La fase avanzata: complicanze e terapie Associazione Medici Scandicci Convegno Scientifico MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI: DISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI COGNITIVI Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio Aula Muntoni, 28 marzo 2009 La fase avanzata: complicanze e terapie Massimo Cincotta U.O. di Neurologia – Azienda Sanitaria di Firenze

Introduzione

Introduzione Malattia di Parkinson: denervazione dopaminergica striatale e disturbi motori cardinali impatto della terapia sintomatica con levodopa via nigro-striatale

Fluttuazioni motorie e discinesie Sono presenti in circa: il 50 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 5 anni (Poewe et al., 1988; Rascol et al, 2000) il 70 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 9 anni (Ahlskog and Muenter, 2001) la totalità dei pazienti con malattia ad esordio giovanile (Golbe, 1991) Sono correlate alla dose di levodopa e, in pazienti con malattia ad esordio recente, dopo soli 9 mesi di terapia alla posologia di 200 mg x 3/die sono state riscontrate nel 16-20 % dei casi (ELLDOPA study, 2004)

Complicanze motorie associate alla terapia con levodopa Fluttuazioni motorie: wearing off fenomeno on-off risposte delayed ‘on’ e no ‘on’ Discinesie: di picco-dose (della fase ‘on’) difasiche distonia della fase ‘off’ (da Obeso et al, Trends Neurosci 2000)

Restringimento progressivo della finestra terapeutica per la somministrazione orale di levodopa Concentrazione levodopa Tempo Discinesie Blocchi motori

Disturbi motori che non rispondono alla terapia dopaminergica Freezing della marcia e disturbi assiali in genere

Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

Disturbi che precedono le manifestazioni motorie della malattia di Parkinson (livello di evidenza elevato): stipsi deficit olfattivo disturbi comportamentali nel sonno REM depressione

Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

Evoluzione clinica della malattia di Parkinson Manifestazioni cliniche suggestive di una diagnosi alternativa a quella di MP idiopatica (sintomi “atipici”) Caratteristiche inusuali nel decorso clinico precoce: instabilità posturale entro 3 anni dall’esordio fenomeni di freezing entro 3 anni dall’esordio allucinazioni non correlabili alla terapia entro 3 anni dall’esordio decadimento cognitivo entro un anno dall’esordio Paralisi sopranucleare dello sguardo Grave disautonomia non correlabile alla terapia Presenza di possibili cause di parkinsonismo (quali lesioni cerebrali focali in sede congrua con il quadro clinico, uso di neurolettici) Gelb et al., Arch Neurol 1999

Complicanze motorie associate alla terapia con levodopa Fluttuazioni motorie: wearing off fenomeno on-off risposte delayed ‘on’ e no ‘on’ Discinesie: di picco-dose (della fase ‘on’) difasiche distonia della fase ‘off’ (da Obeso et al, Trends Neurosci 2000)

Costi delle terapie

‘… there remain two areas of controversy: (1) whether levodopa is toxic, and (2) whether levodopa directly causes motor complications. Levodopa is toxic to cultured dopamine neurons, and this may be a problem in PD where there is evidence of oxidative stress in the nigra. However, there is little firm evidence to suggest that levodopa is toxic in vivo or in PD. Clinical trials have not clarified this situation. Levodopa is also associated with motor complications. Increasing evidence suggests that they are related, at least in part, to the short half-life of the drug (and its potential to induce pulsatile stimulation of dopamine receptors) rather than to specific properties of the molecule. Treatment strategies that provide more continuous stimulation of dopamine receptors provide reduced motor complications in MPTP monkeys and PD patients. These studies raise the possibility that more continuous and physiological delivery of levodopa might reduce the risk of motor complications.’

‘… there remain two areas of controversy: (1) whether levodopa is toxic, and (2) whether levodopa directly causes motor complications. Levodopa is toxic to cultured dopamine neurons, and this may be a problem in PD where there is evidence of oxidative stress in the nigra. However, there is little firm evidence to suggest that levodopa is toxic in vivo or in PD. Clinical trials have not clarified this situation. Levodopa is also associated with motor complications. Increasing evidence suggests that they are related, at least in part, to the short half-life of the drug (and its potential to induce pulsatile stimulation of dopamine receptors) rather than to specific properties of the molecule. Treatment strategies that provide more continuous stimulation of dopamine receptors provide reduced motor complications in MPTP monkeys and PD patients. These studies raise the possibility that more continuous and physiological delivery of levodopa might reduce the risk of motor complications.’

Modello dei circuiti neuronali dei gangli della base (da Obeso et al, Trends Neurosci 2000)

Firing-rate dei neuroni dopaminergici

Dopaminoagonisti per os

Inibitori COMT

riduzione dei periodi off senza incremento delle discinesie Risultati riduzione dei periodi off senza incremento delle discinesie riduzione dell’UPDRS miglioramento della QoL Ecco un esempio; una pratica un po‘ complessa e non attuabile in tutti i centri

Costi delle terapie

Limiti della stimolazione dopaminergica continua nel trattamento farmacologico della malattia di Parkinson Tolleranza Risposta di lunga durata Ruolo di specifici sottotipi recettoriali nella patogenesi delle complicanze motorie Ruolo di sistemi non dopaminergici nella patogenesi delle complicanze motorie

Stimolazione cerebrale profonda (DBS)

I disturbi non motori nella malattia di Parkinson Complessivamente correlati alla durata ed alla gravità della malattia (Hely et et al, 2005) Impatto sulla qualità della vita dei pazienti (Schrag et al., 2000; Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee, 2002) Impatto sui costi assistenziali (Aarsland et al., 2000; Findley et al. 2003) Possono precedere l’insorgenza dei disturbi motori

Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

Sintomi psicotici e malattia di Parkinson Il sintomo più frequente è costituito dalle allucinazioni, prevalentemente visive (Cummings, 1991) Più rari i deliri, prevalentemente persecutori (Factor et al, 1995) Gli stati confusionali (delirium) sono associati a patologie concomitanti, all’età avanzata o al trattamento con farmaci anticolinergici (Cummings, 1991)

Depressione vs gravità della malattia di Parkinson

Rickard, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 Difficoltà nella diagnosi di depressione in pazienti affetti da malattia di Parkinson Sintomi e segni comuni alle due condizioni : rallentamento motorio bradifrenia disturbi dell’appetito e del sonno perdita di peso riduzione della libido Rickard, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005

Peculiarità dei sintomi depressivi nella malattia di Parkinson rispetto a quelli che caratterizzano l’episodio depressivo maggiore (secondo il DSM-IV-TR) umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno (PREPONDERANTE) significativa variazione del peso o dell’appetito insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno (osservabile dagli altri) faticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati (che possono essere deliranti) ridotta capacità di pensare o di concentrarsi, o indecisione, quasi ogni giorno (come impressione soggettiva o osservata dagli altri) pensieri ricorrenti di morte, ricorrente ideazione suicidaria o un tentativo di suicidio (quest’ultimo RARO)

Conclusioni Stimolazione dopaminergica continua (per i disturbi motori levodopa-responsivi) Adeguata attenzione ai disturbi motori non levodopa-responsivi Adeguata attenzione ai disturbi non motori Approccio multidisciplinare integrato e possibilmente pro-attivo

Grazie dell’attenzione!