La Malattia di Gaucher ANTONINO GIUFFRIDA

La Malattia di Gaucher La Malattia di Gaucher è una malattia metabolica congenita dovuta all’accumulo di un particolare glicosfingolipide, il glucosilceramide, all’interno dei lisosomi presenti nei macrofagi

La diagnosi molecolare si effettua tramite l'analisi del DNA e permette di conoscere il genotipo cioè le mutazioni del gene glucocerebrosidasi che sono causa del difetto enzimatico. Il gene glucocerebrosidasi si trova sul cromosoma 1 (locus 1q 21); è costituito da oltre 7000 paia di basi (pb), in cui si riconoscono 11 esoni (regioni codificanti) intervallati da 10 introni (regioni non codificanti). In seguito ad una serie di processamenti, tra cui la rimozione degli introni, "splicing", avviene la trasformazione in mRNA (oltre 2000 pb) che codifica per la proteina enzimatica glucocerebrosidasi, costituita da circa 500 aminoacidi.

Malattia di Gaucher: una visione d’insieme Una delle più comuni malattie da accumolo lisosomiale Ereditarietà autosomica recessiva (Cromosoma 1) Carenza dell’enzima glucocerebrosidasi Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher) Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e a volte potenzialemente letale Glucocerebroside Ceramide Glucocerebrosidasi Glucosio +

Normale catabolismo di glucosilceramide a Il metabolismo della Glucosilceramide nei lisosomi dei macrofagi Lisosoma Normale Lisosoma nella Malattia di Gaucher To understand what happens in Gaucher disease it is important to understand normal glucosylceramide metabolism taking place within the lysosomes of the cells of the body and, most relevantly, the macrophages: Synthesis: glucosylceramide is the parent compound of complex GSLs that are synthesised within cells and its formation from glucose and ceramide is catalysed by the enzyme glucosylceramide synthase. This happens in the Golgi apparatus. Breakdown: the GSLs produced subsequently get broken down into glucose and ceramide (and can then be recycled), a process that is catalysed by the enzyme β-glucocerebrosidase. This happens in the lysosomes (see later slide for more details) In Gaucher disease, the glucosylceramide accumulation in the lysosomes leads to an alteration in normal cell function – and, thus, to the clinical manifestations of Gaucher disease. Normale catabolismo di glucosilceramide a glucosio + ceramide Accumulo di glucosilceramide dovuto a ridotta catabolizzazione a glucosio + ceramide = glucosilceramide = glucosio = ceramide

Malattia di Gaucher: Patologia Cellula normale Cellula di Gaucher Le cellule di Gaucher sono macrofagi (cellule monocitarie) infarciti di glucocerebroside non completamente degradato nei lisosomi che si colorano positivamente con la reazione acido periodico-Schiff (PAS). All’ingrandimento si presentano con un citoplasma di tipo fibrillare (aspetto a “carta crespa”) e con il nucleo spostato in modo anomalo. Una malattia con un elevato turnover della membrana cellulare può essere talvolta associata alle cellule di pseudo-Gaucher. Rispetto alle normali cellule di Gaucher, che tendono a raggrupparsi in cluster, le cellule di pseudo-Gaucher tendono ad apparire isolate. Le cellule pseudo-Gaucher sono state riscontrate in leucemie granulomatose croniche, talassemia, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, linfomi plasmacitoidi, AIDS e infezioni da mycobacterium avium. Bibliografia: 1. Data on file. Genzyme Corporation.

LA MALATTIA DI GAUCHER Clinica

La malattia di Gaucher L’infiltrazione delle cellule di Gaucher in tutti quei tessuti in cui sono normalmente presenti macrofagi. Bambino Con forma grave Giovane con forma lieve Adulto asintomatico

La malattia di Gaucher Gaucher tipo I Gaucher tipo II Gaucher tipo III Nosograficamente veniva distinta in tre sottotipi clinici: Gaucher tipo I a decorso cronico, senza coinvolgimento neurologico Insorgenza nel bambino e nell’adulto Gaucher tipo II a decorso acuto, con grave coinvolgimento neurologico Insorgenza neonatale Gaucher tipo III a decorso progressivo,con coinvolgimento neurologico Insorgenza infantile

La malattia di Gaucher presenta un continuum fenotipico Tipo 2 Tipo 3 Tipo 1 Manifestazioni neurologiche Malattia scheletrica Asintomatico Malattia viscerale 2º coinvolgimento neurologico Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache Manifestazioni parkinsoniane Movimenti oculari rallentati Epilessia mioclonica Degenerazione neurologica progressiva Ittiosi congenita Idrope fetale Quindi, considerando complessivamente i 3 tipi di malattia di Gaucher, l‘eterogeneità delle manifestazioni può essere considerata come un continuum di sintomi clinici.

Manifestazioni cliniche Milza Aumenta fino a 50 volte rispetto al volume normale Fegato Aumenta fino a 10 volte rispetto al volume normale Coinvolgimento ematologico Il coinvolgimento ematologico è maggiore nei pazienti più giovani. Anemia e trombocitopenia sono variabili e non sono linearmente correlate ai volumi epatico e splenico.

Manifestazioni cliniche – manifestazioni ossee Gli effetti sulla struttura ossea sono spesso debilitanti dolore osseo e crisi ossee osteoporosi osteopenia e osteolisi osteonecrosi osteosclerosi fratture deformità ritardo della crescita (nei bambini) I soggetti affetti da malattia di Gaucher possono lamentare dolori generali alle ossa e alle articolazioni: questo è uno degli aspetti più debilitanti della patologia. Tali dolori sono probabilmente dovuti a processi infiammatori a carico del sistema scheletrico prodotti dalle cellule di Gaucher, ma i meccanismi precisi che generano il dolore sono poco chiari. Le crisi ossee colpiscono in particolare gli arti e causano forti dolori, febbre e edemi. Sono tra i sintomi più debilitanti della malattia di Gaucher. L’accumulo di cellule di Gaucher nelle ossa genera inoltre diversi problemi strutturali. Le ossa possono essere più sottili o più deboli del normale (osteoporosi), ed essere quindi soggette a fratture o deformate. Anche la riduzione del flusso sanguigno può portare alla distruzione del tessuto osseo (chiamata osteonecrosi) e quindi a problemi di mobilità permanenti. Si può inoltre verificare un indurimento anomalo dell’osso, o osteosclerosi. Inoltre questi effetti possono causare un ritardo della crescita nei bambini.

LA MALATTIA DI GAUCHER Diagnosi

Diagnosi della malattia di Gaucher Sospetto clinico sulla base delle manifestazioni cliniche Conferma della diagnosi parametri di laboratorio Attivita’ glucocerebrosidasica nei leucociti o in coltura di fibroblasti da biopsia cutanea analisi genetica del DNA La diagnosi della malattia di Gaucher viene ricavata da una combinazione di valutazioni: Sulla base di un sospetto clinico (valutazione delle manifestazioni e dei sintomi clinici del paziente) la diagnosi viene poi confermata dagli esami di laboratorio e dalle analisi genetiche. In passato per confermare la diagnosi veniva usato il conteggio delle cellule di Gaucher nelle biopsie del midollo osseo, ma questo procedimento è ormai obsoleto.

LA MALATTIA DI GAUCHER La terapia

Trattamento della malattia di Gaucher: obiettivi Ridurre il volume del fegato e della milza (organomegalia) Alleviare l’anemia eliminare la necessità di trasfusioni ridurre l’affaticamento Aumentare o normalizzare il conteggio delle piastrine impedire emorragie spontanei Ridurre le manifestazioni ossee Migliorare la Qualità della vita Il trattamento della malattia di Gaucher ha quindi diversi obiettivi, a seconda del particolare impatto della malattia stessa.

Trattamento della malattia di Gaucher: trattamento non specifico Per trattare i sintomi ematologici Ferro e vitamine trasfusioni – virtualmente mai usate oggi splenectomia (totale o parziale) Per trattare le manifestazioni scheletriche Analgesici (FANS e oppiacei) bifosfonati integratori di calcio e vitamina D Protesi chirurgiche Una volta confermata la diagnosi della malattia di Gaucher, esistono diversi tipi di approcci non specifici per alleviarne i sintomi. Tra questi: Trattamenti per gestire i sintomi ematologici, come Trasfusioni – non più usate in molti paesi Splenectomia (totale o parziale) Trattamenti per gestire la sintomatologia ossea, come Analgesici – spesso usati in maniera cronica, come FANS e oppiacei Bifosfonati Integratori di calcio e vitamina D Protesi chirurgiche Questi trattamenti tuttavia non agiscono sulle cause della malattia, ma solo sui sintomi.