CASO CLINICO Discusso da: Dott.ssa Sara Bombaci

NUOVE DIAGNOSI DI LEUCEMIA ( Dic. ’05 – Gen NUOVE DIAGNOSI DI LEUCEMIA ( Dic.’05 – Gen.’08 ) “Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche” A.O.U. Messina 1) Dicembre ’05: Gioele C. (Clinica Ped.) “petecchie” 2) Gennaio ’07: Salvatore I. (NPI) “artrite” 3) Marzo ’07: Valentina B. (TIN - Clinica Ped.) “esordio iperacuto” 4) Giugno ’07: Cristina L. (NPI) “difficoltà alla deambulazione” Luglio ’07: Noemi V. (Genetica e Imm. Ped.) “dolori osteo-articolari diffusi” Agosto ’07: Priscilla C. (Clinica Ped.) “sospetta mononucleosi” Settembre ’07: Silvia S. (Genetica e Imm. Ped.) “artralgia” Gennaio ’08: Paolo C. (Clinica Ped.) “mialgia”

1) Gennaio ’07 : Artrite… Salvatore 6 aa Anamnesi familiare: n.d.s. Anamnesi patologica remota: Ritardo dello SPM pratica terapia psicomotoria e logopedica. Anamnesi patologica prossima: Episodio febbrile della durata di meno di 24 ore un mese prima del ricovero. Quindici giorni prima del ricovero comparsa di difficoltà alla deambulazione con carattere ingravescente, sottoposto a visita ortopedica, viene prescritta terapia cortisonica ( deltacortene 0,25 mg/Kg/die) ed antibiotica. Per il persistere dei sintomi viene condotto al PSP e predisposto ricovero presso la nostra NPI E.O. all’ingresso: Condizioni generali buone. Motilità attiva e passiva degli arti inferiori ridotta. Deambulazione con sostegno. Dolore alla mobilizzazione passiva delle caviglie.

esami ematochimici: Emocromo: GR 4.300.000, Hb 12,1 , GB 13.000 N 70%, L 25%, M 4%, E 1%, B 0%, PLT 481.000; VES 56 Negativi o nella norma: PCR, indici di funzionalità renale ed epatica, elettroliti sierici TC encefalo, VCM e VCS : nella norma Ecografia articolare: Anche dx e sn: discreta quantità di versamento corpuscolato... Caviglia dx e sn modesta quantità di versamento intrarticolare… Consulenza reumatologica: Caviglie pastose, impossibile la valutazione degli arti inferiori per la reazione del piccolo. Presa visione del reperto ecografico si prescrivono i seguenti esami ematochimici: TAS, ANA, nDNA, FR, Ab anti borrelia, anti Micoplasma e anti Clamidia P (tutti negativi) . Si consiglia terapia con flurbiprofene ( 7 mlx3vv/die) da praticare fino al controllo ad 1 mese. Diagnosi probabile: artrite reattiva. Diagnosi di dimissione: Artrite reattiva in soggetto affetto da ritardo cognitivo Per il persistere della sintomatologia i genitori decidono di proseguire le indagini presso altro nosocomio. Diagnosi: leucemia linfoblastica acuta di tipo pre-B

2) Marzo ’07 : addome acuto…meningo-encefalite…Kawasaki... Valentina, 6 mesi Anamensi familiare e patologica remota: n.d.s. Anamnesi patologica prossima: Quattordici giorni prima del ricovero comparsa di temperatura febbrile (picco max 38°C), regredita in 3 giorni. Dopo 2 giorni di benessere ricomparsa di febbre ( picco max 40°C), senza apparente focolaio, parzialmente responsiva al paracetamolo, trattata per 5 gg con ceftriaxone per via i.m. senza beneficio. I° RICOVERO (presso altro nosocomio): segni clinici: febbre, irritabilità, pianto lamentoso, addome dolente alla palpazione esami ematochimici: Emocromo: GR 2.390.000, Hb 6,3 , Hct% 18,6%, GB 4.500, N 2%, L 95%, M 2%, E 0%, B 0%, PLT 333.000; PCR 6,5 RX addome : …livelli idraerei… TRASFERIMENTO PRESSO L’U.O. DI TIP DELLA NOSTRA A.O.U.

II°RICOVERO E.O.all’ingresso: Febbre ( 39°C). Condizioni generali mediocri, cute roseo-pallida, presenza di angiomi cutanei lievemente rilevati sulla guancia destra e in regione frontale sn. Mesoadenia latero-cervicale. Addome globoso dolente alla palpazione profonda (contrattura di difesa). Modica irritabilità, lieve rigidità nucale, lieve riduzione della motilità a carico dell’arto inferiore di sn, Babinsky positivo bilateralmente. esami ematochimici: Emocromo: GR 2.470.000, Hb 6,3 , Hct% 18%, GB 7.100 N 10%, L 85%, M 4%, E 1%, B 0%, PLT 443.000 PCR 6,53 Negativi o nella norma: indici di funzionalità renale ed epatica, emogasanalisi, elettroliti sierici, proteine tot, test di Coombs esami strumentali: Per escludere occlusione intestinale: RX addome, eco addome, TC addome, pasto opaco con gastrografin Per escludere di meningo-encefalite: puntura lombare (liquor limpido a pressione normale), TC encefalo( …non alterazioni compatibili con meningo-encefalite…utile apprfondimento RMN), fundus oculi, EEG

Terapia: - trasfusione di emazie concentrate - antibioticoterapia e.v. - betamentasone 0,2 mg/kg (per 2 gg) scomparsa febbre ma incremento indici di infiammazione (PCR : 9,6) con persistenza di neutropenia 7.700 GB, N 15%( 1.150mmc), L 79% Per la stabilità delle condizioni generali, per il proseguimento delle indagini TRASFERIMENTO PRESSO L’U.O. DI CLINICA PEDIATRICA III°RICOVERO Diagnosi di ingresso: “anemia, leucopenia, sospetta meningo-encefalite” E.O.all’ingresso: TC 37,9°. Aspetto sofferente, pianto lamentoso difficilmente consolabile, lieve succulenza a mani e piedi con presenza di eritema palmo-plantare esami ematochimici: Emocromo: GR 3.530.000, Hb 9,7 , GB 6.500, N 14%, L 79%, M 6%, E 1%, B 0%, PLT 315.000; PCR 9,28; VES 115; LDH 801; trigliceridi 456 Negativi o nella norma: uricemia, proteine, colesterolo, immunoglobuline, transaminasi, esame urine

Nel sospetto di Malattia di Kawasaki si esegue Persistono temperatura febbrile ( picco max 39,9°) e aspetto sofferente. Nel sospetto di Malattia di Kawasaki si esegue Ecocardiogramma: nella norma Alla luce dell’anemia e della neutropenia si eseguono Striscio periferico: L 98%, M 2%. Presenza di qualche elemento dubbio. Utile ulteriore approfondimento (mieloaspirato) Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma TRASFERIMENTO PRESSO LA DIVISIONE DI ONCOEMATOLOGIA DI PALERMO Diagnosi: leucemia monocitica acuta (M5) Decorso: dopo aver superato la fase di induzione e di consolidamento, Valentina è stata sottopaosta a trapianto di midollo da cordone di donatore. In atto sta bene, nonostante l’aspetto cushingoide.

3) Gennaio ’08 : mialgia… Paolo 8 anni e 6/12 Anamensi familiare e patologica remota: n.d.s. Anamensi patologica prossima: Due mesi prima del ricovero episodio caratterizzato da febbre e diarrea seguito dalla comparsa di dolori alle cosce e difficoltà alla deambulazione. Per tale motivo viene sottoposto ad esami ematochimici che documentano: Hb 10,4, GB 3.080 N 20%, L 77%; VES 120; nella norma : transaminasi, CPK, LDH. Ricoverato presso altro nosocomio si assiste alla risoluzione spontanea della sintomatologia algica, esegue EMG risultata nella norma. Viene dimesso con diagnosi di “anemia ”. Ad un prelievo di controllo eseguito eseguito 20 giorni dopo: Hb 11,3%, GB 4.800, N 27%, L 69%, VES 60. Due settimane prima del ricovero ricomparsa del dolore diffusi agli arti inferiori e difficoltà alla deambulazione. E.O. all’ingresso: Condizioni generali discrete. Cute pallida. Occhi alonati. Dolenzia moderata alla digito-pressione alla coscia dx

Elettromiografia nella norma Nel corso della degenza accentuazione del dolore alla coscia, con comparsa di difficoltà alla deambulazione e rialzo termico ( 38,5°C). In seguito regressione spontanea del dolore e della febbre, con benessere clinico. esami ematochimici: Emocromo: GR 3.270.000, Hb 9,5 , Hct% 28%, GB 4.900 N 20%, L 74%, M 5%, E 1%, B 0%, PLT 231.000 VES 116, Negativi o nella norma: uricemia, LDH, PCR, indici di funzionalità renale ed epatica, elettroliti sierici, CPK, CK-MB, trigliceridi , autoimmunità Striscio periferico: neutropenia senza alterazioni morfologiche significative. Esame immunofenotipico nei limiti della norma. Elettromiografia nella norma Per la persistente neutropenia associata ad anemia TRASFERIMENTO PRESSO LA DIVISIONE DI ONCOEMATOLOGIA DI PALERMO Diagnosi: leucemia linfoblastica acuta di tipo pre-B Decorso: in atto è in fase di consolidamento e sta bene . o

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA (FAB) L1 L2 L3 . Grandezza cellulare . Cromatina nucleare . Membrana nucleare . Nucleoli . Quantità di citoplsma . Basofilia del citoplasma . Vacuoli citoplasmatici CLASSIFICAZIONE IMMUNOFENOTIPICA Linea B (87%) Pro B (3%): CD34+/CD19+ Common (63%): CD34+/-, CD19+/CD10+ Pre B (20%): CD34-/CD19+/CD20+/CD22 B (1%): CD10+/-CD19+, Tdt- Linea T (13%) pro-T: CD3+/CD7+ pre-T: CD2+/CD5+//CD8+ common T: CD2+/CD5+/8+ late T: TCR alfa/beta+, gamma/delta+

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA (FAB) M0 Leucemia Acuta Indifferenziata <3% M1 Leucemia Mieloblastica Acuta Senza Maturazione 20% M2 Leucemia Mieloblastica Acuta Con Maturazione 30% M3 (v) Leucemia Promielocitica Acuta 5-10% M4 (Eo) Leucemia Mielomonocitica Acuta 25-30%(> in <2aa) M5 (a,b) Leucemia Monocitica Acuta 15% (50% in <2aa) M6 Eritroleucemia <5% M7 Leucemia Acuta Megacarioblastica 5-10%

LEUCEMIA: EPIDEMIOLOGIA le leucemie costituiscono il 30-35% di tutte le neoplasie dell’infanzia Incidenza: In Italia circa 40-45 bambini per milione (da 0 a 14 anni) ogni anno; sono diagnosticati annualmente circa 450 casi. LLA : 75% LMA : 15-20% ( in bb<2aa 80%) LMC e mielodisplasie: 5-10% Età di esordio: LLA picco incidenza 2-5 aa LMA picco incidenza nei neonati ( M4M5 sono più frequenti in <1a) frequenza resta stabile fino ai 10 anni lieve incremento nell’adolescenza Sesso: LLA > nei maschi ( soprattutto in pubertà) LMA non significative differenze Guarigione : LLA > 80% LMA 50-60% Il 30% dei bb che decedono per leucemia sono affetti da LMA

…NEL NOSTRO DIPARTIMENTO Negli ultimi 2 anni: 8 nuove diagnosi di leucemia Nell’ultimo anno ( Gennaio ’07- Gennaio ’08): 7 nuove diagnosi di leucemia Fenotipo: 3 LMA ( 2 M3, 1 M5 ) 5 LLA ( 4 pre-B ; 1 T ) Età all’esordio: tra 6 mesi e 13 aa e ½ - LMA: tra 6 mesi e 13 aa ( 6mesi: M5, 10 aa: M3, 13 aa e ½: M3 ) - LLA: tra 2 aa ½ e 8 aa e ½ Rapporto M/F : 3/5 - LMA 1/2 - LLA 2/3 Decessi: 3 pazienti su 8 - 2 LMA ( M3) - 1 LLA ( pre-B)

LEUCEMIA: QUADRO CLINICO INSUFFICIENZA MIDOLLARE: Pallore , astenia e o altri segni di anemia severa Emorragie cutanee( petecchie/ecchimosi) , mucose o parenchimali Infezioni/febbre DIFFUSIONE EXTRAMIDOLLARE: Epatosplenomegalia Linfoadenomegalia Dolori ossei, artralgie, zoppia o rifiuto alla deambulazione Altri sitomi legati a infiltrazione d’organo (SNC, rene, mediastino,testicolo, occhio intestino, cute, polmone, parotide, cuore) LEUCOSTASI (iperleucocitarie GB >200.000) Distress respiratorio Alterazioni SNC LIBERAZIONE DI SOSTANZE ATTIVE DA PARTE DEI BLASTI Febbre CID

Febbre 61 34 Perdita di peso 13 22 Stanchezza 50 19 Anoressia 33 SINTOMI D’ESORDIO SINTOMO CLINICO LLA frequenza % LMA frequenza % Febbre 61 34 Perdita di peso 13 22 Stanchezza 50 19 Anoressia 33 Pallore 55 25 Diatesi emorragica 48 18 Dolori osteoartic. 23 20 Epatomegalia 65 Splenomegalia Adenopatie 15 Infiltrazione SNC 3 2

LEUCEMIA:DIAGNOSI DIFFERENZIALE Patologie non neoplastiche Artrite idiopatica giovanile Mononucleosi infettiva Piastrinopenia ad esordio acuto Reazioni leucemoidi secondarie ad infezioni Patologie autoimmuni Anemia aplastica Patologie neoplastiche Sindromi mielodisplastiche Linfomi non-Hodgkin Metastasi midollari da tumori solidi

…NEL NOSTRO DIPARTIMENTO - 2 casi di artrite ( pre-B) - 1 caso di dolori osteoarticolari diffusi ( M3) - 1 caso di difficoltà alla deambulazione (pre-B) - 1 caso di mialgia (pre-B) - 1 caso di sindrome mononucleosica ( linfo T) - 1 caso di petecchie ( M3) - 1 esordio iperacuto (meningo-encef, addome acuto, Kawasaki?)(M5)

Caratteristiche atipiche per artrite idipatica giovanile CLINICHE Dolori prevalentemente notturni che possono causare il risveglio Intensità del dolore o sintomi sistemici sproporzionati rispetto alla severità dell’artrite Dolore osseo non articolare Dolore che richiede trattamento con oppiacei Miglioramento clinico dopo l’avvio del trattamento con steroidi o farmaci citotossici, seguito da un rapido peggioramento Quadro pauciarticolare asimmentrico in presenza di altre caratteristiche atipiche LABORATORISTICHE Anemia severa Numero di leucociti e neutrofili normale o ridotto con linfocitosi relativa Trombocitopenia Incremento sierico dell’LDH Risposta di fase acuta sproporzionata alla severità dell’artrite Childhood leukaemia masquerading as juvenile M J Murray, T Tang, C Ryder, D Mabin and J C Nicholson; BMJ 2004;329;959-961 A Multicenter Case-Control Study on Predictive Factors Distinguishing Childhood Leukemia From Juvenile Rheumatoid Arthritis Olcay Y. Jones, Charles H. Spencer, Suzanne L. Bowyer, Peter B. Dent, Beth S. Pediatrics 2006;117;e840-e844

LEUCEMIA: emocromo - Leucocitosi LMA: media di 24.000con >100.000 mmc in 20% casi LLA: >10.000 in >50% casi, >50.000 in 20% dei casi - Leucopenia - Neutropenia - Presenza di blasti - Anemia normocitica normocromica - Piastrinopenia ( <100.000 in 75% casi) Più raramente: - pancitopenia - conta dei bianchi normale con assenza di blasti circolanti

GB N% L% M% E% B% GR Hb PLT Petecchie (M3) Artrite (pre-B) Addome acuto… (M5) Difficoltà deambulaz (pre-B) Dolori diffusi (M3) Mononucleosi (linf. T) Artralgia ( pre-B) Mialgia (pre-B) GB 19.400 13.000 4.500 6.000 1.600 50.900 6.600 4.900 N% 70 2 60 10 5 24 20 L% 25 95 34 86 80 70 74 M% 4 2 2 3 15 4 5 E% 1 4 1 2 1 B% GR 3.650.000 4.300.000 2.390.000 4.480.000 2.460.000 3.410.000 3.960.000 3.270.000 Hb 11,3 12,1 6,3 11,7 7,4 9,0 10,8 9,5 PLT 42.000 481.000 330.000 250.000 110.000 50.000 41.000 231.000 Numerosi Elementi immaturi Non alteraz. morfologiche degne di nota Linfo-monociti Blasti36% 20% blasti

LEUCEMIA: altri parametri di laboratorio Sindrome da lisi tumorale - Iperuricemia - LDH aumentato - Iperfosfatemia - Ipocalcemia (secondaria all’iperfosforemia) - Ipercalcemia (per riassorbimento osseo o sintesi di PTH-like) - Iperpotassiemia Segni di CID - PT e PTT allungati - fibrinogeno ridotto Possibile altrazione indici di funzionalità renale ed epatica

…NEL NOSTRO DIPARTIMENTO Petecchie (M3) Artrite (pre-B) Addome acuto… (M5) Difficoltà deambulaz Dolori diffusi Mononucleosi (linf. T) Artralgia ( pre-B) Mialgia LDH v.n. 150-460 879 // 801 N 553 673 938 uricemia v.n. 2,5-7,2 elettroliti VES 56 115 65 116 trigliceridi 456 281 207 Blood Lipid Profiles in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia Jacqueline M. Halton, et coll. CANCER July 15, 1998 / Volume 83 / Number 2 Serum lipid alterations in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Mosachovi M, Trimis G, Apostolkou F et coll. J Pediatr Hematol Oncol. 2004 May;26(5):289-93

MESSAGGI DA PORTARE A CASA In un reparto di Pediatria i casi di leucemia non sono poi così infrequenti! Lo spettro di sintomi d’ esordio è estremamente ampio Uno dei sintomi più frequenti e più subdoli di esordio è il dolore osteo-articolare L’emocromo e lo striscio periferico sono validi mezzi a nostra disposizione ma… Esistono marcatori clinici e laboratoristici che possono orientarci nella diagnosi, ma sono troppo aspecifici Nei casi sospetti “evitare” l’esecuzione di un mieloaspirato può non essere il bene del bambino