Procedure diagnostiche del campione operatorio dopo terapia neoadiuvante. Stefania Dante (ULSS 6 Vicenza) Pavon Ida (ULSS 13 Dolo-VE)

Terapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella Indicazioni al trattamento : Neoplasia primitiva localmente avanzata Neoplasia primitiva di dimensioni ridotte con fattori prognostici negativi. meglio: Indicazioni al trattamento dei pazienti

Obiettivi della terapia neoadiuvante Consentire l’esecuzione di un intervento chirurgico conservativo se le dimensioni della neoplasia impongono un intervento demolitivo. Rendere radicalmente operabile una malattia localmente avanzata. Monitorare in vivo la risposta al trattamento.

Chemioterapia neoadiuvante Generalmente costituita da antracicline e taxani, associata a Trastuzumab in pazienti HER 2 positive. Markers predittivi di risposta: bassa o assente espressione dei recettori ormonali alto grado istotipo invasivo non lobulare Ki 67/Mib1 elevato iperespressione di HER 2 corretto errore di spelling (associata) e markers

Chemioterapia neoadiuvante I regimi impiegati si sono dimostrati efficaci nella riduzione di massa. La risposta patologica su T e su N è correlata con una prognosi migliore sia in termini di sopravvivenza globale che libera da malattia

Valutazione pretrattamento CLINICA (dimensioni del T, stato della cute, stato degli N, secondarietà) IMMAGING (plurifocalità, microcalcificazioni, studio degli N) PATOLOGICA

Tipologia di prelievo per la valutazione patologica tru-cut multipli (almeno 5) con ago da 14-16 gauge su ogni focolaio sospetto biopsia a cielo aperto (solo se non è possibile la biopsia) valutazione cute (necessaria in presenza cT4)

Valutazione dello stato linfonodale N+ clinico-strumentale: FNAC per conferma N dubbio clinico-strumentale: FNAC con campionamento multiplo N0 clinico-strumentale: ?

Valutazione stato linfonodale A tutt’oggi è indicata sempre la dissezione linfonodale del cavo ascellare indipendentemente dal cT pre e post-chemioterapia. In corso studi di fattibilità del linfonodo sentinella (sia prima che dopo CT neoadiuvante)

In alcuni centri si esegue tatuaggio sulla proiezione cutanea del T MARCATURA DEL TUMORE Al momento della biopsia diagnostica è necessario posizionare un repere nella neoplasia (clip, tracciante, ecc.) In alcuni centri si esegue tatuaggio sulla proiezione cutanea del T

Valutazione istologica pre CT neoadiuvante Richiesta di esame istologico: Dati della paziente Sede, dimensioni della lesione e stadio cTNM Dati clinico-strumentali Tipo di biopsia (tru-cut, a cielo aperto) Richiesta di valutazione assetto recettoriale, Ki 67/Mib 1, Her 2 Meglio “ Richiesta di valutazione assetto recettoriale ecc”

Valutazione istologica pre CT neoadiuvante Referto: Carcinoma infiltrante: n° biopsie diagnostiche, istotipo, grading Carcinoma in situ: istotipo, grading e sua proporzione rispetto alla componente infiltrante Altro: Microcalcificazioni, invasione vascolare, necrosi, infiltrato infiammatorio ecc. Valutazione R.O., HER2, Ki 67/Mib 1 Valutazione cutanea: infiltrazione, ulcerazione, angioinvasione Valutazione di N

Diagnostica dopo terapia neoadiuvante La polichemioterapia può indurre su T e/o N: Risposta patologica completa (CR) Risposta patologica parziale (PR) Nessuna risposta: malattia stabile (SD) La risposta su T ed N può essere diversa La gradazione della risposta sul T va eseguita esclusivamente sulla componente infiltrante Il carcinoma in situ residuo deve essere segnalato ma non va considerato nella valutazione della risposta aggiunto uno spazio dopo stabile e prima della parentesi

Richiesta di esame istologico dopo terapia neoadiuvante Dati della paziente Tipo di chemioterapia cT ed cN pre-trattamento Tipo di procedura bioptica precedente Reperi nel T Plurifocalità, microcalcificazioni Risposta clinico-strumentale alla chemioterapia Tipo di chirurgia, reperi di orientamento del campione operatorio

Valutazione macroscopica del tumore residuo Risposta patologica completa (CR): Identificazione del letto tumorale può essere difficile. Area a contorni mal definiti centralmente di aspetto edematoso e/o fibroso. Necessario campionamento di tutta l’area con sezioni contigue di mm 3-5. Se presente repere prelevare tutta l’area adiacente. Microcalcificazioni non scompaiono dopo CT(utili per riconoscimento area con Rx).

Valutazione macroscopica del tumore residuo Risposta patologica parziale (PR): Il residuo può apparire: nodulare, sclerotico, focolai multipli che contornano un’area edematosa e/o sclerotica. Tutte le lesioni evidenti vanno descritte, misurate e campionate Se possibile includere in toto dell’area

Valutazione macroscopica del tumore residuo Malattia stabile (SD): Descrizione e dimensioni della lesione e Campionamento multiplo (valutazione istologica di risposta)

Valutazione macroscopica del campione operatorio Descrizione e campionamento del parenchima adiacente e a distanza Descrizione e campionamento orientato dei margini chirurgici Descrizione e campionamento della cute (prelievi multipli se cT4 pre-CT) Descrizione e campionamento di areola e capezzolo

Campionamento del cavo ascellare Il trattamento farmacologico può ridurre il numero dei linfonodi repertati e indurre fibrosi cicatriziale, che può renderne difficoltosa la ricerca. Necessario prelevare tutti i linfonodi e le aree di addensamento fibroso repertati.

Valutazione istologica del tumore post CT neoadiuvante Riduzione di volume della neoplasia con fibrosi sostitutiva: area di stroma vascolare jalino con edema e fibroelastosi, macrofagi schiumosi, linfociti e siderofagi e assenza di strutture duttulo-lobulari (letto tumorale). T con cellularità e indice mitotico ridotti e alterazioni citologiche regressive: vacuolizzazioni, citoplasma laccato, picnosi e/o “gigantismi” nucleari. (Immunoreattività per CK conservata). Unità duttulo-lobulari adiacenti: atrofia, sclerosi, atipie reattive adiacenti riportato alle dimensioni di dotto-lobulari, lasciato uno spazio dopo i : sarebbe meglio dire unità duttulo-lobulari secondo me corretto spelling atipie

Valutazione del grading post CT neoadiuvante Le alterazioni regressive possono inficiare la valutazione del grading. Il grading istologico pre CT rimane un fattore prognostico indipendente sia per la sopravvivenza libera da malattia che per quella globale. Il significato prognostico delle modificazioni del grading post CT non è ancora stato ben determinato.

Valutazione istologica del tumore post CT neoadiuvante Carcinoma duttale e lobulare in situ: scarsa risposta possibili atipie chemio-indotte. Emboli neoplastici: presenza di atipie chemio-indotte

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Letto tumorale Foto letto tumorale in CR

Cellule tumorali isolate

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Letto tumorale Cellule tumorali residue e flogosi Foto letto tumorale in CR

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Modificazioni chemioindotte sul T ma non su ADH VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Foto di atrofia ed atipie chemioindotte sul parenchima normale

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Atipie chemioindotte VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Foto di alterazioni sul T chemioindotte (penso 5 circa)

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Invasione vascolare isolata VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Foto di DCIS (?)

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Invasione vascolare Foto di LCIS (?)

Invasione vascolare derma

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Foto angioinvasione senza T residuo Risposta minima alla CT

Valutazione istologica di N post CT neoadiuvante Le metastasi possono regredire parzialmente o totalmente. Le aree di regressione presentano: fibrosi, depositi di macrofagi schiumosi e siderofagi. La malattia residua può presentare alterazioni chemio-indotte (per minima malattia residua: utile ricerca ICH).

Risposta patologica completa su N CK AE 1-3

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N Foto regressione completa su N Regressione parziale su N

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N ICT in N Foto regressione parziale su N

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N Foto regressione parziale su N con minimo residuo Risposta completa su N: sclerosi

ICT in N: sclerotico

Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Dati discrepanti riguardo il significato e la variabilità di espressione di ER, PR, HER2 Non essendoci accordo viene consigliata la rivalutazione sulla malattia residua.

Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Espressione recettori ormonali: Nella maggioranza dei casi non si modifica Discrepanze: deficit campionamento selezione di cloni cellulari diversi modificazioni chemioindotte.

Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Espressione di HER 2: Nella maggioranza dei casi non si modifica Discrepanze: deficit campionamento eterogeneità del tumore selezione di cloni cellulari diversi

Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Ki 67/Mib1 marcato decremento dopo CT neoadiuvante indicatore di risposta alla terapia? se nel contesto del T residuo ci sono indici di proliferazione diversi potrebbe essere utile quantizzare anche la componente con minima/assente espressione

VALUTAZIONE DEI FATTORI PROGNOSTICI KI 67 in cellule atipiche Espressione del Mib1: foto

KI 67 in cellule atipiche

KI 67 in parte non responsiva

Variabilità intratumorale KI 67

Quantificazione della regressione tumorale La gradazione della risposta deve essere sempre riportata nella diagnosi. Quantificazione del grado di regressione su T e su N.

Sistema di gradazione secondo Pinder Gradazione della risposta su T: Risposta patologica completa (CR) Risposta patologica parziale (PR) Nessuna evidenza di risposta alla terapia: malattia stabile (SD)

Gradazione risposta patologica Risposta patologica completa (CR): A assenza di carcinoma residuo B assenza di carcinoma infiltrante con presenza di carcinoma in situ.

Gradazione risposta patologica Risposta patologica parziale (PR): A minima malattia residua (<10%) B residuo di malattia (tra 10-50%) C residuo di malattia (> 50%)

Sistema di gradazione secondo Pinder Gradazione della risposta su N: Non evidenza di metastasi né segni di risposta Non evidenza di metastasi con di segni di risposta Presenza di metastasi con segni di risposta Presenza di metastasi senza segni di risposta

STADIAZIONE ajcc ypTNM ypT0 (CR) ypT1a,b,c (PR%) ypT2 (PR%) ypT3 (PR%) ypT4 (PR%) ypT1,2,3,4 (SD)

STADIAZIONE ypN ypN0: assenza di metastasi e di segni di risposta ypN0: assenza di metastasi con segni di risposta ypN1/2/3: presenza di metastasi e di segni di risposta ypN1/2/3: presenza di metastasi senza segni di risposta

Report istologico dopo CT neoadiuvante Presenza di carcinoma infiltrante e in situ: con dimensioni, multifocalità, alterazioni citonucleari, istotipo e grading. Percentuale regressione su T angioinvasione, necrosi, infiltrato infiammatorio. N° linfonodi repertati, N°metastatici Grado regressione su N. Stato dei margini, della cute, del capezzolo e modificazioni del parenchima adiacente R.O., Ki 67/Mib1e HER2 ypTNM associato a grado di regressione Aggiustata grafica 53

Problemi su ypT da discutere ypTx quando? Angioinvasione con CR del T? Cellule neoplastiche residue isolate o in microaggregati nel letto tumorale? Microfocolai multipli residui attorno al letto tumorale (associati o no con punto N°2)?

Problemi su ypN da discutere ICT: senza segni di risposta e su più N: ypN0(i+)? ypN1/2/3 ? ICT: con segni di risposta e su più N: ypN0 (i+)? ypN1/2/3 (PR%) ? N+ inferiore a mm. 2 senza segni di risposta e su più N: ypN1mi? ypN1/2/3 (PR%)? N+ inferiore a mm. 2 con segni di risposta e su più N: ypN1mi? ypN1/2/3 (PR%)?