Reggio Emilia, 5-7 aprile 2006 CONGRESSO NAZIONALE AIRT TERAPIA MEDICA E CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI COLORETTALI Maurizio Ponz de Leon (Università di Modena e Reggio Emilia)

COME DIFENDERCI DAI TUMORI COLORETTALI PREVENZIONE PRIMARIA CHEMIOPREVENZIONE (dieta, stile di vita) (aspirina, antiossidanti) CANCRO DEL COLON-RETTO DIAGNOSI PRECOCE CHEMIOTERAPIA (screening) (5 Fluorouracile, composti vari)

COSA E’ LA CHEMIOPREVENZIONE? Approccio relativamente moderno al controllo dei tumori che si basa sul tentativo di bloccare o ritardare lo sviluppo di neoplasie attraverso la somministrazione di farmaci o di sostanze “naturali”.

TARGET DELLA CHEMIOPREVENZIONE A livello colorettale, la chemioprevenzione mira ad interferire con le fasi più precoci dello sviluppo neoplastico, impedendo così il formarsi di lesioni infiltranti. Target dell’approccio chemiopreventivo sono: le alterazioni proliferative della mucosa colorettale le cripte aberranti (ACF) i polipi (specie adenomatosi) le neoangiogenesi.

BASI TEORICHE DELL’EFFICACIA DELLA CHEMIOPREVENZIONE Le alterazioni morfologiche preneoplastiche (cripte aberranti, anomalie proliferanti) possono regredire; I polipi adenomatosi evolvono molto lentamente verso lesioni maligne, e solo una frazione di essi degenera; Le lesioni maligne localizzate (confinate alla tonaca muscolare) evolvono lentamente verso lesioni infiltranti e metastatiche; Come conseguenza di tutto ciò in teoria si avrebbero vari anni a disposizione per la chemioprevenzione.

CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DEI FARMACI USATI IN CHEMIOPREVENZIONE Dimostrazione della efficacia (necessità di somministrazione per lunghi periodi); Assenza (o comunque limitatezza e prevedibilità) degli effetti collaterali: tali farmaci vanno somministrati a soggetti sani; Costi contenuti, per l’individuo e per la società.

PRINCIPALI FARMACI USATI IN CHEMIOPREVENZIONE Categoria Esempio Meccanismo d’azione Antiinfiammatori classici Aspirina, Sulindac Inibizione sintesi delle prostaglandine, riduzione della proliferazione cellulare COX-2 inibitori Celecoxib, Rofecoxib “ “ “ Donatori di Metili Ac. Folico, Metionina Mantenimento metilazione del DNA Acidi biliari UDCA Alterazione composizione biliare Ca++, Vit. D Inibizione della proliferazione cellulare Vitamine Vit. A, C, β Carotene Neutralizzazione Radicali Liberi Microelementi Selenio Inibizione crescita cellulare Ornitin Decarbossilasi Eflornitina Inibizione sintesi delle Poliamine (riduzione proliferazione cellulare

DIFFICOLTA’ DEGLI STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE Si tratta di studi lunghi (della durata di anni), che richiedono impegno sia da parte del paziente che dell’investigatore; Il paziente – che è solitamente asintomatico – perde col tempo parte delle sue motivazioni, e tende a preferire la semplice sorveglianza; Similmente, il ricercatore viene attratto da studi che possano ultimarsi (e venir pubblicati) in tempi più brevi; La possibilità di effetti collaterali è sempre ”in agguato” e tale eventualità è più temibile che in altri studi.

TOSSICITA’ LATENTE: L’ESPERIENZA DEI COX-2 INIBITORI La somministrazione di Aspirina si associa ad ulcere peptiche e sanguinamenti intestinali in un 2-3% dei soggetti trattati; Tali effetti non si osservano con i COX-2 inibitori (COXIB); Ciò ha portato all’uso di tali farmaci (specie Celecoxib e Rofecoxib) nella chemioprevenzione dei polipi colorettali; Nel 2004 tali studi sono stati interrotti per l’evidenza di un maggior rischio di infarto e ictus nei soggetti trattati con coxib; Tale evidenza è stata raggiunta dopo che decine di milioni di pazienti erano stati trattati, e dopo che alcune Ditte avevano tentato di nascondere questi risultati.

VALUTAZIONE COMPLESSIVA (E “SBRIGATIVA”) DI 40 ANNI DI STUDI SULLA CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI COLORETTALI Per la maggior parte dei composti usati in chemioprevenzione (Vitamine A, C, D, Selenio, Calcio, UDCAm Ac, Folico) i risultati degli studi sono molto controversi, e non vi è alcuna ragione per raccomandarne l’uso; Per alcuni composti (Eflornitina) gli studi sono ancora limitati; Le prove più consistenti di efficacia si sono osservate con gli antinfiammatori, sia non selettivi (Aspirina) che selettivi (Coxib); Al momento attuale la chemioprevenzione dei tumori colorettali resta limitata allo stretto ambito degli studi clinici controllati.

CONCLUSIONI E PREVISIONI E’ difficile ipotizzare che nei prossimi anni emergano prove sui benefici di una o più sostanze attualmente in studio; Se ci si limita alle conoscenze attuali, Aspirina (300 mg/die) e Coxib sono le uniche possibilità ben documentate di chemioprevenzione efficace; Sui Coxib grava tuttavia lo scandalo degli ultimi due anni, che ha parzialmente interrotto la sperimentazione; L’Aspirina offre invece numerosi vantaggi fra i quali: 1) prevedibilità degli effetti collaterali; 2) basso costo; 3) documentata efficacia nella prevenzione cardiovascolare.

Sarà dunque l’Aspirina – un farmaco conosciuto da più di cento anni – a rappresentare per il futuro la nostra arma principale nella chemioprevenzione dei tumori colorettali?

CHEMIOTERAPIA DEI TUMORI COLORETTALI E’ il trattamento del tumore con farmaci attivi contro le cellule neoplastiche; La chemioterapia si definisce “Adiuvante” quando somministrata dopo l’asportazione del tumore, in un organismo apparentemente privo di residuo tumorale. L’obiettivo è quello di combattere eventuali micrometastasi, riducendo il rischio di recidive; La chemioterapia si definisce “Palliativa” quando somministrata a pazienti con tumori avanzati e non resecabili.

PRINCIPALI FARMACI USATI IN CHEMIOTERAPIA MECCANISMO D’AZIONE 5 Fluorouracile Inibisce la Timidilato Sintetasi, enzima “rate limiting” nella sintesi di nucleotidi (pirimidine) Leucovorin (folato) Potenzia l’azione del Fluorouracile Capecitabina, Tagafur Analoghi al Fluorouracile, agiscono per via orale Irinotecan Esercita effetto tossico interagendo con la topoisomerasi I Oxaliplatino Derivato dal Platino (III generazione), forma addotti del DNA e induce apoptosi Cetuximab Anticorpo monoclonale antagonista del recettore edllo “Epidermal Growth Factor” Bevacizumab Anticorpo monoclonale antagonista del recettore del “Vascular Endothelial Growth Factor”

CARATTERISTICHE DEGLI ANTITUMORALI Tutti i farmaci antiblastici (ad eccezione degli Anticorpi monoclonali) esercitano la loro azione sia contro cellule tumorali sia verso tessuti normali, specie quelli rapidamente proliferanti. Si tratta quindi di “veleni cellulari”, non di farmaci selettivi contro le cellule maligne, questo comporta: A) la comparsa pressoché costante di effetti collaterali talora di grave entità (nausea, vomito, diarrea, soppressione midollare, danno epatico e renale), B) la necessità di somministrare i farmaci “a cicli”, distanziati da alcune settimane di non trattamento (per permettere alle cellule normali di riprendere la fisiologica attività).

CHEMIOTERAPIA TUMORI DUKES’ A, B I tumori colorettali stadiati Dukes’ A (limitati alla tonaca muscolare) di regola non richiedono trattamento adiuvante; Per i pazienti in stadio Dukes B (estesi al cellulare lasso pericolico o infiltranti organi contigui, come vescica e utero) non è documentato che la chemioterapia adiuvante prolunghi la sopravvivenza; Tuttavia, una frazione (30-40%) di questi pazienti viene egualmente trattata (con gli stessi schemi dei pazienti in Dukes’ C), specie nell’ambito di studi controllati.

CHEMIOTERAPIA TUMORI DUKES’ C Il trattamento standard di questi pazienti prevede la somministrazione di 5-Fluorouracile + Leucovorin (dosi variabili in base alla superficie corporea) per 6 mesi; Alternative a tale trattamento sono l’Irinotecan o la Capecitabina (che ha il vantaggio della somministrazione orale e di minori effetti collaterali); La terapia adiuvante con i suddetti farmaci prolunga la sopravvivenza media del 30-50%; E’ attualmente in studio la somministrazione di anticorpi monoclonali (Cetuximab) come terapia adiuvante.

CHEMIOTERAPIA TUMORI DUKES’ D Negli anni ’80 il 5-Fluorouracile portò la sopravvivenza media di questi pazienti da 6 mesi (non trattamento) a 12 mesi, con una qualità di vita accettabile; Nei primi anni ’90 l’aggiunta di Irinotecan e Oxaliplatino portò la sopravvivenza media attorno ai 16 mesi; Oggi la terapia citotossica (5-Fluorouracile, Irinotecan, Oxaliplatino, somministrati sequenzialmente) seguita dalla terapia (“targeted”) con anticorpi monoclonali (Cetuximab) induce sopravvivenze medie di 20 mesi. Nonostante questi indubbi avanzamenti, il cancro colorettale avanzato e non resecabile rimane una malattia inguaribile.

CONCLUSIONI La chemioprevenzione del cancro colorettale è un approccio terapeutico/preventivo molto attraente, ma va considerata ancora come un approccio sperimentale. Forse solo l’Aspirina al momento attuale può essere proposta al di fuori di studi controllati; La chemioterapia adiuvante è ben consolidata nei pazienti in stadio Dukes’ C; resta da chiarire se una frazione dei pazienti in Dukes’ B possa trarre beneficio dal trattamento adiuvante; Nei pazienti con malattia metastatica è oggi possibile – con l’uso sequenziale di molti farmaci – ottenere sopravvivenze (medie) di 2 anni (e anche più lunghe).