Lezione 3 - 2006 METABOLISMO DEL FERRO

Heme – contains a porphyrin-iron complex. Iron containing proteins are classified as: Heme – contains a porphyrin-iron complex. Hemoglobin Myoglobin Catalases Peroxidases Cytochrome electron transport proteins Non-heme proteins 1. The iron transport proteins Transferrin Lactoferrin 2. Iron storage proteins Ferritin (for short term storage) Hemosiderin (for long term storage)

Distribuzione di Fe nell’organismo 3-5 g/70 kg: 68% in Emoglobina 4% in Mioglobina 0.1% in Transferrina 27% in Ferritina tissutale 0.004% in Ferritina plasmatica 0.6% in vari enzimi

Forme biologicamente rilevanti Fe+++ (ione ferrico) Prevalente a pH alcalino e neutro Forma complessi insolubili con OH- e anioni Fe++ (ione ferroso) Prevalente a pH acido Buona solubilità Facilmente ossidabile a Fe+++ Il passaggio di Fe da una molecola M1 ad un altra M2 deve essere preceduto dal cambiamento di valenza, catalizzato da ferroxidasi M1- Fe+++  M1 - Fe++  M1 + Fe++ M2 + Fe++  M2 - Fe++  M2 - Fe+++

Ferritina Abbondante nella mucosa intestinale A forma di sfera vuota, con cavità centrale (r=30 Å) contenente fino a 4500 Fe+++ Saturazione di Ft per Fe: Dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe+++ Normalmente 50-70% Il Fe+++ in eccesso (>100% di saturazione) si deposita all’esterno della cavità centrale dando origine a emosiderina

EMOSIDERINA

FERRITINA

TRANSFERRINA

Transferrina (Tf) -glicoproteina, sintetizzata in fegato, 78 kDa 2 siti di legame con Fe+++ (non lega Fe++) Funzioni principali: Legare Fe+++ in intestino Sequestrare Fe+++ libero Tf-2Fe+++ è internalizzata nelle cellule con necessità di Fe+++ (eritroidi e placenta)

Lattoferrina Simile a Tf, presente nel latte, facilita il trasferimento di Fe+++ nell’intestino dei lattanti Sottrae Fe+++ alla flora intestinale: Effetto antimicrobico

Assorbimento duodenale e escrezione di Fe Poco efficiente Normale: <10% In caso di deficit di Fe: 30% Fabbisogno: 1 mg/die per soggetti sani e normali 3 mg/die per donne mestruanti 3-6 mg/die durante gravidanza e allattamento Escrezione Per via urinaria e sudorifera: poco efficiente Via primaria di escrezione: perdita di cellule Epidermide Mucosa intestinale, 1 mg/die Sangue: mestruo (0.5-1 g/die) emorragie, versamenti etc

Fisiopatologia del deficit di ferro Fase asintomatica: Riduzione dei depositi di Fe epatici e nel midollo osseo Gli indici sideremia e saturazione della Tf permangono normali Fase sintomatica: Riduzione di Hb circolante, anemia (diventa evidente solo dopo che le riserve di Fe si sono esaurite!) Cambiamenti morfologici dell’eritrocita (microcitemia, ipocromocitemia) Diminuzione della saturazione Tf Aumento di Tf (risposta tendente ad aumentare l’assorbimento dall’intestino)

Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe] Si lega a Iron Responsive Element (IRE) su mRNA di Ft-H, Ft-L, ALA sintasi e recettore della Tf

Effetto del deficit di Fe Sul gene di ferritina IRP destabilizza mRNA di Ft Diminuzione di Ft Aumento di assorbimento intestinale di Fe Sul gene del recettore di Tf IRP stabilizza mRNA Aumento di espressione del recettore di Tf Aumento dell’internalizzazione di Fe

Effetto del sovraccarico di Fe Sul gene di ferritina IRP stabilizza mRNA di Ft Aumento di Ft Diminuzione dell’assorbimento intestinale di Fe Sul gene del recettore di Tf IRP destabilizza mRNA Diminuzione di espressione del recettore di Tf Diminuzione dell’internalizzazione di Fe

Iron Deficiency Anemia

When the body needs iron immediately, iron is released from tissue ferritin and transported via transferrin, to developing erythrocytes in the bone marrow As a general rule: As serum iron increases, storage iron (ferritin) increases and TIBC (transferrin) decreases. As serum iron decreases, storage iron (ferritin) decreases, and TIBC (transferrin) increases

Terapia dell’anemia sideropenica Correzione del deficit di ferro via orale intramuscolare endovenosa

Dose giornaliera ottimale- 200 mg Ferro Terapia orale Dose giornaliera ottimale- 200 mg Ferro Gluconate 5 tablets/day Fumarate 3 tablets/day sulphate 3 tablets/day Il ferro è assorbito meglio a digiuno Continuare il trattamento per 3 - 6 mesi dopo la risoluzione dell’anemia assorbimento È aumentato da : vitC, carne, succo d’arancio, pesce É inibito da: cereali, te, latte Effetti collaterali nausea, crampi addominali, diarrea

Terapia parenterale (1) É indicata quando il paziente Dimostra intolleranza orale Perde il ferro troppo rapidamente Ha disordini del tratto gastro-intestinale É incapace di assorbire il ferro a livello intestinale

Fisiopatologia del sovraccarico di Fe Di origine genetica (emocromatosi idiopatica): Incidenza del gene: 10% della popolazione USA di origine celtica Incidenza della patologia (autosomica recessiva, espressa nello stato omozigote): 0.25% della popolazione Colpisce prevalentemente gli individui maschi Di origine alimentare Consumo eccessivo di carne e alcool Di origine patologica Anemie, -talassemia e anemie emolitiche Soggetti politrasfusi Alcolizzati cronici

Sovraccarico di Fe Conseguenze: Trattamento elettivo: Fegato: cirrosi, tumori Pancreas: diabete Cuore: insufficienza cardiaca Trattamento elettivo: Fe-chelanti (desferrioxamina, molecole con affinità per Fe+++ maggiore di quella della Tf) Salassi

SOVRACCARICO DI FERRO L’ingestione acuta di grandi quantità di ferro (in genere accidentale) causa: dolori addominali vomito acidosi metabolica collasso cardiocircolatoria per dosi superiori a 600mg può causare la morte. Il sovraccarico cronico si verifica nelle seguenti condizioni: emocromatosi: malattia genetica che causa un’aumentata disponibilità di ferro con accumulo nel fegato, cuore, pancreas e altri organi; uso prolungato di pentole o utensili in ferro frequenti trasfusioni (pz talassemici)

VALUTAZIONE DELLO STATO DEL FERRO Carenza di ferro: Deplezione del ferro: - ferritina bassa Ridotta eritropoiesi: ferritina bassa sideremia bassa saturazione della transferrina inferiore al 16% Anemia con microcitosi e ipocromia Sovraccarico di ferro: Ferritina aumentata Saturazione della transferrina > 60%

DEFICIT DI FERRO N.B. La causa più frequente delle deficienze di ferro non è dovuta ad aumentate perdite (per emorragie), ma ad un intake insufficiente, almeno nei paesi in via di sviluppo la cui alimentazione è scarsa e costituita da cereali non raffinati.