Corso di “Farmacologia” Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Lezione: Amfetamine Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

Stimolanti del SNC Amfetamine La prima amfetamina è stata sintetizzata nel 1887. Consentono un rendimento più elevato e allontanano la soglia della stanchezza. Aumentano la temperatura corporea, il battito cardiaco e la pressione sanguigna. Danno euforia, stimolando alcune aree del cervello, aumentano l’aggressività, la concentrazione e l’attenzione. Diminuiscono l’appetito. Vengono utilizzate dagli atleti poco prima della competizione (gli effetti ricercati si evidenziano a breve termine e non con uso cronico) Sono probabilmente le sostanze che hanno provocato più morti nella storia del doping a causa delle gravi reazioni avverse Efedrina, pseudoefredina, fenilpropanolamina Farmaci utilizzati nel raffreddore (ma anche illegalmente come anoressizzanti) hanno effetti simili alle amfetamine (anche come reazioni avverse) quando impiegati a dosaggi elevati

AMFETAMINE Amfetamina Metamfetamina

FARMACOCINETICA DELLE AMFETAMINE Somministrazione: per os, per inalazione, per e.v. La via inalatoria ed endovenosa ,speed sono correlate a maggior rischio di tos- sicodipendenza.L’uso di amfetamina per e.v. è spesso accompagnato a quello di sostanze oppioidi. Assorbimento: Tratto gastro intestinale Penetra la barriera ematoencefalica Distribuzione: Rapida a tutti i tessuti (cervello, fegato, rene )

Biotrasformazione : 1) idrossilazione dell’anello fenilico 2) N-demetilazione ( metamfetamina ) 3) deaminazione 4) reazioni di coniugazione Eliminazione : renale Emivita plasmatica : varia da 5-20, 30 ore in base al flusso ematico ed al pH urinario.Rispetto alla cocaina, le amfetamine hanno una emivita più lunga, per cui l’assunzione di dosi ripetute avviene a intervalli di tempo maggiori.

Meccanismo d’azione delle amfetamine Gli effetti delle amfetamina sono dovuti al release di catecolamine (dopamina e noradrenalina) dalle terminazioni nervose. L’aumento del release delle catecolamine è conseguenza di 2 azioni principali dell’amfetamina: 1) inibizione del trasportatore vescicolare (vesicular carrier) 2) inibizione delle monoamminossidasi (MAO) 3) inversione della direzione di trasporto del carrier di membrana 4) blocco del reuptake delle catecolamine

Meccanismo d’azione dell’amfetamina 1) Il blocco del carrier vescicolare impedisce che la “DA” venga immagazzinata nelle vescicole 2) La “DA” si accumula nel citoplasma del neurone anche perché le MAO sono bloccate 3) Nella membrana del neurone è presente un carrier che normalmente trasporta “DA” dallo spazio sinaptico al citoplasma (reuptake mechanism) da dove viene poi immagazzinata nelle vescicole 4) Quando la concentrazione di “DA” nel citoplasma è superiore a quella nello spazio sinaptico il carrier di membrana inverte la sua direzione di trasporto: la “DA “ è trasportata dal citoplasma spazio sinaptico Gli effetti comportamentali dell’amfetamina sono mediati dalla “DA” liberata dalla terminazione nervosa

Caratteristiche della tossicodipendenza da amfetamina Tolleranza acuta, o tachifilassi, in misura più intensa della cocaina. Il meccanismo è rappresentato dalla deplezione del pool non-vescicolare della DA. Tolleranza inversa o sensibilizzazione in relazione ad effetti motori e stereotipie. Questi effetti sono correlati ad aumentato rilascio di DA nello striato e nel NAc dopo trattamento cronico. 3) Tolleranza metabolica Dipendenza psichica Psicosi tossica

Reazioni avverse da amfetamine Anoressia Cefalea Impazienza Insonnia Irritabilità Movimenti inc. Nausea Palpitazioni Tremori Vertigini Vomito Allucinazioni Aggressività Angina pectoris Collasso circolatorio Confusione Convulsioni Delirio Emorragia cerebrale Infarto del miocardio Ipertensione arteriosa Paranoia Dipendenza Disturbi comportamentali Delirio paranoide Discinesia Neuropatie Perdita di peso Psicosi Effetti acuti o a rapida insorgenza Effetti da uso cronico Moder. gravi Gravi

EFEDRINA AMFETAMINA Struttura chimica dell’efedrina (principale principio attivo dell’efedra) a confronto con quella dell’amfetamina

Ma Huang (Efedra) Effetti vantati che spingono all’uso Aumenta l’energia Stimola la perdita di peso Stimola la libido Aiuta il respiro nell’influenza e l’asma Migliora la concentrazione

Efedra 17 Febbraio 2003: morte del pitcher Steve Bechler dei Baltimore Orioles L’esame autoptico determino che l’efedra ebbe un ruolo nella sua morte Efedra Contiene sostanze stimolanti quali Efedrina e Pseudoefedrina Provocano vaso costrizione dei vasi sanguigni Benefici Studi non conclusivi: sopprime appettito e forse aiutare nella perdita di peso nel breve periodo Rischi Aumento pressione arteriosa Morti in genere a causa degli eventi cardiaci In particolare nei soggetti con fattori predisponenti Vietata dalla WADA Steve Bechler

Reazioni avverse dell’efedra Dal 1993 al 1997 oltre 800 report di reazioni avverse, incluse 36 morti Cardiovascolari aritmie arresto cardiaco tachicardia GI nausea e vomito stipsi Altre reazioni cutanee alterazioni test epatici Sistema Nervoso psicosi pensieri suicidari convulsioni e tremori disturbi vestibolari insonnia nervosismo

Alcuni soggetti sono a maggior rischio Soggetti con diabete, ipertensione, malattie tiroidee e cardiovascolari devono assolutamente evitare sostanze contenenti efedrina FDA ha riportato diverse morti di persone che hanno abusato di efedra Assumere efedra insieme a specialità medicinali contenenti pseudoefedrina (preparazioni per il raffreddore), efedrina, caffeina o altri stimolanti il SNC aumenta ulteriormente i rischi per la salute

Modificazioni nell’attività cerebrale dopo amfetamine Slide 9: Drugs have long-term consequences.   Here is another example of what science has shown us about the long-term effects of drugs. What this PET scan shows us is how just 10 days of drug use can produce very dramatic and long-term changes in the brain of a monkey. The drug in these images is amphetamine, or what some people call “speed.” Remember the previous slide showed us what the brain of a chronic cocaine abuser looks like. This slide shows us what using a drug like amphetamine can do in only 10 days to the brain of a monkey. This slide also gives us a better idea of what methamphetamine, a drug similar in structure, can do to the brain. Methamphetamine use is becoming increasingly popular in certain areas of the country. The top row shows us, in white and red, normal brain activity. The second row shows us that same brain 4 weeks after being given amphetamine for 10 days. There is a dramatic decrease in brain activity. This decreased brain activity continues for up to 1 year after amphetamine use. These continuous brain changes often trigger other changes in social and emotional behavior, too, including a possible increase in aggressiveness, feelings of isolation, and depression. Photo courtesy of NIDA from research conducted by Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Lacan C, Huang SC, Phelps ME. Recovery of striatal dopamine function after acute amphetamine- and methamphetamine­induced neurotoxicity in the vervet monkey. Brain Res 1997 Aug 22;766(1-2);113-120.

Ecstasy È il nome dato ad una sostanza amfetaminica allucinogena chiamata MDMA (3,4 metilendiossime-tamfetamina) Scoperta nel 1912 in Germania dai ricercatori della Merck, è stata brevettata nel 1914 come anoressizzante. La sua sintesi richiede minime conoscenze di chimica, pertanto può essere facilmente prodotta in laboratori clandestini (basso prezzo) Nel nostro paese, l'MDMA ha fatto la sua comparsa agli inizi degli anni novanta, diffondendosi molto rapidamente presso i rave party e le discoteche. Si possono trovare tipi diversi di pasticche, con diversi colori e disegni stampati in rilievo da cui prendono il nome. Si chiamano Fish, Californiane, Offman, Colombelle, Bianchine, Playboy, Butterfly

Ecstasy In Europa dopo la cannabis è la droga più popolare tra i giovani dai 14 ai 25 anni Ne esistono più di 200 “tipi” diversi mischiati ad altri farmaci o ad altre sostanze (eroina, steroidi, cocaina, amfetamina, veleno per topi, fibra di vetro, vermifughi, anestetici, insetticidi, pesticidi ecc.). Molte di queste sostanze sono pericolose per l’uomo! L’Olanda è uno dei principali produttori. Gia nel 1994 fu sequestrato un laboratorio che produceva oltre dodici milioni di pastiglie ogni giorno. Esistono laboratori mobili su container o camper. E’ normale trovare laboratori in grado di produrre più di centomila pastiglie ogni ora

Slide 9: The Serotonin Neuron; The Major Target of Ecstasy In order to help students understand how Ecstasy affects the function of serotonin neurons, it will be useful to review how neurotransmission takes place in a little more detail. You can explain serotonin neurotransmission as an example (serotonin is one of many neurotransmitters). This slide shows the connection between two neurons (the “synapse”). Serotonin is stored in small vesicles within the nerve terminal of a neuron. Electrical impulses (arising in the Raphe nucleus, for example) traveling down the axon toward the terminal cause the release of serotonin from small vesicles into the synaptic space. Point to the space between the terminal and the neighboring neuron. Once in the synaptic space, the serotonin binds to special proteins, called receptors, on the membrane of a neighboring neuron (this is usually at a dendrite or cell body). When serotonin binds to serotonin receptors (there are actually at least 14 types of serotonin receptors), it causes a change in the electrical properties of the receiving neuron that generally results in a decrease in its firing rate. Go to the next slide to explain how the action of serotonin is terminated.

Slide 10: Serotonin Transporters Serotonin (in pink) is present in the synaptic space only for a limited amount of time. If it is not bound to the serotonin receptor, serotonin is removed from the synaptic space via special proteins called transporters (in green). The serotonin transporters are proteins located on the serotonin neuron terminals and they are in a unique position to transport serotonin from the synaptic space back into the neuron where it can be metabolized by enzymes. Explain to your students that the serotonin transporters are the primary targets for Ecstasy.

Slide 11: Ecstasy and Serotonin Transporters When Ecstasy binds to the serotonin transporters, more serotonin ends up in the synaptic space. This occurs for two reasons. First, Ecstasy can prevent the transporters from carrying serotonin back into the terminal. Second, Ecstasy can cause the transporters to work in reverse mode-- they actually bring serotonin from the terminal into the synaptic space. So, more serotonin is present in the synaptic space and more serotonin receptors become activated. This is the major short-term effect of Ecstasy that alters brain chemistry. While the serotonin system is the primary target for Ecstasy, Ecstasy has similar effects on the dopamine (another neurotranmsitter) system as well. Ecstasy can inhibit dopamine transporters and cause an increase in dopamine levels in the synaptic space (not shown here). To help students understand how the alteration in brain chemistry results in psychological changes, go to the next slide.

Effetti acuti ecstasy percezioni più vive stimolazione miglioramento umore percezioni più vive stimolazione appetito ridotto Slide 12: Short-term (acute) Effects of Ecstasy Explain that when a person uses Ecstasy, the increase in serotonin in different brain regions (i.e. the areas where serotonin neurons traveling from the raphe nucleus terminate) causes psychological effects. These include, elevated mood and feelings of empathy. The Ecstasy is also reinforcing; this means that its pleasurable properties increase the likelihood that the person will take it again. Tell the students that drugs that are reinforcing are usually addictive. Students might ask you if Ecstasy is addictive. Scientists and health professionals don't have a definative answer yet, because Ecstasy use has not reached the level of cocaine abuse (although, if Ecstasy use continues to rise at the current rate, it will be only a matter of time until we see that Ecstasy, like other amphetamines, is addictive.) For now, there are several pieces of evidence that suggest that Ecstasy has the potential to be addictive. For example, in a research setting, monkeys will administer Ecstasy to themselves (they actually press a lever to obtain an injection), just as they do for other addictive drugs. Monkeys will not self-administer drugs that are not addictive. In addition, there is emerging research to show that Ecstasy has actions in a specific pathway within the limbic system called the the 'reward pathway'--which can explain it's reinforcing effects. In fact, all addictive drugs act in some way within the 'reward pathway'. For more information on this, see the NIDA Teaching Packet referenced at the end. Many of the psychological effects of Ecstasy are due to its actions within the limbic system (the amygdala, in red, and hippocampus, in blue, especially). The ability of Ecstasy to produce mild stimulation is due to its actions in another part of the limbic system -- the basal ganglia (in purple). It is here where Ecstasy's effects on the dopamine system may be important. The heightened perceptions involve the actions of ecstasy in the neocotex (in yellow). Ecstasy can also reduce the appetite, because it acts in the hypothalamus (in green), which controls feeding behavior.

Effetti avversi ecstasy pensieri nebulosi ipertermia comportamento alterato Slide 13: Short-Term Adverse Effects People who take Ecstasy desire its pleasurable or reinforcing effects (just described above). However, few drugs are able to produce desirable effects without also producing side effects. Ecstasy is no exception, and there are several side effects or adverse effects that can occur, especially if the dose increases. Some people who take only one Ecstasy pill may have negative psychological effects such as clouded thinking, agitation and disturbed behavior. Point to areas of the brain where Ecstasy may produce these adverse effects (the neocortex, in yellow and limbic structures, in red and blue). Other adverse effects can occur as well. These include sweating, dry mouth (thirsty), increased heart rate, fatigue, muscle spasms (especially jaw-clenching) and hyperthermia. In the latter case, Ecstasy can disrupt the ability of the brain to regulate body temperature. This usually results in hyperthermia, especially when the user is in a hot environment and/or engaging in intense physical activity such as fast dancing at rave parties. You can provide some examples to show where Ecstasy produces these side effects. For example, the development of thirst and the hyperthermia are due to actions of Ecstasy in the hypothalamus (green), which controls drinking behavior and body temperature. You might point out that the effect of Ecstasy on the hypothalamus causes multiple effects in the body, and in some cases they are very dangerous (see the next slide). The muscle spasms and jaw-clenching are due to Ecstasy’s action at the motor neurons in the spinal cord (in yellow) (remind the students that a major serotonin pathway descends down the spinal cord). The motor neurons send signals to the muscles to contract. disturbi mascellari

Effetti mortali ecstasy ipertermia aritmia Slide 14: Life-Threatening Effects After Multiple Doses or “Stacking” Some people take multiple doses of Ecstasy in one night (“stacking”) This might be due to the reinforcing effect of the drug. Often, if something feels good, one wants to do it again! Unfortunately, the increased dose also increases the adverse effects, and some of these can become life-threatening. For example, repeated doses or a high dose of Ecstasy can cause heat injury due to hyperthermia, hypertension (high blood pressure), cardiac arrhythmias (irregular heart beat), muscle breakdown and renal failure due to salt and fluid depletion. Indicate that these dangerous effects can be produced by Ecstasy acting in the brain. Again, the hypothalamus is very important, because it regulates heart rate and blood pressure, fluid retention and kidney function and, of course, body temperature. If the body temperature gets too high, it can cause brain damage or even kill a person. blocco renale

Altri farmaci (non vietati) anti-tremore: gli ansiolitici Barbiturici Benzodiazepine (BDZ) I barbiturici nella pratica clinica sono stati sostituiti , per la loro minore tossicità, dalla benzodiazepine (Valium®, Halcion®, En®, Xanax®, ecc. ecc.) E’ difficile stimare il ricorso agli ansiolitici da parte di atleti

Effetti farmacologici Effetto ansiolitico Effetto ipnotico Azione anticonvulsivante Azione miorilassante di tipo centrale

Effetto ipnotico Diminuiscono il tempo necessario a prendere sonno e aumentano generalmente la durata totale del sonno. Riducono la quantità di sonno REM (Rapid Eye Movement), in misura minore rispetto ad altri ipnotici Riducono significativamente lo stadio ad onde lente, che corrisponde al livello più profondo del sonno.

Effetto anticonvulsivante Dimostrato nelle prove sperimentali sugli animali, in particolare nelle convulsioni indotte chimicamente Nell’uomo è un effetto che va incontro a tolleranza

BENZODIAZEPINE potenziamento GABA inibizione NA DA Ach 5-HT GLICINA Figura 1. - Possibile meccanismo d’azione delle benzodiazepine. NA = noradrenalina; DA = dopamina; Ach = acetilcolina; 5-HT = serotonina

GABA Acido Gamma-aminobutirrico, è il principale trasmettitore inibitorio del SNC Agisce su due distinti sottotipi di recettore: GABA a, recettore ionotropo postsinaptico GABA b, recettori metabotropi accoppiati alla proteina G, Localizzati a livello pre e post-sinaptici Recentemente è stata sugerita l’esistenza di una terza classe di recettori GABAc, la cui importanza funzionale rimane sconosciuta

Benzodiazepine-GABA receptor complex

Eterogeneità dei recettori del GABA Le cinque subunità componenti il recettore del GABA provengono da 8 classi di peptidi e ciò spiega la possibilità di un grande numero di isoforme recettoriali. Diverse combinazioni dei tre tipi maggiori di subunità (α, β, y) sono essenziali per il funzionamento fisiologico e farmacologico del recettore. Il ruolo delle altre subunità non è ancora chiaro.

GABA Diagram of the GABAA receptor GABA site Barbiturate site Benzodiazepine site Steroid site Picrotoxin site Diagram of the GABAA receptor From Olsen and Sapp, 1995

Versatilità del complesso recettoriale del GABA

Antagonista delle BZD: flumazenil Utilizzato nel caso di sovradosaggio e dopo l’utilizzo di BZD per procedure diagnostiche e anestetiche Non antagonizza gli effetti sul SNC di etanolo, oppio, e anestetici generali Poiché ha una emivita corta (0.7-1.3 ore) può richiedere ripetute somministrazioni Può causare una sindrome da astinenza nei pazienti che hanno sviluppato dipendenza Possono verificarsi convulsioni e e aritmie nei pazienti che hanno ingerito anche antidepressivi triciclici.

BENZODIAZEPINE Farmacocinetica Le BZD si differenziano tra loro in in funzione delle caratteristiche farmacocinetiche Ci sono differenze nell’assorbimento, metabolismo epatico, presenze or assenza di metaboliti attivi e emivita di eliminazione (T ½ β)

ASSORBIMENTO DELLE BENZODIAZEPINE Diazepam circa 1 ora Clorazepato Lorazepam Triazolam 1.5 – 2 ore Alprazolam Oxazepam Temazepam 2.3 – 7 ore Prazepam

Nordiazepam o analoghi Derivati glucuronidici inattivi Emivita: 24 – 120 ore Clobazam Clorazepato Clordiazepossido Delorazepam Diazepam Flunitrazepam Flurazepam Ketazolam Medazepam Pinazepam Prazepam Quazepam DEMETILAZIONE Emivita: 3 – 24 ore Alprazolam Bromazepam Brotizolam Estazolan Etizolam Midazolam Triazolam Nordiazepam o analoghi IDROSSILAZIONE Emivita: 10 – 20 ore Oxazepam o analoghi idrossilati Lorazepam Lormetazepam Temazepam GLUCURONIZZAZIONE Derivati glucuronidici inattivi

Farmacocinetica Le caratteristiche farmacocinetiche (oltre al dosaggio), sono determinanti nella scelta del farmaco ipnotico o ansiolitico.

L’importanza del dosaggio BZD Dose ansiolitica Dose ipnotica (mg) (mg) Diazepam 5-10 15-30 Lorazepam 1-2.5 3.5-7.5 Oxazepam 15-30 60-75 Triazolam - 0.125-0.50

BENZODIAZEPINE Effetti avversi Sono farmaci con un elevato indice terapeutico

BENZODIAZEPINE: reazioni avverse Comuni Meno comuni Rare Eccessiva sedazione Effetti residui dopo l’assunzione serale (hangover) Diminuzione della performance psicomotoria e cognitiva Stanchezza muscolare Disturbi della memoria (amnesia anterograda) Confusione mentale (soprattutto negli anziani) Atassia, vertigini Effetti paradossi (stati di irrequietezza, irritabilità depressione Reazioni cutanee Il problema più serio è la possibilità d’insorgenza della dipendenza

Interazione con l’alcool Meccanismo farmacocinetico: negli etilisti l’assunzione prolungata di alcool determina una induzione degli enzimi epatici con aumento della eliminazione di BZD. Ciò spiega la tolleranza degli etilisti alle BZD: La presenza acuta di un elevato tasso alcolico inibisce al contrario il metabolismo delle BZD con conseguente aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacolgici

Interazione con l’alcool Meccanismo Farmacodinamico: le BZD Potenziano gli effetti di depressione che l’alcool esercita sul SNC. L’assunzione concomitante delle due sostanze può determinare depressione cardio-respiratoria talora con esito fatale.

BENZODIAZEPINE Il problema della dipendenza Tolleranza

BENZODIAZEPINE Il problema della dipendenza Consumo a lungo termine USA: dal 10 al 25% delle persone utilizzano BZD per un periodo superiore ad un anno ITALIA: 15% dei paz. ne fa uso da più di un anno Il 27% dei nuovi consumatori è ancora in trattamento dopo 6 mesi Il 72% dei paz. che fa uso di BZD a scopo ipnotico riferisce di assumerle da più di un anno Un consumatore cronico non è necesssariamente dipendente !!!

BENZODIAZEPINE Il problema della dipendenza Sindrome da astinenza: Documentata nell’uomo e nell’animale da esperimento. Fattori di rischio: durata del trattamento, dosaggi impiegati, personalità del paziente. Importanza della sospensione graduale Difficile valutare epidemiologicamente il fenomeno

Esistono BZD particolarmente a rischio di indurre dipendenza? Non documentato Con BZD ad emivita breve la sindrome da astinenza insorge più precocemente (1-2 giorni), c’è una maggiore intensità dei sintomi e regredisce più velocemente (5-6 giorni) Con le BZD ad emivita medio lunga l’insorgenza è più tardiva (4-8 giorni), l’intensità dei sintomi minore, la remissione avviene in tempi più lunghi (10-15 giorni)

BENZODIAZEPINE Il problema della dipendenza Tolleranza Non documentata per gli effetti ansiolitici, presente per quelli ipnotici e anticonvulsivanti.

BENZODIAZEPINE Sospensione graduale Sospendere gradualmente in caso di terapia che si è protratta per più di un mese Passaggio da BZD a breve emivita a BZD a lunga emivita Ridurre la dose in 4-8 settimane, con riduzioni più lente alle dosi basse.

BENZODIAZEPINE Sintomi conseguenti alla brusca sospensione Comuni Meno comuni Rari Stati d’ansia Insonnia Irritabilità Nausea Mal di testa Palpitazioni Tremori sudorazione Dolori muscolari Vomito Abbassamento della soglia agli stimoli sensoriali e percettivi: non si tollerano luci o suoni elevati Convulsioni Sintomi psicotici Stati depressivi