INQUADRAMENTO CLINICO DELLE TIREOPATIE Giovanni Lupoli Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia Molecolare e Clinica Università Federico II – Napoli Corso di Laurea in Specialistica in Scienze Infermieristiche ed Ostetriche Anno Accademico 2006 – 2007 II Anno I Semestre

INQUADRAMENTO CLINICO DELLE TIREOPATIE GOZZO NON TOSSICO Gozzo Semplice

GOZZO ENDEMICO >10% popolazione adulta o >20% popolazione scolare di una determinata area geografica. Da carenza iodica (+ agenti gozzigeni)

CICLO DELLO IODIO Alghe di mare Alghe di mare Olio di fegato di merluzzo Aragosta Ostriche Aringa Sale da tavola (iodato) e marino Gamberetti Semi di girasole Merluzzo Latte,uova Carne Salmone in scatola Alghe di mare

IODURIA *Iodine Defiency None Mild moderate severe UI μg/l >100 50 – 99 20 – 49 <20 Goiter Prevalence <5% 5.0 – 19.9% 2 – 29.9% >30% *IDD Newsletter Aug 1999; 15: 33-48

INQUADRAMENTO CLINICO DELLE TIREOPATIE GOZZO NON TOSSICO Gozzo Semplice Gozzo Sporadico

Difetto congenito della biosintesi GOZZO SPORADICO Difetto congenito della biosintesi degli ormoni tiroidei Assunzione di farmaci (litio, tiocianato, acido p.aminosalicilico)

INQUADRAMENTO CLINICO DELLE TIREOPATIE GOZZO NON TOSSICO Gozzo Semplice Gozzo Sporadico Gozzo Compensatorio

GOZZO COMPENSATORIO Gozzo che si sviluppa in seguito ad intervento chirurgico di tiroidectomia parziale

Gozzo

SIGNIFICATO DEI TEST LABORATORISTICI I medici necessitano di esami di laboratorio di qualità per una diagnosi accurata ed un trattamento adeguato delle patologie tiroidee Infatti: forte sospetto clinico (es. ipertiroidismo grave) esami di laboratorio solo come conferma “vago” sospetto clinico necessità del supporto laboratoristico

Importante per un’adeguata gestione del paziente tireopatico…….. Patologo/biologo Clinico

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Sindrome clinica dovuta ad insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale, che determina un rallentamento di tutti i processi metabolici Acquisito Congenito

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO CONGENITO da ridotta massa tiroidea Agenesia Disgenesia Ectopia

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO CONGENITO DA RIDOTTA MASSA Etiopatogenesi mutazioni a carico dei fattori di trascrizione tiroidei (PAX8, TTF-1, TTF2) Diagnosi talvolta difficile

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO CONGENITO da ridotta massa tiroidea Agenesia Disgenesia Ectopia da ridotta funzione Difetti dell’ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi Resistenza del recettore tiroideo al TSH

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO da ridotta funzione DEFICIT CONGENITI DELL’ORMONOGENESI Captazione ed organificazione dello iodio, accoppiamento delle iodotirosine, desiodazione tiroidea, sintesi e secrezione della tireoglobulina RESISTENZA AL RECETTORE DEL TSH Come conseguenza di mutazioni inattivanti il recettore

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO ACQUISITO Processi autoimmuni Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico o morbo di Gull) Evoluzione della malattia di Basedow

IPOTIROIDISMO: SEGNI E SINTOMI Adinamia Cute secca Sonnolenza ed eloquio lento Sensazione di freddo Macroglossia ed edema al volto Secchezza e fragilità dei capelli Cardiomegalia Pallore cutaneo Riduzione della memoria Stipsi Voce rauca Menometrorragie

IPOTIROIDISMO

BACKGROUND STORICO 1950: dosaggio di T4 totale mediante la tecnica dello Iodio legato a proteine (PBI) 1970: dosaggio di ormoni tiroidei mediante metodica immunologica competitiva, poi non-competitiva (IMA) Oggi: test sierologici ad alta specificità e sensibilità per dosaggio di: - TT4 e TT3 - FT4 e FT3 - TBG - TSH - Tg - CT - AbTPO, AbTg, TRAb

ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE TIROIDEA Dosaggio degli ormoni tiroidei totali Dosaggio delle proteine leganti gli ormoni tiroidei Dosaggio degli ormoni tiroidei liberi Dosaggio del TSH Dosaggio degli anticorpi antitiroidei

TEST DI FUNZIONALITA’ TIROIDEA TT4  99.9% legata a proteine (TBG, TBPA ALB) 0.1% è FT4 TT3  99.7% legata a proteine (TBG) 0.3 % è FT3 Variazioni di TBG modificano TT4 e TT3 ma non FT4 né FT3

CONDIZIONI CHE DETERMINANO VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI TBG Aumentata TBG Diminuita TBG Cause genetiche Cause genetiche Elevata TBG congenita Bassa o assente TBG congenita Cause acquisite Cause acquisite Ormonali: iperestrogenismo androgeni, glicocorticoidi Farmaci : furosemide, salici- lati, difenilidantoina Malattie sistemiche: mieloma, cirrosi epatica epatiti sindromi nefrosiche porfirie

VALUTAZIONE SIERICA ORMONI TIROIDEI Influenza dell’entità del legame alle proteine uso corrente del dosaggio delle frazioni libere: FT3 e FT4 v.n. FT3 0.2-0.5 ng/dl FT4 0.7-1.8 ng/dl USO CLINICO: TSH + FT4  ipotiroidismo TSH + FT3  ipertiroidismo

RITARDO DEL RESET IPOFISARIO DEL TSH POST-TRATTAMENTO DELL’IPER ED IPOTIROIDISMO

Ipotiroidismo TSH - FT4 TSH - FT4 N Gozzo IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Gozzo Ipotiroidismo post-chirurgico Terapia con radioiodio Tiroiditi TSH - FT4 N IPOTIROIDISMO SUBCLINICO

COME DISTINGUERE LE DUE FORME? TSH N - FT4 IPOTIROIDISMO CENTRALE Deficit di TSH (forma secondaria) Deficit di TRH (forma terziaria) COME DISTINGUERE LE DUE FORME? TEST DI STIMOLO CON TRH

iniezione ev di 200 g di TRH TEST DI STIMOLO CON TRH iniezione ev di 200 g di TRH Picco di TSH (2-5 volte il valore basale) dopo 15-30 minuti e poi graduale ridiscesa Aumento di FT3 ed FT4 dopo 120-180 minuti NEL SOGGETTO NORMALE NELL’IPOTIROISMO IPOFISARIO Risposte assenti o molto ridotte NELL’IPOTIROIDISMO IPOTALAMICO Risposte ritardate e/o protratte o esagerate Utile anche per differenziare due forme di ipertiroidismo TSH-indotto: da resistenza ipofisaria all’azione degli ormoni tiroidei e da adenoma TSH secernente

Test al TRH

VALUTAZIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE Dosaggio TSH v.n. 0.2-4.5 mIU/L Relazione inversa TSH/FT4 per feedback negativo Variazioni con l’età: anziani  TSH + AbTPO  T.Hashimoto, disfunzione tiroidea autoimmune  TSH (senza apparente evidenza di disfunzione tiroidea)  aree di autonomia funzionale in GMN da carenza iodica variabilità set point FT4

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO ACQUISITO Processi autoimmuni Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico o morbo di Gull) Evoluzione della malattia di Basedow Processi infiammatori o degenerativi Tiroidite di De Quervain Tiroidite di Riedel Cause iatrogene e alimentari Tiroidectomia Terapia con radioiodio Farmaci (litio, perclorato, antitiroidei, iodio, amiodarone, interferone-α) Carenza iodica Gozzigeni naturali

IPOTIROIDISMI Ipotiroidismo primitivo Ipotiroidismo centrale Congenito Da ridotta massa tiroidea Agenesia-Disgenesia-Ectopia Da ridotta funzione Difetti dell’ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi Acquisito Processi autoimmuni Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico) Evoluzione della malattia di Basedow Processi infiammatori o degenerativi (tiroidite di De Quervain) Cause iatrogene e alimentari Tiroidectomia Terapia con radioiodio Farmaci (litio, perclorato, antitiroidei, amiodarone, interferone-) Ipotiroidismo centrale Secondario (di origine ipofisario) Deficit isolato di TSH Panipopituitarismo Resistenza del recettore ipofisario del TSH Terziario (di origine ipotalamica) Ridotta attività biologica del TSH

TEST AL TRH

IPOTIROIDISMI Ipotiroidismo primitivo Ipotiroidismo centrale Congenito Da ridotta massa tiroidea Agenesia-Disgenesia-Ectopia Da ridotta funzione Difetti dell’ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi Acquisito Processi autoimmuni Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico) Evoluzione della malattia di Basedow Processi infiammatori o degenerativi (tiroidite di De Quervain) Cause iatrogene e alimentari Tiroidectomia Terapia con radioiodio Farmaci (litio, perclorato, antitiroidei, amiodarone, interferone-) Ipotiroidismo centrale Secondario (di origine ipofisario) Deficit isolato di TSH Panipopituitarismo Resistenza del recettore ipofisario del TSH Terziario (di origine ipotalamica) Ridotta attività biologica del TSH Resistenza agli ormoni tiroidei Forma generalizzata (sindrome di Refetoff)

IPOTIROIDISMO DA RESISTENZA GENERALIZZATA ALL’AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI (Sindrome di Refetoff - GRTH) Rara malattia ereditaria caratterizzata da segni e sintomi di ipotiroidismo spesso sfumati e talora assenti, associati a gozzo, a cui si accompagnano livelli elevati di ormoni tiroidei e livelli normali o elevati di TSH. Nella maggior parte dei casi sono state identificate mutazioni puntiformi del gene codificante il recettore β1 della T3.

IPOTIROIDISMI Ipotiroidismo primitivo Ipotiroidismo centrale Congenito Da ridotta massa tiroidea Agenesia-Disgenesia-Ectopia Da ridotta funzione Difetti dell’ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi Acquisito Processi autoimmuni Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico) Evoluzione della malattia di Basedow Processi infiammatori o degenerativi (tiroidite di De Quervain) Cause iatrogene e alimentari Tiroidectomia Terapia con radioiodio Farmaci (litio, perclorato, antitiroidei, amiodarone, interferone-) Ipotiroidismo centrale Secondario (di origine ipofisario) Deficit isolato di TSH Panipopituitarismo Resistenza del recettore ipofisario del TSH Terziario (di origine ipotalamica) Ridotta attività biologica del TSH Resistenza agli ormoni tiroidei Forma generalizzata (sindrome di Refetoff)

IPOTIROIDISMO

IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI ipertiroidismo: eccesso di sintesi e secrezione di T3 eT4 da parte della tiroide tireotossicosi: sindrome clinica, fisiologica e biochimica dovuta all’esposizione dei tessuti a eccessivi livelli di ormoni tiroidei ipertiroidismo presuppone tireotossicosi tireotossicosi può non dipendere da ipertiroidismo

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow)

MORBO DI GRAVES Età: 30-60 aa Patogenesi autoimmune (TrAb stimolanti) Trasmissione poligenica (sesso F, ereditarietà, fumo, eventi stressanti) Storia naturale: episodio singolo (mesi-anni) decorso persistente (tutta la vita) episodi ricorrenti

MORBO DI GRAVES CLINICA: Ipertiroidismo Gozzo Oftalmopatia infiltrativa, esoftalmo Mixedema localizzato Acropachia

Ipertiroidismo

MORBO DI BASEDOW

Oftalmopatia congestizia

CLINICA malattia clinicamente e biochimicamente franca quadri subclinici esordio graduale/improvviso decorso transitorio/persistente valutare frequenza e gravità dei sintomi tipo di esordio età paziente

ASPETTO GENERALE dimagrimento intolleranza al caldo espressione apprensiva/spaventata pelle liscia,lucida palpebre retratte gozzo evidente eloquio rapido e concitato atteggiamento irrequieto incapacità a concentrarsi

CUTE E ANNESSI cute calda, umida e vellutata eventuale eritema, prurito capelli sottili, radi, alopecia unghie fragili iperpigmentazione, vitiligine

OCCHI retrazione palpebrale (apparente esoftalmo) discinesia palpebrale sintomi irritazione congiuntivale

Retrazione palpebrale

Infiammazione della congiuntiva

SISTEMA NERVOSO E MUSCOLARE nervosismo, iperattività fisica labilità emotiva, ansia, irritabilità, irrequietezza  capacità concentrazione e memoria debolezza muscolare tremori mani (evidente a mani tese), anche braccia, gambe, lingua, testa miopatia, astenia con debolezza muscolare (respiratoria e orofaringeadifficoltà a deglutire, raucedine) oftalmoplegia

Tremori delle dita delle mani

CUORE  FC ( contrattilità miocardio, gittata sistolica,  resistenze periferiche) palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, dispnea a riposo  PA differenziale polso arterioso celere, ipertensione sistolica

SISTEMA GASTROINTESTINALE ipermotilità intestinale diarrea

METABOLISMO  consumo ossigeno e substrati  produzione calore  appetito Compenso inadeguato  calo ponderale (+ accentuato in anziani e obesi) nei giovani prevale  appetito  lieve incremento ponderale

APPARATO ENDOCRINO oligomenorrea (donne)  libido e ginecomastia (uomini)  riassorbimento osseo  attività osteoclastica

DIAGNOSI Laboratorio  FT3 e FT4 TSH basso  TSH basso anche in : pz eutiroidei con secrezione autonoma tireotossicosi subclinica invecchiamento pz con malattie extratiroidee

DIAGNOSI AbTPO  : tireopatia autoimmune Graves positivi anche in pz eu- e ipotiroidei Tg  (tranne nella tireotossicosi esogena)

DIAGNOSI Strumentale ecografia tiroidea scintigrafia tiroidea utile per adenoma tossico e gmn tossico captazione tiroidea:  in ghiandola iperfunzionante (tranne in tiroidite subacuta, tireotossicosi esogena)

TERAPIA MEDICA farmaci antitiroidei  elettiva nella maggior parte dei pz inibizione sintesi ormoni tiroidei e conversione periferica T4-T3 azione immunosoppressiva remissione nel 40-50% casi: esordio recente tireotossicosi lieve-moderata gozzo piccolo o assente trattamento di lunga durata a dosi maggiori

TERAPIA MEDICA MMI: metimazolo (tapazole) assorbimento rapido picco concentrazione dopo 1 h dall’assunzione emivita 4-6 h dosaggio: 10-20 mg/die metabolismo più lento maggiore potenza

TERAPIA MEDICA PTU: propiltiouracile (propycil) assorbimento rapido picco concentrazione dopo 1 h dall’assunzione emivita 1-2 h dosaggio: 300-450 mg/die metabolismo più rapido multiple somministrazioni giornaliere inibizione periferica della conversione T4-T3

TERAPIA MEDICA Inizio terapia a dosi massimeinibizione completa Miglioramento dopo 1-2 settimane Controllo a 4-6 settimane FT4 (TSH permane basso per la pregressa soppressione) Eutiroidismoprogressiva riduzione (inibizione parziale) rischio ipotiroidismo Terapia di mantenimento Durata del trattamento 1-2 aa Recidive nei primi mesi: altro tentativo con terapia medica casi di tireotossicosi in mantenimento a bassi dosaggi per anni terapia ablativa

TERAPIA MEDICA Effetti collaterali: 2-5% prurito, orticaria, artralgia, mialgia, febbre 0.2-0.5% agranulocitosi trombocitopenia, anemia aplastica, epatiti, vasculiti monitorare emocromo, indici funzionalità epatica sospendere o sostituire il farmaco in uso

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico

GOZZO MULTINODULARE TOSSICO gozzo di vecchia data donne > 60 aa tireotossicosi si manifesta tardivamente all’esordio forma subclinica, poi franca Diagnosi: laboratorio, ecografia, scintigrafia Terapia medica (no remissione spontanea) Radioiodio (dosi multiple, ipotiroidismo) Chirurgia

GOZZO MULTINODULARE TOSSICO

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico (Morbo di Plummer)

ADENOMA TOSSICO età 30-60 aa nodulo solitario > 3 cm quadro clinico variabile tireotossicosi permanente, no remissione spontanea Diagnosi: laboratorio, ecografia, scintigrafia radioiodio (raro ipotiroidismo)

ADENOMA TOSSICO IMMAGINE SCINTIGRAFICA

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico (Morbo di Plummer) Inappropriata secrezione di TSH Da adenoma ipofisario TSH secernente Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei

IPERTIROIDISMO DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI TSH Adenoma ipofisario secernente TSH Insensibilità dei tireotropi all’azione inibitoria della T3 da mutazioni puntiformi del gene codificante il recettore beta1

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico (Morbo di Plummer) Inappropriata secrezione di TSH Da adenoma ipofisario TSH secernente Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei Ipertiroidismo da eccesso di iodio

IPERTIROIDISMO DA ECCESSO DI IODIO: AMIODARONE Tipo I insorgenza su una preesistente tireopatia (generalmente gozzo uni o multinodulare) Tipo II insorgenza su una tiroide sana MECCANISMI Tipo I: accumulo di iodio a carico dei noduli tiroidei Tipo II Rilascio di ormoni tiroidei immagazzinati in tiroide mediante un processo distruttivo

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico (Morbo di Plummer) Inappropriata secrezione di TSH Da adenoma ipofisario TSH secernente Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei Ipertiroidismo da eccesso di iodio Fasi di ipertiroidismo nella tiroidite di Hashimoto

HASHITOSSICOSI Fasi transitorie di tireotossicosi durante la Tiroidite di Hashimoto per la presenza in circolo di anticorpi tireostimolanti Captazione tiroidea aumentata

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico (Morbo di Plummer) Inappropriata secrezione di TSH Da adenoma ipofisario TSH secernente Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei Ipertiroidismo da eccesso di iodio Fasi di ipertiroidismo nella tiroidite di Hashimoto Ipertiroidismo da spillover specificity da tumori secernenti CG

IPERTIROIDISMO da tumori secernenti CG Tumori di origine trofoblastica (mola idatiforme, coriocarcinoma, carcinoma embrionario del testicolo) possono causare tireotossicosi da elevate quantità di gonadotropina corionica che per spillover specificity può attivare il recettore del TSH

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Senza iperfunzione tiroidea Fase di tireotossicosi nella tiroidite silente Fase di tireotossicosi nella tiroidite subacuta

TIREOTOSSICOSI IN CORSO DI TIROIDITE Fasi transitorie di tireotossicosi possono verificarsi durante la tiroidite di Hashimoto, probabilmente per la presenza in circolo, per breve tempo, di anticorpi tireostimolanti Fasi di tireotossicosi anche in corso di tiroidite subacuta (per dismissione in circolo di ormoni tiroidei subacuta e silente)

TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Senza iperfunzione tiroidea Fase di tireotossicosi nella tiroidite subacuta Fase di tireotossicosi nella tiroidite silente Non di origine tiroidea Factitia e iatrogena Struma ovarico Metastasi funzionanti di carcinomi tiroidei differenziati

TIREOTOSSICOSI NON DI ORIGINE TIROIDEA Assunzione di dosi elevate di ormoni tiroidei (soggetti con turbe psichiche) Produzione ectopica di ormoni tiroidei (struma ovarico) Metastasi di carcinomi tiroidei differenziati

TSH SOPPRESSO - FT3 Adenoma tossico GMN tossico IPERTIROIDISMO Adenoma tossico GMN tossico Morbo di Basedow (Ab-recettore del TSH) Tireotossicosi Prima fase tiroidite subacuta (VES)

TIROIDITI Tiroidite acuta Tiroidite subacuta

TIROIDITI Tiroidite acuta Tiroidite subacuta Processo infiammatorio della tiroide a decorso acuto causato da infezione batterica (generalmente batteri piogeni) che, in generale, segue ad altri focolai primari di infezione. Tiroidite subacuta Nota anche come tiroidite di De Quervain, è una infiammazione della tiroide di probabile origine virale. Possibili virus responsabili: parotite, influenzali, adenovirus e Coxsackie.

TIROIDITI Tiroidite acuta Tiroidite subacuta Tiroidite silente

TIROIDITI Tiroidite silente Sporadica Post-partum Tiroidite a decorso subacuto, senza segni generali e locali di tipo infiammatorio, caratterizzata da tireotossicosi transitoria con captazione ridotta o assente. Etiopatogenesi autoimmune. Sporadica Post-partum

Tiroidite cronica linfocitaria o di Hashimoto TIROIDITI Tiroidite acuta Tiroidite subacuta Tiroidite silente Tiroidite cronica linfocitaria o di Hashimoto

TIROIDITI Tiroidite cronica linfocitaria Nota anche come tiroidite di Hashimoto, è una affezione cronica di origine autoimmune, associata generalmente a gozzo e accompagnata o meno da ipotiroidismo.

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO SUBCLINICO Forma asintomatica o più sfumata di ipotiroidismo primitivo

COMPARSA DI AbTPO IN CORSO DI TIROIDITE DI HASHIMOTO

Tiroidite cronica linfocitaria o di Hashimoto TIROIDITI Tiroidite acuta Tiroidite subacuta Tiroidite silente Tiroidite cronica linfocitaria o di Hashimoto Tiroidite di Riedel

TIROIDITI Tiroidite di Riedel Affezione molto rara, a eziologia sconosciuta, che colpisce i soggetti in età media e avanzata. È un processo fibroso che interessa la tiroide e le strutture vicine. I sintomi principali sono: senso di soffocamento, disfagia e dispnea. Assenti gli anticorpi antitiroidei.

NODULO TIROIDEO DEFINIZIONE Entità anatomoclinica costituita da un accrescimento volumetrico circoscritto (> 1 cm), raramente “solitaria”, più spesso asintomatica, di solito iscritta in tessuto diffusamente iperplastico

Noduli Tiroidei Estremamente frequenti,soprattutto nel sesso femminile Rapporto F/M di 4:1 Prevalenza del 5% nelle aree con apporto iodico adeguato La quasi totalità è di natura benigna Reperto spesso occasionale in quanto in assenza di sintomatologia, il nodulo viene notato dal pz solo quando si rende visibile. Possono essere dotati di funzionalità autonoma (scintigraficamente caldi)  quadro di ipertiroidismo Più frequentemente sono non funzionanti (scintigraficamente freddi)  carcinomi (0.3%), tiroiditi Possono essere di natura neoplastica o non neoplastica.

EPIDEMIOLOGIA DEL NODULO TIROIDEO BENIGNO 4-10% della popolazione adulta F : M = 4.3 : 1 CARCINOMA 2-3% nei noduli tiroidei TIROIDEO F : M = 1.8 : 1 0,5-1% di tutti i carcinomi 40 casi/milione/anno 5 decessi/milione/anno

NEOPLASIE TIROIDEE Neoplasie benigne Adenomi Lipomi Emangiomi Teratomi Embrionale Fetale Microfollicolare Macrofollicolare Cistoadenoma papillare Adenomi funzionanti Lipomi Emangiomi Teratomi

NEOPLASIE TIROIDEE Neoplasie maligne Adenocarcinomi Differenziato Papillare o papillare-follicolare Follicolare Indifferenziato A piccole cellule A cellule giganti Carcinoma Midollare Altri (sarcoma, linfoma, tumori metastatici)

DI POTENZIALE RISCHIO DI MALIGNITA’ PARAMETRI CLINICI DI POTENZIALE RISCHIO DI MALIGNITA’ SESSO MASCHILE ETA’ ALLA DIAGNOSI: GIOVANILE (<III DECADE DI VITA) SENILE (VI – VII DECADE DI VITA) PREGRESSE RADIAZIONI IONIZZANTI ALLA REGIONE CERVICALE RAPIDO ACCRESCIMENTO VOLUMETRICO CONSISTENZA DURA PARALISI RICORRENZIALE ADENOPATIA LATEROCERVICALE E/O SOPRACLAVEARE INSENSIBILITA’ ALL’OPOTERAPIA SOPPRESSIVA

SCREENING CLINICO ORIENTATIVO NELLA DIAGNOSI DEL NODULO TIROIDEO PROBABILE LESIONE BENIGNA SOSPETTO DI MALIGNITA’ ANAMNESI FAMILIARITA’ GOZZIGENA PROVENIENZA AREA ENDEMICA FAMILIARITA’ PER K MIDOLLARE PREGRESSE RADIAZIONI IONIZZANTI AUMENTO VOLUMETRICO RAPIDO FENOMENI COMPRESSIVI CLINICA SESSO: FEMMINILE GOZZO MULTINODULARE ETA’: ADULTA CONSISTENZA: PARENCHIMALE SESSO: MASCHILE NODULO SOLITARIO O DOMINANTE ETA’: INFANZIA, SENILE ADENOPATIA LATEROCERVICALE INFILTRAZIONE DEI TESSUTI PERITIROIDEI SCINTIGRAFIA AREA “CALDA” NODULO “FREDDO” ECOGRAFIA LESIONE CISTICA CON NETTA DEMARCAZIONE STRUTTUTA SOLIDA, SOLIDA/MISTA, CISTICA CON PROPAGGINE ENDOLUMINALE ESAMI BIOUMORALI ELEVATO TITOLO ANTICORPALE AUMENTO CT RISPOSTA ALLA SOPPRESSIONE CON TIROXINA REGRESSIONE INSENSIBILITA’

ESAMI DI LABORATORIO FT3 FT4 TSH AbTg, AbTPO CT

SCINTIGRAFIA TIROIDEA Tc99m, I131, I123 Identifica noduli di 10-15 mm Nodulo 1) Freddo (85-90%): 6-15% maligni 2) Caldo (5-10%): 1-4% maligni 3) Indeterminato (4-7%): 5-7% maligni

ECOGRAFIA TIROIDEA Tecnica non invasiva Sonda ad alta frequenza (7.5-10MHz) Dimensioni, numero, dislocazione topografica, struttura dei noduli, FNAB ecoguidato Color-power Doppler: vascolarizzazione nodulare

FNAB Semplice Economico Identifica la natura del nodulo Complicanze: rare e minori (lieve dolore transitorio, piccolo ematoma)

FNAB Sensibilità: 80-90% Specificità: 90-98% Falsi negativi: 1-8% Falsi positivi: 1-5%

FNA MICRONODULI TIROIDEI IN ETA’ PEDIATRICA IN SOGGETTI CON FAMILIARITA’ PER K TIROIDEO IN PAZIENTI CON SEGNI ECOGRAFICI DUBBI MICROCALCIFICAZIONI ADENOPATIA ASSOCIATA

IMMUNOCITOCHIMICA E GENETICA MOLECOLARE DEL NODULO TIROIDEO INNOVATIVE TECNICHE IMMUNOCITOCHIMICHE PER IDENTIFICARE LA LESIONE CARCINOMATOSA IN NODULI CITOLOGICAMENTE NON DEFINIBILI SOFISTICATE ANALISI GENETICO-MOLECOLARI PER CARATTERIZZARE L’ASSETTO ONCOGENICO E IL PATTERN DI ESPRESSIONE GENICA DEI CLONI TIREOCITICI NEI QUADRI DI “PROLIFERAZIONE FOLLICOLARE” CITOLOGICAMENTE INDETERMI-NATA MA POTENZIALMENTE NEOPLASTICA

DISTRIBUZIONE PERCENTUALE PER ISTOTIPO DEL CARCINOMA TIROIDEO % PAPILLARE FOLLICOLARE MIDOLLARE ANAPLASTICO LINFOMA

EPIDEMIOLOGIA: DISTRIBUZIONE PER DECADI E PER SESSO DEL CTD 1 - 10 11 - 20 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 - 80 81 - 90 NUMERO DI PAZIENTI ANNI

FOLLOW-UP POST-CHIRURGICO Valutazione dei livelli sierici di Tg quantizzazione più attendibile quando il TSH è elevato Scintigrafia total-body (TBS) con 131I captazione ottimale quando il TSH > 30 mUI/L

Schema tradizionale di sospensione della terapia con L-T4 sospensione L-T4 TSH > 30mUI/l settimane L-T3 131I 1 2 3 4 48 – 72 h STB

rhTSH (Recombinant human TSH: tireotropina umana ricombinante) Glicoproteina ricombinante di sequenza aminoacidica identica a quella della tireotropina umana Permette di incrementare i livelli sierici di TSH Evita la sospensione della terapia con L-tiroxina, quindi i debilitanti effetti dell’ipotiroidismo 0.9 mg/die via i.m. per 2 giorni consecutivi Gli effetti collaterali sono generalmente di lieve entità

Schema tradizionale di sospensione della terapia con L-T4 vs schema con rhTSH sospensione L-T4 TSH > 30mUI/l settimane L-T3 131I 1 2 3 4 48 – 72 h STB giorni rhTSH 0.9mg/die 131I 1 2 3 4 STB 5 6 L-T4

INVASIONE EXTRATIROIDEA METASTASI LINFONODALE CURVE DI SOPRAVVIVENZA DEL CARCINOMA PAPILLARE IN FUNZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SOPRAVVIVENZA % 2 7 10 13 15 5 3 4 6 8 9 11 12 14 ANNI DOPO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO METASTASI A DISTANZA INVASIONE EXTRATIROIDEA METASTASI LINFONODALE INTRATIROIDEO

ANNI DOPO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO CURVE DI SOPRAVVIVENZA DEL CARCINOMA PAPILLARE IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO SOPRAVVIVENZA % 2 7 10 15 20 5 ANNI DOPO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO < 1 CM > 1-2 CM > 2-4 CM > 4 CM

INQUADRAMENTO DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE ● DEFINIZIONE → Neoplasia maligna della cellule parafollicolari o cellule C ● EPIDEMIOLOGIA → 5-10% neoplasie tiroidee ● SEDE + FREQUENTE → 2/3 superiori lobi tiroidei

CALCITONINA Valori normali <10 pg/ml Principale marcatore tumorale di carcinoma midollare tiroideo Correlazione positiva tra livelli di calcitonina e massa tumorale Aumento in pz con patologie tiroidee autoimmuni (tiroidite di Hashimoto, morbo di Basedow)

CLASSIFICAZIONE DEL CMT 1) FORMA SPORADICA → 75% circa dei casi 2) FORMA FAMILIARE →25% circa dei casi Sindromi cliniche : MEN II A (Multiple Endocrine Neoplasia type II A)→CMT associato a feocromocitoma (50%), mono o più spesso bilaterale, a iperplasia delle paratiroidi (10-25%) → Tipo I: con lichen amiloidosico cutaneo a livello scapolare → Tipo II: associata a morbo di Hirschsprung MEN II B (Multiple Endocrine Neoplasia type II B)→CMT associato a feocromocitoma, a neuromi mucosi, a ganglioneuromatosi gastrointestinale e ad un caratteristico habitus marfanoide FMTC ( Familial Medullary Thyroid Carcinoma) →CMT non associato a MEN

CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE FORME FAMILIARI PHENOTYPE CLINICAL FEATURES % MEN 2A (60%) Medullary Thyroid Carcinoma (MTC) Pheochromocytoma Hyperparathyroidism Notalgia 100 8-60 5-20 <5 MEN 2B (5%) MTC Marfanoid Habitus Mucosal neuromas and ganglio neuromatosis of the gut 50 FMTC (35%)

INDAGINE GENETICA RISCHIO CODONE ETA' TIROIDECTOMIA ELEVATO 634, 618 3, 7 aa < 5 aa INTERMEDIO 790, 620, 611 12, 34, 42 aa 10 aa BASSO 768, 804 47, 60 aa 20-40 aa Machens et al. J Clin Endocrinol Metab 2001

ANALISI GENETICA DI RET La presenza di una mutazione del protooncogene RET individuato mediante l’analisi genetica sia nel tessuto neoplastico che germinale deporrà per la forma familiare La presenza della mutazione solo nel tumore indirizzerà per la forma sporadica L’assenza della mutazione in entrambi i campioni non permetterà di distinguere la forma sporadica da quella familiare potendosi trattare di mutazioni non ancora identificate.  Identificato il probando, l’indagine genetica dovrà essere allargata a tutti i familiari per la identificazione dei portatori della mutazione e si consiglia a completamento uno screening per la ricerca di patologie MEN (CT basale e dopo stimolo con pentagastrina + calcio gluconato, NSE, CEA, calcemia, fosforemia, PTH, catecolamine e metanefrine urinarie)

ANNI DOPO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO CURVE DI SOPRAVVIVENZA DEL CARCINOMA TIROIDEO IN FUNZIONE DELL’ISTOTIPO PAPILLARE FOLLICOLARE SOPRAVVIVENZA % MIDOLLARE ANAPLASTICO 2 5 10 ANNI DOPO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO

● Prevalenza →25-50 casi per 100.000 abitanti IPERPARATIROIDISMO Epidemiologia ● Prevalenza →25-50 casi per 100.000 abitanti ● Incidenza→1- 5 nuovi casi all’anno per 1000 abitanti ( > donne 40-50 anni) ● Rapporto F/M→ di 2:1

IPERPARATIROIDISMO Incidenza ● Maggiore consapevolezza dei medici riguardante le varie presentazioni cliniche della malattia ● Migliori metodi per la diagnosi specifica ● Screening routinario della calcemia per mezzo di tecniche automatizzate di chimica clinica.

ETIOLOGIA DELL’IPERPARATIROIDISMO ► 80-85% dei casi ad adenoma singolo, raramente multiplo, delle paratiroidi ► 15% dei casi ad iperplasia delle paratiroidi, che può essere marcatamente asimmetrica ► 2-3% dei casi a carcinoma

Iperparatiroidismo e tessuto paratiroideo Ad ogni aumento di 1 mg/dl della calcemia totale al di sopra dei valori normali corrisponde a circa 1 g di tessuto paratiroideo patologico Generalmente, il peso medio dell’adenoma è superiore nei pazienti con la forma più grave della malattia, quella ossea, rispetto ai pazienti con la forma più lieve, quella litiasica

Clinica dell’Iperparatiroidismo fino al 1970

IPERPARATIROIDISMO: alterazione ossee Osteite fibroso-cistica: dolore osseo rimodellamento osseo alterato accelerato riassorbimento osseo fratture patologiche infiltrati fibrotici Tumori bruni Cisti ossee

IPERPARATIROIDISMO: alterazione ossee Riassorbimento subperiostiale: - mani (faccia mediale delle falangi intermedie del III e IV dito) - coste - alluci - cranio (aspetto a “sale e pepe”) Scomparsa della lamina dura dei denti (segno aspecifico)

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni ossee Modalità di presentazione più frequente attualmente: - osteopenia - osteoporosi Assottigliamento della componente corticale dell’osso Conservazione o ispessimento della componente trabecolare (vertebre)

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni renali Prevalenza nefrolitiasi in pazienti iperparatiroidei :circa il 10% Prevalenza Iperparatiroidismo in pazienti con nefrolitiasi: circa il 5% Ipercalciuria Iperfosfaturia  Formazione di calcoli ossalato o di fosfato di Ca e Insufficienza renale cronica Riduzione acidità urinaria Nefrocalcinosi : rara Aumentata escrezione di calcio e lieve alterazione del quadro elettrolitico: frequenti

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni neuromuscolari Astenia e facile affaticabilità (muscoli prossimali delle estremità inferiori) Atrofia muscolare, iperriflessia, fini fascicolazioni peculiari della lingua Sintomi neuropatici: completa reversibilità

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni del SNC Lieve letargia, confusione, ottundimento  correlati al valore di calcemia Altre variabili  velocità con cui si instaura l’ipercalcemia entità della sottostante disidratazione substrato mentale Alterazioni reversibili Sintomi psichiatrici : depressione alterazioni della personalità perdita della memoria comportamento psicotico

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni gastrointestinali Ulcera peptica  cinque volte superiore rispetto a quella della popolazione generale Gastrinomi  MEN tipo I Pancreatite acuta o cronica  2% (ostruzione e/o danno pancreatico da calcoli duttali; calcificazioni parenchimali; effetti diretti del PTH e/o dello ione calcio sull’attivazione enzimatica pancreatica)

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni gastrointestinali Dolore addominale diffuso e mal definito Stipsi Anoressia Dimagrimento Nausea Vomito Colelitiasi

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni cardiovascolari Ipertensione Le proposte patogenetiche comprendono: Gli effetti dello ione calcio sulla resistenza vascolare periferica, mediati da effetti ionici diretti sulla muscolatura liscia vascolare o dalla liberazione locale di catecolamine L’associazione con alterazione del sistema renina-angiotensina Un’aumentata incidenza di insufficienza renale nell’iperparatiroidismo primario La coesistenza di un feocromocitoma e di iperparatiroidismo in pazienti con MEN IIA Accorciamento della sistole elettrica e potenziamento degli effetti tossici della digitale da ipercalcemia Accorciamento reversibile dell’intervallo QT e prolungamento dell’intervallo PR all’ECG. Aritmie e blocco atrioventricolare di primo grado (rari) Bradicardia da aumento acuto della calcemia.

IPERPARATIROIDISMO: alterazioni articolari Osteoartrite degenerativa: - fratture - deformità scheletriche Condrocalcinosi cronica: 5% (ginocchio)

Iperparatiroidismo: depositi di sali di calcio Cute: - prurito Congiuntiva e cornea: - cheratite a banda

Genetica dell’Iperparatiroidismo - Sporadico: maggior parte dei casi - Familiare: piccola minoranza di casi ( trasmissione autosomica dominante) che interessa le quattro ghiandole Componente prevalente di due delle tre forme di MEN ( tipo I e tipo IIa) Raro o del tutto assente nella MEN di tipo II b

Sindromi da neoplasie endocrine multiple Tipo 1 Iperparatiroidismo (iperplasia delle 4 ghiandole) in più del 95% dei casi Tumori pancreatici (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma etc.) nel 50% dei casi Adenomi ipofisari (prolattinoma, adenoma GH-secernente etc.) nel 15-50% dei casi Tipo 2a Carcinoma midollare della tiroide nel 100% dei casi Feocromocitoma o iperplasia midollare del surrene in meno del 50% dei casi Iperparatiroidismo (iperplasia delle 4 ghiandole) nel 10-50% dei casi Tipo 2b Carcinoma midollare della tiroide nel 100% dei casi Feocromocitoma o iperplasia midollare del surrene in meno del 50% dei casi Neurinomi mucosi nel 100% dei casi

Elementi sospetti per iperparatiroidismo primitivo nel corso di visite ambulatoriali Anamnesi fisiologica Astenia Mancanza di energie Depressione Disturbi di memoria Perdita di appetito Aumento della sete Aumentata necessità di urinare, anche di notte Perdita di peso nell’ultimo anno Disturbi gastrici Stipsi

Elementi sospetti per iperparatiroidismo primitivo nel corso di visite ambulatoriali Anamnesi Familiare Calcolosi renale Ulcere gastroduodenali recidivanti Pancreatite Osteoporosi con fratture Patologia endocrina ipofisaria, surrenale, tiroidea. Anamnesi patologica remota e\o prossima Ulcera gastrica o duodenale Depressione Fratture Ipertensione

Iperparatiroidismo: Indicazioni all’intervento chirurgico Iperparatiroidismo sintomatico Tutti i casi Iperparatiroidismo asintomatico Livelli di calcio marcatamente elevati ( > 11,4 -12 mg/dl) Pregresso episodio di ipercalcemia grave Riduzione della clearance della creatinina Presenza radiografica di un calcolo renale Significativo aumento della calciuria ( > 400 mg/ 24 h) Significativa riduzione della massa ossea ( < 2 DS) Scarsa compliance dei pazienti Coesistenza di altre patologie Giovane età Richiesta di intervento chirurgico Consensus Development Conference Statement – NIH - 1991

Calcium Homeostasis

EFFETTI BIOLOGICI DEL PARATORMONE (PTH) Rene Aumenta escrezione urinaria cAMP Aumenta riassorbimento tubulare-distale del Ca Diminuisce riassorbimento tubulare del PO4 Aumenta attività Vit.D1-alfa-idrossilasi Osso aumenta riassorbimento Ca e PO4 dall’osso nei fluidi extracellulari Tratto gastro-intestinale Aumenta indirettamente assorbimento Ca e PO4 agendo sul metabolismo della Vit.D

Sintomatologia soggettiva ed obiettiva dell’ipocalcemia Neuromuscolare Parestesie, mialgie, spasmo carpo-podalico, laringospasmo, tetania, segno di Chvostek e di Trousseau positivi Cardiovascolare Aumento del tratto QT, blocco cardiaco, scompenso congestizio Altro Cataratta, calcificazione dei gangli della base

Cause di ipocalcemia Deficienza di PTH Resistenza al PTH Ipomagnesiemia Diminuita secrezione o azione del PTH Ridotta attività della Vit.D Carenza Vit.D, anormale metabolismo Vit. D, resistenza alla Vit.D Insufficienza renale cronica Pancreatite acuta Sindrome dell’osso “affamato” Iperfosfatemia

Effetto dell’infusione di PTH sull’escrezione di cAMP urinario Notare l’aumento di cAMP nei controlli normali e nei pazienti con ipoparatiroidismo idiopatico o post-chirurgico. Pazienti con pseudoipoparatiroidismo sono resistenti all’effetto del PTH a non mostrano un aumento del cAMP urinario dopo infusione del PTH.

Pseudohypoparathyroidism -Resistenza renale al PTH -Ipocalcemia -Iperfosfatemia -Fosfatasi alcalina nella norma -Alti livelli di PTH

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!