ASPETTI IMMUNOLOGICI NELLA DGS

ETA ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O SENZA DIFETTO CARDIACO European J Ped Nov 2004

ETA <2 ETA 2-18

ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI DGS Aplasia-Ipoplasia Timo differenti alterazioni immunologiche (normale profilo, immunodeficienza combinata grave) 20-40% DGS + anomalie immunologiche non presentano difetto cardiaco

DGS COMPLETO RARO (0,5-1%) SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata) Trapianto di timo Trapianto di midollo osseo

DGS PARZIALE - Frequente - valori di linfociti T/funzionalità linfocitaria - Difetti anticorpali variabili - Autoimmunità - Terapia variabile

CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA - linfociti T CD3/CD4/CD8 - proliferazione linfocitaria in vitro - CD45RA, TREC - TCRBV - linfociti T CD3/CD4/CD8 - /N proliferazione linfocitaria in vitro DGS CompletiDGS Parziali DGS linfociti T e funzionalità nella norma

-Asintomatici - Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e basse vie respiratorie -Altre infezioni (rare) (parotiti ricorrenti,infezione da papilloma virus,mastoiditi, osteomielite) Manifestazioni cliniche in pDGS

FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALL INSORGENZA DI INFEZIONI NELLE DGS Immunodeficit/Allergie Anomalie anatomiche (orecchio, laringe, trachea, atresia coane) Reflusso gastroesofageo Malattia cardiaca Scarsa nutrizione VALUTAZIONE ORL

OTITI RICORRENTI !!! OTITI VALUTAZIONE ORL VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA immunodeficit Anomalie anatomiche Funzionalita uditiva e tubarica Patologie malformative craniofacciali Ipertrofia adenoidea: adenoidectomia allergia

DGS e Autoimmunità Manifestazioni autoimmuni (10%) NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T T regolatorie CD4+CD25+ Sullivan KE, 2002 ruolo nello sviluppo di malattie autoimmuni

Autoanticorpi Artrite reumatoide giovanile Trombocitopenia (Bernard-Soulier) Anemia emolitica Tiroidite Fenomeno di Raynaud Orticaria Vitiligo Psoriasi RA corea Cerebellite? Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003 Chinen 2003 AUTOIMMUNITA

I VALORI DEI LINFOCITI T SONO DIMINUITI RISPETTO AI CONTROLLI PER ETA (> INFANZIA) TUTTAVIA I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO PREDITTIVI DELLE INFEZIONI Sullivan K 2001 LINFOCITI T NEI DGSp

SPECTRATYPING Amplificazione delle famiglie TCRBV attraverso lanalisi della lunghezza dei diversi segmenti CDR3 del TCR

ALTERAZIONI TCRBV CD4 % alterazioni TCRBV Pazienti T0 T1

ALTERAZIONI TCRBV CD8 % alterazioni TCRBV Pazienti T0 T1 ID K

Studio del repertorio T in DGSp maggiore frequenza di alterazioni del repertorio pazienti DGSp (Sullivan 2004, Pierdominici 2003) Miglioramento nel tempo Correlazione tra alterazioni TCR e rischio di infezioni alterazioni TCRBV nei bambini con infezioni ricorrenti Lipotesi che le alterazioni del repertorio T evidenziate siano principalmente il risultato di unalterata funzione timica è avvalorata dalla diminuzione delle cellule T naive e dei livelli dei TREC

COMPARTIMENTO CELLULARE linfociti CD3/CD4/CD8 NK, B FENOTIPO NAIVE/ TREC CD4 CD25 (Test di proliferazione linfocitaria N/ ) Repertorio T alterato ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE

COMPARTIMENTO UMORALE Ipo-ipergammaglobulinemia IgG IgA, IgM sottoclassi anticorpi specifici (antipneumococco, antitetano, antiemofilo) Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003, Chinen 2003 ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE

B MEMORY B memory CD27+ IgM+ Risposta primaria Antigeni polisaccaridi (pneumococco) B memory CD27 IgM+IgD+ Rapida attivazione Class switch Ipermutazione somatica elevata produzione di anticorpi ad alta affinita Una riduzione di questa popolazione linfocitaria è stata riscontrata in pazienti affetti da immunodeficienza primitiva e secondaria (CVID, HIV, SCID sottoposti a trapianto) Riduzione dei B memory in pDGS

B memory nei DGSp

B MEMORY IgM+ p<0,05

Riduzione dei valori di linfociti B memoria circolanti CD27+ IgM in pDGS rispetto ai controlli è significativa (p<0.05). Lalterazione a carico della sottopopolazione CD27+ B memoria potrebbe contribuire allaumentata suscettibilità alle infezioni nei pDGS Difetto B ? - fattori esterni che influenzano la maturazione dei B - un difetto B intrinseco CONCLUSIONI

ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE Emocromo Sottopopolazioni linfocitarie T Proliferazione linfocitaria Studio repertorio Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi Isoemoagglutinine Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini) autoanticorpi Studio maturazione linfociti B T T B B

TRATTAMENTO PROFILASSI ANTIBIOTICA TRATTAMENTO ANTIBIOTICO Immunoglobuline

VACCINAZIONI Si consigliano : vaccinazione antiemofilo vaccinazione antipneumococco vaccinazione meningococcica (ceppo C) Valutazione immunologica completa prima di effettuare vaccinazioni con virus attenuati

CONCLUSIONI protocollo di diagnosi e terapia approccio multidisciplinare

Età< 1 anno2-6 anni6 -18 anni Difetto cardiaco A-ipoplasia timo Immunodeficienza Infezioni ricorrenti (> otiti) Immunodeficienza Infezioni ricorrenti Autoimmunità ipocalcemiaipoparatiroidismo Problemi nutrizionali palatoschisiInsuf-velofaringea Disturbi linguaggio Insuf-velofaringea Disturbi linguaggio Ritardo psico-motorio Disturbi del comportamento Difficoltà di apprendimento Altre malformazioni Altre malformazioni/scoliosi Aspetto fenotipico