Sezione di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA Dipartimento di Scienze Biomediche Sezione di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna Dr. S. La Vignera Male Accessory Gland Infections (MAGI) e LUTS Sottotitolo “ Flogosi uro-genitali maschili nel giovane e nell’anziano : punto di vista andrologico…..punto di vista urologico……” Regalbuto 19 aprile 2008 “L’andrologo S.I.A. incontra il medico di medicina generale”

Infezioni uro-genitali maschili : definizione Esistono almeno 2 definizioni convenzionali delle infezioni del tratto urogenitale maschile, risultato di studi paralleli di ricerca di due Task Force internazionali Definizione di MAGI (WHO, 1993) Classificazione delle prostatiti (NIDDK/NIH 1995)

MAGI (criteri sec. WHO, 1993) FATTORI GRUPPO A FATTORI GRUPPO B MAGI = oligozoospermia e/o oligo-astenospermia e/o oligo-asteno-terato-zoospermia (OAT) + 1 delle seguenti combinazioni di fattori: 1 fattore A + 1 fattore B; 1 fattore A + 1 fattore C; 1 fattore B + 1 fattore C; 2 fattori C . INDAGINI OBBLIGATORIE Spermiogramma Anamnesi; Esame obiettivo con DRE; Indagini microbiologiche quantitative (urine, secreto prostatito, liquido seminale) FATTORI GRUPPO A FATTORI GRUPPO B FATTORI GRUPPO C Anamnesi: pregressa infezione urinaria; epididimite; malattia sessualmente trasmessa; Segni obiettivi: epididimo aumentato di volume e/o consistenza; deferente di volume e/o consistenza aumentate; reperto palpatorio di sospetta prostato-vesciculite. Fluido prostatico: abnorme reperto citologico e/o batteriologico prostatico e/o della frazione del mitto ottenuti dopo massaggio prostatico; Segni infiammatori dell’ejaculato: leucocitospermia significativa (WBC >1x106/ml); spermiofagi (>3/preparato); spermiocoltura significativa (>103 per i Gram negativi; >104 per i Gram positivi); iperdesfoliazione di cellule epiteliali o di detriti; alterate proprietà chimico-fisiche (volume; pH; viscosità; tempo liquefazione) e/o biochimiche del plasma seminale.

Classificazione delle prostatiti (NIDDK/NIH, 1995) Prostatite acuta batterica Prostatite cronica batterica Prostatite cronica abatterica / sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS): III a- Infiammatoria III b- Non infiammatoria IV. Prostatite asintomatica (prostatite istologica) Indagini obbligatorie* Indagini raccomandate* Indagini opzionali* Anamnesi; Esame obiettivo con DRE; Esame urine e urinocoltura. Symptom index (NIH-CPSI); Test Stamey (o test di Nickel); Residuo vescicale post-minzionale; Esame citologico urine. Spermiogramma; Spermiocoltura; Tampone uretrale per coltura; Video-urodinamica; Cistoscopia; TRUS; Imaging pelvica (US, TC, RM); Dosaggio PSA; *Evaluation of the patient with CPPS (a consensus meeting of the NIH- IPCN, 2002).

MAGI (criteri della WHO, 1993). PREGI LIMITI ed IMPLICAZIONI Riconoscono ed individuano una combinazione di fattori (clinici e di laboratorio seminologico). Ruolo fondamentale dello spermiogramma: OAT è uno dei criteri diagnostici! Individuano solo pazienti infertili con prostatite batterica (equivalente alla categoria II della NIH classification). Trascurano l’importanza di definire una diagnosi di sede. La concentrazione dei leucociti nel liquido seminale può essere sottostimata con le colorazioni routinarie. Hanno ispirato studi basati maggiormente su dati seminologici e poco sulla caratterizzazione e/o sulla sintomatologia clinica. Prostatiti (NIH Consensus, 1995). Riclassifica le prostatiti, considerando le “sindromi prostatiche”. Spermiogramma e TRUS sono considerati come test opzionali. Infertilità riscontrabile solo in poche categorie (categoria IV o prostatite asintomatica; categoria II o prostatite cronica batterica). I pazienti infertili, laddove sintomatici, dovrebbero essere compresi solo tra la categorie II e III (IIIa prostatite cronica infiammatoria; IIIb prostatite cronica non infiammatoria / dolore cronico pelvico). Il questionario basato sulla sintomatologia (NIH-CPSI), non viene applicato alla popolazione infertile, generalmente asintomatica/paucisintomatica. L’aver trascurato dalla classificazione le MAGI complicate (PV, PVE) identificabili mediante TRUS, ha determinato uno scarso utilizzo di tale questionario a pazienti affetti da PV o PVE.

Importanza della caratterizzazione clinica delle MAGI LeMAGI comprendono prostatiti (P), prostato- vesciculiti (PV), prostato-vesciculo-epididimiti (PVE), costituendo una delle principali cause di infertilità maschile. Le alterazioni dei parametri spermatici convenzionali (densità, motilità e morfologia) riscontrabili in tali categorie di pazienti sono secondarie a: risposta infiammatoria cronica (leucocitospermia; iperproduzione di citochine; iperproduzione di radicali liberi dell’ossigeno, RLO, con conseguente danno perossidativo); disfunzione secretoria-funzionale delle ghiandole sessuali accessorie coinvolte (alterazioni biochimiche del plasma seminale, stress ossidativo); fenomeni sub-ostruttivi/ostruttivi post-flogistici. In particolare, è stato riportato (Vicari, Hum. Reprod., 1999) che l’entità delle alterazioni suddette è influenzata dalla estensione del processo flogistico-infettivo (MAGI complicate o estese), con un quadro di leucocitospermia, iperproduzione di RLO ed output spermatico: “peggiore” in pazienti affetti da PVE; “intermedio” in pazienti con PV; relativamente “meno severo” in pazienti con semplice prostatite.

ETIOPATOGENESI Uretrogena (più frequente), per via ascendente, caratterizzata da invasione da parte di germi patogeni normalmente presenti nel grosso intestino e nel perineo, i quali accedono al parenchima prostatico lungo l’uretra; Discendente con il reflusso di urine infette nei dotti prostatici che si aprono nell’uretra posteriore Per estensione diretta (contiguità) o linfatica dal retto

ETIOPATOGENESI In una visione più recente si da valore invece all’ipotesi secondo cui la prostatite cronica sia primariamente causata da reflusso uretrale intraprostatico e l’ipertonia uretrale secondaria all’aumento della stimolazione adrenergica sia il meccanismo fisiopatologico. La sensività uretrale riflette l’ipertonia cosi come l’irradiazione del dolore ed il difsconforto. L’alta pressione di chiusura uretrale massima, dovuta all’aumentata stimolazione adrenergica causata da fattori locali o distanti permettendo il reflusso di contenuto uretrale primariamente nella zona periferica della prostata determina prostatiti croniche. In molti pazienti l’ipertonia uretrale potrebbe non causare sintomi ed esitare in prostatiti croniche, questa forma sub-clinica di ipertonia uretrale potrebbe spiegare l’alta percentuale di prostatiti aspecifiche ritrovate in autopsie di maschi asintomatici. Queste possibili vie patogenetiche indicano nell’attività sessuale e nei disturbi dell’alvo possibili ed importanti cause di infezione prostatica

Patogeni certi Alcuni germi Gram negativi (Enterobacteriaceae quali: E. coli. Klebsiella sp., Proteus, Serratia, Pseudomonas sp) Agenti etiologici responsabili di MST (Chlamydia, Ureaplasma Urealyticum, Treponema, Neisseria) Stretta associazione con anamnesi positiva per : pregressa e/o ricorrente infezione del tratto genito-urinario, MST, anomalie congenite del tratto genito-urinario, fimosi, ipospadia, criptorchidismo) Categoria II NIH (Lipsky 1989)

“Patogeni probabili, occasionali” Gram positivi e anaerobi obbligati Enterococco sp Stafilococco aureo Sola presenza di m.o. “Patogeni possibili, controversi” Sviluppo colturale di germi coagulasi negativi, quali stafilococco emolitico e stafilococco epidermidis

Determinanti delle Prostatiti D. maggiori (fattori di innesco) : Noxa microbica (batterica, virale, criptica) Alterata risposta immunitaria Disordine tensivo della muscolatira del pavimento pelvico D. minori (fattori addizionali) : (Spiegano la cronicizzazione e la sintomatologia) Citochine pro-infiammatorie Livelli di acido urico Cisti/microlitiasi prostatica Substenosi uretrale Reflusso uretrale intraprostatico Ipertonia uretrale disfunzionale di svuotamento, secondaria all’aumento della stimolazione adrenergica Distirbi dell’alvo D. Aspecifici (fattori di confusione) Biopsia prostatica Comorbidità prostatica (IPB – K) Età Attività sessuale

Determinanti delle MAGI MAGI sessualmente trasmissibili Età < 35 anni Promiscuità sessuale Abitudini sessuali a rischio Partner MST + Anamnesi di MST

Determinanti delle MAGI MAGI non sessualmente trasmissibili Gruppo di età > 45 aa Infezioni ricorrenti del tratto urinario MAGI ricorrenti o persistenti Anomalie congenite del tratto genito-urinario Pregressi atti chirurgici o uso di strumentario chirurgico a livello genito-urinario Cateterismo cronico Gruppo di età < 35 aa Parotite (inadeguata immunizzazione) Tbc Patogeni derivati da infezioni sistemiche

INFEZIONI DELLE VIE URINARIE(urinary tract infections = UTI) MANAGEMENT HIGHLIGHTS LIMITI DELL’ANAMNESI LIMITI DELL’ITER DIAGNOSTICO Interroga poco su igiene ed abitudini sessuali La sintomatologia spesso non correla bene con la localizzazione dell’infezione. Forme criptiche di UTI possono presentarsi clinicamente come: Febbre di origine inspiegata Sintomi/segni di UTI possono nascondere una patologia di origine prostatica Nell’anziano, la batteriuria è spesso asintomatica Urinocoltura poco standardizzata: Frazione del mitto da esaminare, Patogeni da ricercare Carica batterica non sempre richiesta/specificata Iter diagnostico incompleto (se e quando esclude Infezioni di origine uro-genitale) sul paziente e/o sul partner Nel maschio, di fronte ad una UTI complicata non classificabile, una serie di limiti pone il sospetto diagnostico per un’altra entità nosografica: Male Accessory Gland Infection (MAGI) LIMITI DELL’ES. OBIETTIVO Routinariamente focalizzato all’addome, trascura/omette app. uro-genitale (inclusa esplorazione ano-digito-rettale)

Profilo sintomatologico di LUTS in categorie non convenzionali L’iperplasia prostatica benigna (BPH) e l’aumento benigno del volume prostatico costituiscono le condizioni più frequenti di sintomatologia delle basse vie urinarie (LUTS= lower urinary tract symptoms) nell’uomo adulto (Guidelines EUA, Eur Urol 46: 547-554, 2004) di età >50 anni con una frequenza stimata intorno al 40% (Linee Guida AURO, 2004). Links uro-andrologici sui LUTS (sec.Linee Guida AURO 2004). Il grado di soddisfazione sessuale è correlato con LUTS e volume prostatico. La disfunzione eiaculatoria (riduzione e dolore) e la libido sono correlati con i LUTS. La valutazione dell’impatto della terapia medica per LUTS e IPB sulla sessualità è influenzata da diversi fattori: età, comorbidità e terapie concomitanti. Il rischio di DE presenta una correlazione lineare con i LUTS ed è correlato con la gravità degli stessi, ed inoltre è maggiore di fumo, malattie respiratorie e cardiache. MAGI e LUTS: interesse per la tematica Una sintomatologia irritativa e di LUTS riportata in letteratura in pazienti giovani adolescenti (Li et al, BJU 2006) e/o senza IPB (Moon et al, Urology 1997), con presunta prostatite IIIa o IIIb, induce necessariamente una caratterizzazione clinica dei pazienti relativamente giovani, “sintomatici” e con problematiche di infertilità.

Casistica ed approccio metodologico Scopo del lavoro Accertare se la somministrazione dei questionari NIH-CPSI (in genere applicato a pazienti con prostatite) o IPSS (riservato a pazienti con LUTS) a pazienti infertili selezionati affetti da MAGI, potesse aiutare a discriminare una tipologia sintomatologica differente tra le categorie diagnostiche (prostatite, prostato-vesciculite,prostato-vesciculo-epididimite) caratterizzate precedentemente con approccio clinico-seminologico e ultrasonografico Casistica ed approccio metodologico 355 pazienti (età media 34 anni, range 20-51 anni) infertili da più di 12 mesi (mediana 4 anni, range 2-11 anni) selezionati per: MAGI inizialmente sospettata (in accordo ai criteri convenzionali della WHO, 1993) dopo indagini di I livello: anamnesi, esame obiettivo della regione didimo-epididimaria e prostato-vescicolare (compresa DRE), spermiogramma standard (sec. WHO,1999), spermiocoltura ed urinocoltura quantitative,tampone uretrale (ricerca Clamydia, Ureaplasma urealyticum), Caratterizzazione clinica (diagnosi di conferma e di sede di MAGI) dopo indagini di II livello (ultrasonografia didimo-epididimaria e prostato-vescicolare transrettale) in: prostatite (P, n= 89, 25.1%), prostato-vesciculite (PV, n=161, 45.3%), prostato-vesciculo-epididimite (PVE, n=105, 29.6%). Tutti i pazienti accettarono di rispondere a 2 questionari: NIH-Chronic Prostatitis Symptoms Index” (NIH-CPSI); International Prostate Symptom Score” (IPSS).

(clinico-seminologico-ultrasonografico). Categorie diagnostiche di pazienti infertili con OAT escretoria da MAGI, caratterizzate con approccio metodologico integrato (clinico-seminologico-ultrasonografico).

(clinico-seminologico-ultrasonografico). Categorie diagnostiche di pazienti infertili con OAT escretoria da MAGI, caratterizzate con approccio metodologico integrato (clinico-seminologico-ultrasonografico).

Questionari utilizzati NIH Chronic Prostatitis Symptoms Index (NIH-CPSI), atto a quantificare tre aspetti fondamentali della sintomatologia di tipo irritativo ovvero dolore, sintomi urinari e impatto della sintomatologia sulla qualità della vita. Scoring: da 0 a 9 = lieve; da 10 a 18 = moderato; da 19 a 31 = severo. International Prostate Symptom Score (IPSS), atto a quantificare l’entità della sintomatologia di tipo ostruttivo. Scoring : da 0 a 7 = lieve; da 8 a 19 = moderato; da 20 a 35 = severo.

Questionario NIH-CPSI Dolore o fastidio 1. Nell'ultima settimana, hai avuto dolore o fastidio nelle seguenti zone? a.Area fra l'ano e i testicoli (perineo) si (1 punto) / no (0 punti) b.Testicoli si (1 punto) / no (0 punti) c.Punta del pene (non quando urini) si (1 punto) / no (0 punti) d.Sotto la vita, nella zona pubica o della vescica si (1 punto) / no (0 punti) 2. Nell'ultima settimana, hai avuto: a.Dolore o bruciore quando urini? si (1 punto) / no (0 punti) b.Dolore o fastidio durante o dopo l'orgasmo (eiaculazione)? si (1 punto) / no (0 punti) 3. Nell'ultima settimana, quante volte hai avuto dolore o fastidio nelle zone sopra descritte? Mai (0 punti) Raramente (1 punto) A volte (2 punti) Spesso (3 punti) Di solito (4 punti) Sempre (5 punti) 4. Nell'ultima settimana, quale numero descrive meglio il dolore o il fastidio MEDIO nei giorni in cui lo provavi? 0 (Nessun dolore) 123456789 10 (Il dolore peggiore che si possa immaginare: il valore numerico del dolore va sommato al punteggio relativo alla categoria "dolore")

NIH-CPSI Minzione (sintomi minzionali) 1. Quante volte nell'ultima settimana hai avuto la sensazione di non aver svuotato completamente la vescica dopo aver urinato? Mai (0 punti) Meno di una volta su cinque (1 punto) Meno di metà delle volte (2 punti) Circa metà delle volte (3 punti) Più di metà delle volte (4 punti) Quasi sempre (5 punti) 2. Nell'ultima settimana, quante volte hai dovuto urinare nuovamente dopo meno di due ore dalla volta precedente?

NIH-CPSI Qualità della vita (Impatto dei sintomi sulla qualità della vita) 1. Nell'ultima settimana, in che misura i sintomi hanno limitato le tue attività quotidiane? Per niente (0 punti) Poco (1 punto) Abbastanza (2 punti) Molto (3 punti) 2. Quanto ti è capitato di pensare ai tuoi sintomi nell'ultima settimana? 3. Se tu dovessi trascorrere il resto della vita con i sintomi della scorsa settimana, come ti sentiresti? Molto soddisfatto (0 punti) Soddisfatto (1 punto) Moderatamente soddisfatto (2 punti) Indifferente (3 punti) Moderatamente insoddisfatto (4 punti) Insoddisfatto (5 punti) Terribilmente insoddisfatto (6 punti) CALCOLA IL TUO PUNTEGGIO: DOLORE: Somma delle domande 1a, 1b, 1c,1d, 2a, 2b, 3, e 4 =______ MINZIONE: Somma delle domande 5 and 6 =______ QUALITA' DELLA VITA: Somma delle domande 7, 8, and 9 =______ IL TUO PUNTEGGIO NIH-CPSI: (totale delle tre voci) =______ I TUOI SINTOMI: somma i punteggi relativi a DOLORE e MINZIONE e confronta con i valori riportati qui sotto: Sintomatologia lieve (da 0 a 9) Sintomatologia moderata (da 10 a 18) Sintomatologia grave ["severa"] (da 19 a 31)

International Prostate Symptom Score (IPSS) Quante volte nell’ultimo mese ha avvertito un senso di incompleto svuotamento vescicale al temine della minzione? 0 Nessuna 3 Circa metà delle volte 1 Meno di una volta su cinque 4 Più di metà delle volte 2 Meno della metà delle volte 6 Quasi sempre Nell’ultimo mese quante volte ha urinato meno di due ore dopo l’ultima minzione? Nell’ultimo mese le è mai capitato di dover urinare in più tempi? 0 Nessuna 3 Circa metà delle volte 1 Meno di una volta su cinque 4 Più di metà delle volte 2 Meno della metà delle volte 6 Quasi sempre Nell’ultimo mese quante volte ha avuto difficoltà a posporre la minzione? Nell’ultimo mese quante volte il getto urinario le è parso debole? Quante volte nell’ultimo mese ha dovuto sforzarsi per iniziare ad urinare? Nel corso dell’ultimo mese, quante volte si alza di solito per urinare da quando va a letto la sera fino a quando si alza al mattino? Se dovesse trascorrere il resto della sua vita con la sua condizione urinaria, come si sentirebbe? 0 Nessuna 3 Circa metà delle volte Scoring : da 0 a 7 = lieve; da 8 a 19 = moderato; da 20 a 35 = severo.

P (numero totale= 89) PV PVE Questionario P (numero totale= 89) Categorie PV PVE II (n=22) IIIa (n=19) IIIb (n=11) IV (n=37) Tot. (n=89) (n=161) (n=105) NIH-CPSI score 0-9 10-18 19-31 50.0 a 36.4cdf 13.6 26.3 a 57.9 cd 15.8 18.2 b 63.6e 18.2 89.2ab 10.8cef 0* 57.3 ab (51) 33.7ef(30) 9.0 (8) 13.0a(21) 54.7 e (88) 32.3°(52) 8.6b (9) 57.1f (60) 34.3° (36) IPSS score 0-7 8-19 20-35 36.4 ab 50.0 c 21 a 52.6 d 26.4 0 ab 81.8 cdfg 18.2 63.1 ab 36.9cdeh 27.0 b(24) 43.8 f (39) 12.2 (8) 12.4a(20) 55.9 eg(90) 31.7° (51) 7.6a (8) 60.0h(63) 32.4°(34) a,b,c,d,e,f,g,h p<0.05 vs. i valori (con la stessa frequenza di score) con la stessa soprascritta (ANOVA seguito da Duncan’s multiple test) *p<0.05 vs. pazienti con stessa frequenza di score, ma di altra categoria di prostatite (ANOVA seguito da Duncan’s multiple test) °p<0.05 vs. i valori (con la stessa frequenza di score) ma di altra categoria (ANOVA seguito da Duncan’s multiple test) Una prevalente frequenza con basso score ai questionari NIH-CPSI o IPSS fu riscontrata solo nel gruppo di pazienti infertili con prostatite categoria IV. Invece, uno score intermedio (NIH-CPSI o IPSS) a frequenza medio-elevata fu riscontrato nei gruppi di P (categorie II, IIIa e IIIb), nonché nei gruppi con PV e PVE; il gruppo con prostatite IIIb mostrò una tipologia sintomatologica simile per score intermedio ai gruppi con PV o PVE. Infine, uno score più elevato (NIH-CPSI o IPSS) fu osservato con una frequenza significativamente maggiore, rispetto alle varie categorie di pazienti con P, nei gruppi di pazienti con PV o PVE.

Sintomatologia irritativa: 87% dei casi di PV (di grado moderato nel 54.7% e severo nel 32.3%) 91,4% dei casi di PVE (di grado moderato nel 57.1% e severo nel 34.3%).

Sintomatologia ostruttiva: 87% dei casi di PV (di grado moderato nel 56% e severo nel 31.7%); 92.4% dei casi di PVE (di grado moderato nel 60% e severo nel 32.4%).

Conclusioni Il paziente con problematiche di infertilità da cause escretorie (MAGI), merita e necessita di un’approfondita caratterizzazione clinica e diagnostica, basata su un approccio metodologico integrato che includa l’utilizzo di questionari (NIH-CPSI, IPPS) di solito riservati a pazienti affetti, rispettivamente, da prostatite o da LUTS. In particolare, posta diagnosi di sospetta MAGI (soddisfatti i criteri convenzionali della WHO), l’applicazione di anamnesi attiva (orientata da questionari atti ad esplorare aspetti sintomatologici irritativi ed ostruttivi) si è dimostrata utile specie nelle categorie con MAGI estesa (non inquadrabili con la “NIH prostatitis classification”). D’altra parte, la frequente evidenza di una sintomatologia infiammatoria ed ostruttiva di vario grado (moderato-severo) in pazienti con MAGI estesa (prostato-vesciculite e prostato-vesciculo-epididimite), corrobora e costituisce un’altra prova evidente a favore della necessità di ricorrere all’approfondimento diagnostico ultrasonografico per una “mappatura” del processo infettivo-infiammatorio.

Grazie.