Maria Grazia Modena Milano, Milano, 9-10 Aprile Aprile 2010 Cattedra di Cardiologia, Dipartimento Emergenza-Urgenza, Direttore Prof.ssa MG. Modena Ruolo dei sartani nella prevenzione del danno d'organo: il dosaggio fa la differenza? Heart Failure & Co. Cardiology Science Update Female Doctors Speaking on Female Diseases

Il SRA (Sistema Renina Angiotensina Aldosterone) ha un ruolo centrale nella fisiopatologia dellipertensione Müller et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8 Feedback compensatorio Recettore AT 1 ACE Renina Ang I Angiotensinogeno Aldosterone Vasocostrizione Proliferazione cellulare Attivazione simpatica Ritenzione di Sodio/Acqua Bradichinina Frammenti Inattivi Vie Non-ACE Ang II

Il SRA gioca un ruolo fondamentale nella costituzione e progressione del danno dorgano cardio-nefro-vascolare e negli outcomes cardiovascolari GFR Proteinuria Rilascio di Aldosterone Sclerosi glomerulare Aterosclerosi Vasocostrizione Ipertrofia Vascolare Disfunzione Endoteliale IVS Fibrosi Rimodellamento Ictus Morte Ipertensione Scompenso cardiaco Infarto del Miocardio Insufficienza Renale SRA SRA = Sistema renina angiotensina; IVS = Ipertrofia ventricolare sinistra; GFR = velocità di filtrazione glomerulare Willenheimer et al. Eur Heart J 1999;20:997–1008 Dahlöf et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S37–44 Fyhrquist et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S19 –24 Fogo. Am J Kidney Dis 2000;35:179–88

Lipertensione è il 1°fattore di rischio per malattia CVS e la prima causa di morte nel mondo:lequazione La patologia CVS è la prima causa di mortalità nel mondo Circa il 30% delle morti nel mondo sono conseguenza di patologie CVS 1 miliardo di persone nel mondo è iperteso e lipertensione è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di patologie CVS Bonow et al. Circulation 2002;106:1602–5

I valori pressori sono strettamente correlati al rischio di mortalità CVS Mortalità per cardiopatia ischemica (floating absolute risk and 95% CI) PAS, mmHg Mortalità per cardiopatia ischemica (floating absolute risk and 95% CI) PAD, mmHg 70–79 anni 60–69 anni 50–59 anni Età a rischio CI = confidence interval 80–89 anni 70–79 anni 60–69 anni 50–59 anni Età a rischio 80–89 anni Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13

Eventi cardiaci Fatali/Non-fatali Ictus Fatale/Non-fatale Mortalità totale Infarto miocardico Ospedalizzazione per scompenso Pazienti controllati * entro 6 mesi (n = 10755) Pazienti non controllati entro 6 mesi (n = 4490) *PAS < 140 mmHg a 6 mesi Valutazione cumulativa ** ** ** ** **P < (0.67–0.83) 0.55 (0.46–0.64) 0.79 (0.71–0.88) 0.86 (0.73–1.01) 0.64 (0.55–0.74) Odds Ratio (95 CI) Valsartan 320/Hctz - Quale paziente? Valsartan 320 mg - maggiore rapidità nel raggiungimento dellobiettivo

Ictus/TIA JIKEI HEART: laggiunta di Valsartan alla terapia convenzionale migliora gli outcomes in pazienti ipertesi ad alto rischio JIKEI HEART: laggiunta di Valsartan alla terapia convenzionale migliora gli outcomes in pazienti ipertesi ad alto rischio Riduzione del rischio nel braccio valsartan (%) Ospedaliz. per anginaOspedaliz. per HF Morbi-mortalità CVS TIA = transient ischaemic attack *With valsartan-based therapy compared with non-ARB therapy; Primary endpoint – hospital admissions for: stroke, TIA, myocardial infarction, HF, angina, aortic aneurysm, doubling of serum creatinine, transition to dialysis; Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm). Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm). 40%* 65%* 47%*39% * p= p= p= p= Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9

Lo studio KYOTO HEART Valutare leffetto add-on di valsartan vs terapia antipertensiva convenzionale (non- ARB) sulla morbilità e mortalità CVS in pazienti con ipertensione non controllata e ad alto rischio di eventi CVS Sawada et al. J Hum Hypertens 2009;23:188–95

Ictus/TIA Riduzione di Ictus, Angina Diabete di Nuova Insorgenza in seguito allaggiunta di valsartan Riduzione del rischio con terapia a base di valsartan (%) Diabete di nuova insorgenza Angina Pectoris Morbilità CVS TIA = transient ischaemic attack *relative risk reduction vs non-ARB therapy; 45%* 33%* 49%*45% * p= p= p= p= Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello scompenso cardiaco: lo Studio Val-HeFT Cohn, NEJM 2001

Ospedalizzazioni per scompenso Probabilità di non avere eventi Tempo dalla randomizzazione (Mesi) Placebo Riduzione del rischio: 27.5% Riduzione del rischio: 27.5% P= P= Valsartan 320 mg

Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello scompenso cardiaco: lo Studio Val-HeFT Mortalità totale nei pazienti non trattati con ACEi Probabilità di non avere eventi Tempo dalla randomizzazione (Mesi) Placebo Riduzione del rischio: 33% p= Valsartan Valsartan N=185 Placebo N=181

Anand-IS et al., Circulation 2007; 116 (Suppl. II):767 Studio DESTINY-HF: Confronto della monosomministrazione di Valsartan vs somministrazione BID nello Scompenso Cardiaco Lo studio DESTINY ha dimostrato che la monosomministrazione giornaliera di valsartan 320 mg presenta lo stesso profilo di efficacia e sicurezza della somministrazione di valsartan 160 mg/BID in pz con HF cronico stabile (NYHA Class II-III) 115 pz con HF cronico stabile (NYHA II-III) trattati con tp standard comprendente diuretici, ACE-I, beta-bloccanti, e antialdosteronici. Valsartan 80 mg/die Valsartan 40 mg BID Valsartan 160 mg/die Valsartan 320 mg/die Valsartan 80 mg BID Valsartan 160 mg BID Week Visit -2 Screening 1 0 Randomization End of study 6 55 pazienti 60 pazienti Valutazione dellefficacia, sicurezza e tollerabilità di valsartan 320 mg in monosomministrazione giornaliera vs 160 mg/bid in pazienti con scompenso cardiaco cronico stabile (NYHA II-III).

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Valutazione comparativa ACEi – ARBs nel post-IMA: lo studio VALIANT

Cap 6.25 mg Val 20 mg Cap 12.5 mg Val 20 mg Cap 25 mg Val 40 mg Cap 50 mg (tid) Val 80 mg (bid) ASSOCIAZIONE Cap 6.25 mg Cap 12.5 mg Cap 25 mg Cap 50 mg (tid) CAPTOPRIL (tid) Val 20 mg Val 40 mg Val 80 mg Val 160 mg (bid) VALSARTAN (bid) Step I GOAL in 3 mesi Step IVStep IIIStep II Schema posologico e di titolazione Am Heart J. 2000;140:727–734. Randomizzazione entro 12h-10 gg dallevento Raggiungimento dello step III alla dimissione o entro 14 gg dalla randomizzazione

Trial di mortalità in pazienti post-infartuati Rischio relativo di Mortalità A favore del trattamento farmacologico A favore del placebo Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003; Complessivo ACE-I TRACE SAVE AIRE VALIANT Valsartan riduce del 25% la mortalità al pari del trattamento standard con ACE-I

Angiotensin II AT 1 AT 2 ACE ARBs Fibroblast growth and collagen deposition Increased conduction heterogeneity Atrial Remodeling Atrial Fibrillation

msec P Wave Dispersion Recurrence of Atrial Fibrillation (12 months) % ( n = 228 ) p < 0,05 p < 0,01 Amlodipina Ramipril ValsartanAmlodipina Ramipril Valsartan R. Fogari, A.Mugellini et al, 2008 American Journal of Hypertension AmlodipineRamiprilValsartan

Efficacia antipertensiva e prevenzione della FA nel pz iperteso ad alto rischio. FA: -16% FA persistente:-32% Pz ipertesi ad alto rischio. In ritmo sinusale al basale. Valutazione dellincidenza di FA di nuova insorgenza.

Angiotensin II Angiotensin II Sodium retention Sodium retention Vasoconstriction Vasoconstriction Hypertension Hypertension Progressive CKD and/CVD Progressive CKD and/CVD Hemodynamic FactorsNon Hemodynamic Factors

Intrarenal Effects of Angiotensin II PretreatmentPretreatment Post-treatmentPost-treatment Glomerular pressure Glomerular pressure Proteinuria (eventual) Proteinuria (eventual) Basement membrane thickening Glomerular pressure Glomerular pressure Proteinuria (eventual) Proteinuria (eventual) Basement membrane thickening Glomerular pressure Glomerular pressure Alburmin excretion ate Alburmin excretion ate Glomerular pressure Glomerular pressure Alburmin excretion ate Alburmin excretion ate Afferent arteriole dilation GlomerulusGlomerulus Bowmans capsule Efferent arteriole Afferent arteriole GlomerulusGlomerulus Bowmans capsule Efferent arteriole dilation Ang II ACEI/ARBs PG PG

Il più ampio studio volto a valutare leffetto di un ARB ad alto dosaggio nella riduzione della proteinuria in pz ipertesi diabetici. Il più ampio studio volto a valutare leffetto di un ARB ad alto dosaggio nella riduzione della proteinuria in pz ipertesi diabetici. Lo studio ha valutato Valsartan alle dosi di: 160, 320 e 640 mg in 370 pz. Lo studio ha valutato Valsartan alle dosi di: 160, 320 e 640 mg in 370 pz. Valsartan ha ridotto significativamente lalbuminuria, in maniera dose dipendente. Valsartan ha ridotto significativamente lalbuminuria, in maniera dose dipendente. Valsartan 320: Aumenta la Protezione Hollemberg, J Hypertens 2007

Valsartan 160 mg Valsartan 320 mg Valsartan 640 mg Pazienti a goal pressorio (<130/80 mmHg) a 30 settimane *P<0.001 vs. Baseline Patients achieving BP control (%) (<130/80mmHg) Hollemberg, J Hypertens 2007

Estimated change in UAER at week 30 (%) Valsartan 160 mg Valsartan 320 mg Valsartan 640 mg Variazione dellalbuminuria 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 1 Observed cases methodology (ITT1 population) was used *P<0.001 vs. Baseline P=0.125 vs.160 mg * * * Linear trend (slope): – (P=0.141) –25 – 51 – 49 Hollemberg, J Hypertens 2007

VALVACE pz sottoposti ad intervento di angioplastica+stent 450 pz sottoposti ad intervento di angioplastica+stent Valsartan 320 vs Valsartan 160 per 6 mesi Valsartan 320 vs Valsartan 160 per 6 mesi VALSARTAN 320: -63% di RESTENOSI a 6 mesi. VALSARTAN 320: nessun MACE a 6 mesi. Peters et al, Am J Card Drugs 2008

Valsartan nel Continuum Cardio – Nefro- Vascolare *Not all patients in these studies received valsartan Independent, investigator-initiated study 1 Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 2 Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart J 2008;156:623–32; 3 Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906; 4 Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; 5 Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9 Figure adapted from Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63

Valsartan PROTEZIONE CARDIACA PROTEZIONE CEREBRALE E RENALE Scompenso cardiaco Post IMA Nefropatia Ictus cerebrale Trial clinici favorevoli Indicazione approvata Indicazione approvata Indicazione approvata Indicazione approvata Val-HeFTVal-HeFT Val-HeFTVal-HeFT VALIANTVALIANT VALIANTVALIANT JIKEIJIKEIMARVALMARVAL Indicazione approvata Indicazione approvata

LosartanValsartanCandesartan IrbesartanTelmisartanOlmesartan Sartani: eterogeneità di classe

Metabolic Syndrome may occur in 40% of postmenopausal women and is largely determined by overweight status and obesity. Metabolic Syndrome may occur in 40% of postmenopausal women and is largely determined by overweight status and obesity. Weight gain, particularly an increase in central fat mass, increases in PM women, beginning a few years prior to menopause Weight gain, particularly an increase in central fat mass, increases in PM women, beginning a few years prior to menopause Menopause per se and MS per se, both induce RAS stimulation and an up-regulation of AT1 receptors Menopause per se and MS per se, both induce RAS stimulation and an up-regulation of AT1 receptors Metabolic syndrome after menopause and role of hormones R.A. Lobo. Maturitas. Vol 60 (1), 20 May 2008: 10-18

P<0.005 Echocardiographic Parameters Echocardiographic Parameters

P<0.001 Arterial stiffness Arterial stiffness

Percentage of hypertensive pts (890) with MS treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)

Percentage of pts with target blood pressure at 6 months

P<0.005 Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months) Valsartan 160 mg/12,5

Percentage of LV hypertrophy reduction (18 months) Valsartan 320 mg/12,5

Effetti sulla sensibilità allinsulina Blocco del RAS e prevenzione del diabete di tipo 2: potenziali meccanismi Miglioramento dellequilibrio ionico Miglioramento dellequilibrio ionico Aumento del flusso ematico muscolare Aumento del flusso ematico muscolare Effetti sulla composizione delle fibre muscolari Effetti sulla composizione delle fibre muscolari Riduzione attività simpatica Riduzione attività simpatica Effetti sul tessuto adiposo Effetti sul tessuto adiposo Potenziamento del segnale insulinico Potenziamento del segnale insulinico Parziale attività PPARg degli ARBs Parziale attività PPARg degli ARBs

Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research Rury R. Holman, MB, ChB, FRCP Professor of Diabetic Medicine Director, Diabetes Trials Unit, Oxford Robert M. Califf, MD, MACC Vice Chancellor for Clinical Research Donald F. Fortin Professor of Cardiology, Duke University Director, Duke Translational Medicine Institute For the NAVIGATOR Study Group

Primary Objective To evaluate whether valsartan or nateglinide, in addition to lifestyle modification, can reduce the risk of diabetes and cardiovascular events in persons with impaired glucose tolerance (IGT) and either cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease

Coprimary Endpoints Incidence of diabetes FPG 126 mg/dL (7.0 mmol/L) and/or 2 hr PG 200 mg/dL (11.1 mmol/L), confirmed on OGTT within 12 weeks Extended cardiovascular outcome CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, arterial revascularization, or unstable angina Core cardiovascular outcome CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure

Holman RR et al, N Engl J Med, 2010 Nateglinide Conclusions In people with IGT and CV disease or risk factors, nateglinide in addition to lifestyle modification –Did not reduce the incidence of diabetes (median follow-up 5 yrs) –Did not reduce the co-primary CV outcomes

Valsartan Data

McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 Valsartan Significantly Reduced Mean Sitting BP

McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 Incidence of Diabetes Placebo1722 events (36.8%) Valsartan1532 events (33.1%)

McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 Valsartan Conclusions In people with IGT and CV disease or risk factors, valsartan in addition to lifestyle modification –14% relative (3.8% absolute) reduction in incident diabetes (median follow-up 5 yrs) –Did not reduce the co-primary CV outcomes

Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2 ValsartanLosartanIrbesartanCandesartanTelmisartan Selettività AT 1 / AT Olmesartan Carnovali et al, Clin Ter 1997; benicar US SPC

Effetto dose-risposta del blocco recettoriale AT1 con dosi crescenti di valsartan Maillard et al, Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 68-76

LElisir di Lunga Vita