Gram negativi MDR e gestione della terapia antibiotica. Le infezioni endoaddominali Alfredo Scalzini

Gram negativi “problematici” Enterobacteriaceae ESBL positive Pseudomonas aeruginosa MDR-XDR Acinetobacter spp.

Alert microorganisms Gram + ---Stafilococchi oxacillino R (MRSA – S. aureus) ---S. pneumoniae Pen-R ---Enterococcus R a Pen,Amp,Vanco Gram - ---Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi ampio spettro (ESBL) ---P. aeruginosa AMG-R carbapenemici-R Ceftazidime-R ?? ---Stenotrophomonas maltophilia S a trimethoprim/sulfametoxazolo R a AMG, carbapemici.,(I) Cef. III°gen, (I) fluorochinoloni

Global resistance surveillance of Pseudomonas aeruginosa isolated in the Mystic programme

Bassetti M, Righi E, Esposito S, Petrosillo N, Nicolini L Bassetti M, Righi E, Esposito S, Petrosillo N, Nicolini L. Future Microbiol 2008

Slama TG. Critical Care 2008; 12 (S4)

Pseudomonas aeruginosa infections - Mono vs combination therapy- Bassetti M et al. Curr Med Chem 2008; 15:517-22

Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 862-7

New therapeutic options against Gram-negative pathogens Among available carbapenems, doripenem has emerged as the agent in this group that is most active against P. aeruginosa,and its in vitro activity against Enterobacteriaceae is approximately equivalent to that of meropenem and imipenem [Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 52: 71-4].

New therapeutic options against Gram-negative pathogens Doripenem activity against Acinetobacter species is equivalent to that of imipenem. Doripenem’s greater in vitro activity against P. aeruginosa is consistent with findings indicating that mutational changes in OprD porin that result in decreased susceptibility are less likely to occur after exposure to doripenem than after exposure to other carbapenems Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3086-92].

Doripenem Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21: 337-41

Lucasti C et al. Clin Ther 2008;30:868–883

Lucasti C et al. Clin Ther 2008;30:868–883

Doripenem Attività: simile ai carbapenemi classici, sebbene maggiore su P.aeruginosa e Acinetobacter spp. Ridotta induzione di resistenze. Efficacia dimostrata : infezioni intra-addominali complicate, vie urinarie complicate, cute e tessuti molli (piede diabetico), infezioni respiratorie Rispetto a Imipenem riduce i tempi di ricovero

Tigeciclina Agisce legandosi alla subunità ribosomiale 30S bloccando l’ingresso dell’RNA transfert nel sito recettoriale Ciò comporta la prevenzione della sintesi proteica e della crescita batterica La Tigeciclina supera i due meccanismi genetici primariamente responsabili della R clinica alla tetraciclina (sistema di efflusso e protezione ribosomiale) Chopra Curr Opin Chem Biol 2000 Zhanel Drugs 2004 Gury Pharmacotherapy 2004

Tigeciclina Scarsa attività contro Pseudomonas, Proteus, Enterobacter Dose 100 mg/die IV (1^ giorno), poi 50 mg IV Q12 H Effetti collaterali: - nausea e vomito nel 25-30 % dei pts Non induce rash o fotosensibilizzazione Insufficienza renale: - dose immodificata - anche in emodialisi Insufficienza epatica: nessuna modifica di dosaggio per cirrosi epatica fino allo stadio Child B Noskin Clin Infect Dis 2005; 41:S303-14

DISTRIBUZIONE TISSUTALE DELLA TIGECICLINA VS CONCENTRAZIONE SERICA Tessuto/fluido [c] in tessuto vs siero Colecisti 39 Colon 2.1 Polmone 8.6 Liquido sinoviale 0.58 Osso 0.35 CSF 0.41 Gotfried, 2005

L’onere economico dell’infezione intraddominale Il trattamento dei pazienti affetti da infezione intraddominale ha un costo elevato in tutto il mondo: USA: tra 7.678 e 12.523USD$ per paziente1 Italia: tra 1.859 e 2.324€ per paziente2* Francia: tra 4.625 e 15.548€ per paziente3 Scozia: tra 4.190 e 7.705 sterline per paziente4 Australia: tra 5.053 e 5.316AUS$ per paziente5 * Conversione dalle Lire secondo il tasso di cambio al 10 marzo 2000, con rapporto 3,6 milioni di lire = € 1.859 e 4,5 milioni di lire = € 2.324. 1. Walters DJ et al. Pharmacoeconomics 1999;16(5):551-561. 2. Attanasio E et al. Dig Surg 2000;17:164-172. 3. Cattan P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:787-793. 4. Davey P et al. Presentato durante il 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001. 5. Lyu R et al. Presentato durante il 10° Congresso Internazionale sulle Malattie Infettive, 2002. 21

Impatto clinico dell’infezione intraddominale L’infezione intraddominale rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità. Le infezioni intraddominali sono tra le infezioni più comuni in chirurgia generale La chirurgia, le cure di supporto e la terapia antibiotica risultano fondamentali per il trattamento dell’infezione intraddominale In uno studio retrospettivo condotto su 604 pazienti, sono stati registrati tassi di morbilità del 59% e tassi di mortalità del 21%. Le infezioni intraddominali sono tra le infezioni più comuni in chirurgia generale.3 I pazienti affetti da infezione intraddominale presentano solitamente peritonite o ascesso intraddominale.4,5 A tali pazienti possono essere diagnosticate affezioni morbose quali coleciste gangrenosa o appendicite, ulcera gastrica perforata, ulcera duodenale perforata, diverticolite del sigma, intestino tenue perforato o neoplasia del colon perforato, condizioni per le quali è necessario un intervento chirurgico.3,6 Oltre alla chirurgia e alla terapia di supporto, la terapia antibiotica è un presidio terapeutico fondamentale per il trattamento delle infezioni intraddominali.3,5,7,8 Anche con tali misure terapeutiche, le infezioni intraddominali complicate rimangono comunque una delle principali cause di morbilità e mortalità.3,7 Uno studio retrospettivo della durata di 12 anni condotto su 604 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per infezione intraddominale, ha evidenziato tassi di morbilità del 59% e tassi di mortalità del 21% nell’arco di 12 anni.6 Oltre all’intervento chirurgico, questi pazienti sono stati sottoposti a reintegro volemico e terapia antibiotica empirica. Yellin AE et al. Int J Antimicrob Agents 2002;20:165-173. Solomkin JS et al. Ann Surg 2003;237:235-245. Pacelli P et al. Arch Surg 1996;131:641-645. 22

Terapia antibiotica adeguata per l’infezione intraddominale La terapia antibiotica rappresenta un importante trattamento aggiuntivo alla chirurgia e alla terapia di supporto Il trattamento antibiotico dovrebbe agire sugli specifici batteri gram positivi e gram negativi, aerobi ed anaerobi La maggior parte degli antibiotici a disposizione per il trattamento dell’infezione intraddominale per un’azione adeguata su tutti i principali agenti patogeni richiede generalmente dosi giornaliere multiple o una terapia multifarmaco combinata. È provato che la terapia antibiotica rappresenta un importante trattamento aggiuntivo alla chirurgia e alla terapia di supporto nel trattamento di queste infezioni.3,5,7,8 La terapia antibiotica efficace per infezioni intraddominali acquisite in comunità dovrebbe avere spettro e attività appropriati contro potenziali agenti patogeni; tale spettro comprende organismi gram positivi e gram negativi aerobici e anaerobici.8 Il concetto di terapia antibiotica adeguata viene definito nella slide successiva. Yellin AE et al. Int J Antimicrob Agents 2002;20:165-173. Solomkin JS et al. Ann Surg 2003;237:235-245. Mazuski JE et al. Surg Infect 2002;3:161-173. Fry DE. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11. 23

Definizione della terapia adeguata Considerazioni riguardo la determinazione di un’adeguata terapia Spettro di attività Tempestività della terapia Dose e frequenza di dosaggio Interazioni tra farmaci e tollerabilità Livelli adeguati dei farmaci Trattamento antibiotico precedente Possibilità di generare una resistenza antibiotica Per terapia adeguata si intende la terapia antibiotica che agisce contro tutti gli agenti patogeni sospetti, somministrata prontamente in dosi e secondo intervalli adeguati, ben tollerata, che raggiunge la sede dell’infezione, che tiene conto del trattamento antibiotico precedente e che non aumenta gli organismi resistenti agli antibiotici.5,14,15 La scelta di una terapia antibiotica iniziale adeguata ha dimostrato di migliorare il risultato clinico del paziente.12,16,17 Raymond DP et al. Surg Infect 2002;3:375-385. Moellering RM. In: GL Mandell, JE Bennett, R Dolin, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5° edizione, 2000. Fry DE. Surg Infect 2001;2:S3-S11. 24

Terapia empirica adeguata per l’infezione intraddominale: risultato clinico positivo InIsS osservazionale (n=348) eseguito su pazienti affetti da peritonite acuta, le possibilità di ottenere risultati clinici positivi erano sensibilmente superiori per i pazienti con infezione intraddominale sottoposti a una terapia empirica adeguata .* p<0,05 In uno studio osservazionale retrospettivo, Davey et al (2001) hanno analizzato i dati ottenuti tra il 1993 e il 2000 relativi a 348 pazienti presso tre ospedali scozzesi; l’obiettivo era quello di mettere a confronto il risultato e il costo delle risorse associati alla terapia empirica adeguata e inadeguata.12 Si sono inclusi pazienti con un inizio acuto di peritonite che richiedeva intervento chirurgico o drenaggio transcutaneo con segni d’infezione intraddominale causata da appendicite, diverticolite, ulcera, o intestino perforati; ascesso dell’appendice o di altre sedi intraddominali; gangrena intestinale o cistifellea gangrenosa o perforata. Tale studio è stato eseguito verificando la validità della diagnosi e l’adeguatezza del trattamento antibiotico empirico e classificando i risultati. Lo studio è stato condotto separatamente da due specialisti in malattie infettive. La terapia adeguata si ha in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui tutti i batteri sono risultati sensibili almeno a un farmaco empirico, oppure in presenza di un tampone negativo o in assenza di un tampone peritoneale nel caso in cui il trattamento era attivo su batteri sia aerobici sia anaerobici. La terapia inadeguata si ha in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui uno o più agenti patogeni si sono dimostrati resistenti a tutti gli antibiotici utilizzati per la terapia empirica, oppure in presenza di un tampone negativo o senza tampone peritoneale nel caso in cui il trattamento empirico non è stato né attivo sui batteri aerobici né su quelli anaerobici. Per esito positivo si intende la risoluzione del quadro clinico senza alcun cambiamento di trattamento. Per esito negativo si intende la comparsa di un peggioramento, di un decesso o di una infezione. L’81,9% (195 su 238) dei pazienti sottoposti a una terapia adeguata ha raggiunto un risultato clinico positivo, rispetto al 58,9% (33 su 56) sottoposto a una terapia inadeguata (p<0,05). *Il risultato positivo è stato definito come risoluzione senza alcun cambiamento nel trattamento. Davey P et al. Presentato durante il 6° incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001. 25

Terapia empirica adeguata vs Terapia empirica adeguata vs. terapia empirica inadeguata per l’infezione intraddominale: Mortalità In un’analisi retrospettiva (n=365), la mortalità è risultata molto più alta per i pazienti con infezione intraddominale sottoposti a una terapia inadeguata rispetto a quella adeguata. La presente analisi retrospettiva sui dati di pazienti (n=365) provenienti da due ospedali per acuti in Spagna è stata eseguita tra il 1998 e il 2000 utilizzando i database ospedalieri a disposizione (dati farmaceutici, microbiologici, chirurgici e sulle dimissioni dei pazienti).16 I pazienti adulti ricoverati sono stati identificati attraverso i codici di dimissione ICD-9. È stata valutata la percentuale di decessi in ospedale tra i pazienti sottoposti a terapia inadeguata rispetto a quella adeguata. La terapia adeguata si ha (1) in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui tutti i batteri isolati sono risultati sensibili almeno a uno degli antibiotici utilizzato inizialmente per la terapia empirica; oppure (2) in presenza di un tampone negativo o in assenza di tampone peritoneale e terapia con antibiotici attiva contro Escherichia coli (batteri gram produttori di beta-lattamasi) e Bacteroides fragilis (anaerobio). L’analisi statistica si è incentrata sulle percentuali di decessi avvenuti in ospedale per quei pazienti sottoposti a terapie iniziali empiriche appropriate e inappropriate; sono state inoltre determinati i collegamenti tra la mortalità in ospedale e l’adeguatezza della terapia. Sono state utilizzate regressioni logistiche multiple per esaminare i collegamenti tra mortalità in ospedale, età, sesso, sito e processo dell’infezione e condizioni comorbide. La mortalità è risultata sensibilmente più alta tra i pazienti con infezioni intraddominali sottoposti a terapia inadeguata piuttosto che adeguata. Bare M et al. ECCMID 2002 26

Terapia empirica adeguata per l’infezione intraddominale: minore necessità di un nuovo intervento chirurgico e utilizzo di una terapia di seconda linea In uno studio retrospettivo (n=425), la possibilità di subire un nuovo intervento e di essere sottoposti a una terapia antibiotica di seconda linea era inferiore per i pazienti sottoposti a una terapia empirica iniziale adeguata per l’infezione intraddominale. 4 57 81 27 12 11 3 20 40 60 80 100 Terapia antibiotica empirica iniziale appropriata inappropriata % 5 Decesso Risoluzione dopo un nuovo intervento Risoluzione con terapia di II linea Un’analisi multicentrica retrospettiva è stata condotta tra gennaio 1999 e agosto 2001 presso 20 ospedali tedeschi, su pazienti adulti ricoverati con inizio acuto di infezione intraddominale che richiedeva un intervento chirurgico per peritonite secondaria.17 L’obiettivo era quello di valutare il collegamento tra la terapia antibiotica empirica iniziale inadeguata e la necessità di una terapia di seconda linea e il nuovo intervento per i pazienti che si sottoponevano a intervento chirurgico per infezioni intraddominali acquisite in comunità. Utilizzando i dati computerizzati dei pazienti, sono stati selezionati alcuni casi utilizzando, ove disponibili, i codici ICD-10 o ICD-9, in alternativa si è effettuata una revisione manuale dei dati sui pazienti. La terapia adeguata si ha in presenza di tamponi intraddominali positivi o emocolture in cui tutti i batteri sono risultati sensibili almeno a un farmaco empirico, oppure in presenza di tamponi negativi o in assenza di tamponi intraddominali o emocolture in cui il trattamento era attivo su batteri sia aerobici sia anaerobici . La terapia inadeguata si ha invece in presenza di tamponi intraddominali positivi o emocolture in cui uno o più batteri sono risultati resistenti a tutti gli antibiotici utilizzati per la terapia empirica, oppure in presenza di tamponi negativi o in assenza di tamponi intraddominali o emocolture in cui il trattamento empirico non è stato né attivo sui batteri aerobici né su quelli anaerobici. Per esito positivo si intende la risoluzione del quadro clinico con la terapia iniziale o con una “diminuzione dalla terapia iniziale” (ad esempio da EV a orale, oppure da una terapia combinata a una monoterapia). Per esito negativo si intende una risoluzione del quadro clinico con una terapia antimicrobica aggiuntiva o con una terapia chirurgica aggiuntiva oppure con il decesso in ospedale. Dei 425 pazienti presenti, i 183 con colture positive hanno confermato l’infezione intraddominale. La possibilità di subire un nuovo intervento e di essere sottoposti a una terapia antibiotica di seconda linea era maggiore per i pazienti affetti da infezione intraddominale complicata e sottoposti a terapia empirica iniziale inadeguata. Risoluzione con terapia iniziale o con step-down Sendt W et al. ECCMID 2002 27

Terapia adeguata per l’infezione intraddominale: Riduzione dei giorni di somministrazione di antibiotici EV In un’analisi retrospettiva (n=428), il trattamento appropriato per infezione intraddominale è stato associato a una diminuzione dei giorni di terapia antibiotica.* Terapia empirica iniziale inadeguata (n=38) Terapia empirica iniziale adeguata (n=390) Utilizzando tutti i database disponibili degli ospedali, è stata eseguita un’analisi retrospettiva dei dati clinici computerizzati dei pazienti di un ampio sistema sanitario americano.18 Lo studio mirava a valutare l’effetto del corretto uso antibiotico empirico iniziale su dati quali mortalità, intervento chirurgico aggiuntivo e utilizzo delle risorse sanitarie. Tale studio comprendeva tutti i pazienti adulti ricoverati (n=428) e trattati con antibiotici parenterali per infezione intraddominale dal 1990 al 1999. La diagnosi di dimissione è stata utilizzata per selezionare i pazienti. I pazienti venivano classificati nel gruppo costituito da soggetti trattati con terapia inadeguata nel caso in cui almeno un agente patogeno rilevante a livello clinico non risultava suscettibile al trattamento iniziale. I pazienti venivano classificati nel gruppo costituito da soggetti trattati con terapia adeguata nel caso in cui tutti gli agenti patogeni rilevanti a livello clinico e identificati nel paziente entro le 48 ore dall’accettazione del ricovero si erano dimostrati sensibili al trattamento antibiotico iniziale. I pazienti sottoposti a terapia empirica iniziale adeguata (n=390) hanno seguito la terapia antibiotica per una media di 10,6 giorni (mediano di 7,5 giorni), rispetto ai 12,1 giorni (mediano di 10 giorni) per quei pazienti che hanno ricevuto una terapia empirica iniziale inadeguata (n=38). *Quest’analisi retrospettiva su pazienti con infezione intraddominale complicata sembrava mostrare una correlazione tra l’adeguatezza della teoria empirica iniziale e i giorni di terapia antibiotica. Burke J et al. 39° Congresso Mondiale di Chirurgia, 2001. 28

Terapia adeguata per infezione intraddominale: diminuzione del periodo di degenza In media la degenza ospedaliera per i pazienti affetti da infezione intraddominale e trattati in modo appropriato (n=348) è stata di 10 giorni in meno. 10 giorni Davey et al (2001) hanno rivisto dal 1993 al 1997 i dati relativi a 348 pazienti presso tre ospedali scozzesi per valutare la correttezza del trattamento antibiotico empirico e classificare il risultato.12 Si sono inclusi pazienti con un inizio acuto di peritonite che richiedeva intervento chirurgico o drenaggio transcutaneo con segni d’infezione intraddominale causata da appendicite, diverticolite, ulcera, o intestino perforati; ascesso dell’appendice o di altre sedi intraddominali; gangrena intestinale o cistifellea gangrenosa o perforata. Tale risultato è stato ottenuto verificando la validità della diagnosi e l’adeguatezza del trattamento antibiotico empirico e classificando i risultati. Lo studio è stato condotto separatamente da due specialisti in malattie infettive. La terapia adeguata si ha in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui tutti i batteri sono risultati sensibili almeno a un farmaco empirico, oppure in presenza di un tampone negativo o in assenza di un tampone peritoneale nel caso in cui il trattamento era attivo su batteri sia aerobici sia anaerobici. La terapia inadeguata si ha in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui uno o più agenti patogeni si sono dimostrati resistenti a tutti gli antibiotici utilizzati per la terapia empirica, oppure in presenza di un tampone negativo o in assenza di tampone peritoneale nel caso in cui il trattamento empirico non è stato né attivo sui batteri aerobici né su quelli anaerobici. La degenza media in ospedale è stata di 12 giorni per i pazienti sottoposti a terapia adeguata, contro i 22 giorni per coloro sottoposti a terapia inadeguata (p<0,05). I pazienti sottoposti a terapia inadeguata hanno avuto una ospedalizzazione mediamente maggiore di 10 giorni. L’assenza dei dati per pazienti più anziani con patologie più gravi ha condizionato il presente studio, soprattutto in rapporto alla falsa ipotesi dell’inesistenza di una differenza tra i costi per i pazienti sottoposti a terapia empirica adeguata rispetto a quelli relativi ai pazienti sottoposti a una terapia empirica inadeguata . Davey P et al. 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001. 29

Terapia adeguata vs. terapia inadeguata per l’infezione intraddominale: costo della degenza ospedaliera I pazienti affetti da infezione intraddominale e trattati in modo appropriato (n=348) hanno sostenuto dei costi di ricovero molto più bassi rispetto ai pazienti trattati in modo inappropriato.* p<0,05 £7.705 £4.770 £4.190 Davey et al (2001) hanno analizzato dal 1993 al 1997 i dati relativi a 348 pazienti presso tre ospedali scozzesi per valutare la correttezza del trattamento antibiotico empirico e classificare il risultato.12 Si sono inclusi i pazienti con un inizio acuto di peritonite che richiedeva intervento chirurgico o drenaggio transcutaneo con segni d’infezione intraddominale causata da appendicite, diverticolite, ulcera, o intestino perforati; ascesso dell’appendice o di altre sedi intraddominali; gangrena intestinale o cistifellea gangrenosa o perforata. Tale risultato è stato ottenuto verificando la validità della diagnosi e l’adeguatezza del trattamento antibiotico empirico e classificando i risultati. Lo studio è stato condotto separatamente da due specialisti in malattie infettive . La terapia adeguata si ha in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui tutti i batteri sono risultati sensibili almeno a un farmaco empirico, oppure in presenza di un tampone negativo o in assenza di un tampone peritoneale nel caso in cui il trattamento era attivo su batteri sia aerobici sia anaerobici. La terapia inadeguata si ha in presenza di tamponi peritoneali positivi in cui uno o più agenti patogeni si sono dimostrati resistenti a tutti gli antibiotici utilizzati per la terapia empirica, oppure in presenza di un tampone negativo o senza tampone peritoneale nel caso in cui il trattamento empirico non è stato né attivo sui batteri aerobici né su quelli anaerobici. I costi medi di degenza per i pazienti sottoposti a una terapia empirica adeguata sono stati di £ 4.190 (mediano di £ 2.862), rispetto ai costi medi di £ 7.705 (mediano di £ 4.770) per quei pazienti sottoposti a terapia empirica inadeguata (p<0,05). L’assenza dei dati per pazienti più anziani con patologie più gravi ha condizionato il presente studio, soprattutto in rapporto alla falsa ipotesi dell’inesistenza di una differenza tra i costi per i pazienti sottoposti a terapia empirica adeguata rispetto a quelli relativi ai pazienti sottoposti a una terapia empirica inadeguata . £2.862 Terapia antibiotica empirica adeguata (n=129) Terapia antibiotica empirica inadeguata (n=33) * Dati ottenuti da 3 ospedali scozzesi Davey P et al. 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001. 30

IAIs: INAPPROPRIATA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Studio retrospettivo (1993-2001) in 8 Ospedali canadesi: appropriata (n=331) > fallimenti 13% inappropriata (n=51) > “ 41% Analisi dei costi per ogni “fallimento”: costi generali + 64% costi per antibiotici + 33% Chabot et al IDSA 2002, P 604

Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery Clinical success was achieved in 322 / 425 patients (75.7%; 95% CI, 70.6-81.2) Patients were more likely to have clinical success if initial antibiotic therapy was appropriate (78.6%; 95% CI, 73.6-83.9) rather than inappropriate (53.4%; 95% CI, 41.1-69.3) Patients having clinical success were estimated to stay 13.9 days in hospital (95% CI, 13.1-14.7), while those who had clinical failure stayed 19.8 days (95% CI, 17.3-22.3) Krobot K et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:682-7

Variability by site of infection Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to ESBL Enterobacteriaceae Variability by site of infection Delay in initial antimicrobial therapy and mortality P .001, trend 20% 15 10 5 < 24 h < 48 < 72 < 96 < 120 > 120 Hyle EP et al. Arch Intern Med 2005

Consequences of inappropriate initial empiric parenteral antibiotic therapy among patients with CA intra-abdominal infections in Spain Tellado JM et al. Scand J Infect Dis 2007;39:947-55

INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI (IAIs) Abitualmente ad eziologia polimicrobica Flora batterica intestinale rappresentata da batteri: Gram positivi Gram negativi aerobi, anaerobi e facoltativi

Principi di antibioticoterapia nelle infezioni endoaddominali Iniziare l’antibioticoterapia: - appena fatta la diagnosi - per via parenterale Target preferenziali: Enterobatteriacee e anaerobi direttamente responsabili sia della prognosi immediata che dell’ascessualizzazione

INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE Gli antibiotici usati nel trattamento empirico dovrebbero essere attivi contro: Gram neg. enterici aerobi e bacilli facoltativi Cocchi Gram pos. sensibili ai Beta-lattamici Solomkin et al, CID 2003

INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE La copertura contro i bacilli anaerobi obbligati deve essere assicurata in caso di: Infezioni derivate dal piccolo intestino distale e quelle colon-derivate Infezioni da perforazione intestinale più prossimale se coesiste ostruzione Solomkin et al, CID, 2003

CLASSIFICAZIONE DELLE INFEZIONI ENDOADDOMINALI GENERALIZZATE: PERITONITI LOCALIZZATE: ASCESSI PRIMARIE: da germi a partenza da sedi extraperitoneali GENERALIZZATE: PERITONITI SECONDARIE: a seguito di flogosi o perforazione tubo GE o vie genitali TERZIARIE NOSOCOMIALI: Persistenza o recidiva di peritonite post-trattamento medico/chir.

Classificazione patogenetica delle peritoniti PRIMARIA : - batterica spontanea (cirrotici e nefropatici) - granulomatosa (es. Mycobacterium) SECONDARIA: - perforazione - PID - necrosi della parete intestinale - post-traumatica - dialisi peritoneale TERZIARIA: - peritonite “senza patogeni” - da miceti e batteri a “bassa virulenza” Wittmann DH, World J Surg 1990;14:145-7

Microbiologia delle peritoniti primarie In prevalenza batteri aerobi GRAM negativi: E. coli, Klebsiella spp, Serratia spp GRAM positivi: Streptococcus faecalis trattamento esclusivamente medico

Microbiologia delle peritoniti secondarie GRAM - E. coli 32-61 % Enterobacter 8-26 Klebsiella 6-26 Pseudomonas 8-25 Proteus 4-23 GRAM + Enterococchi 18-24 Streptococchi 6-55 Stafilococchi 6-16 ANAEROBI Bacteroides 25-80 Clostridia 5-19 FUNGHI 2-15

PERITONITE TERZIARIA PERSISTE O RECIDIVA ALMENO 48 ORE DOPO UN TRATTAMENTO APPARENTEMENTE ADEGUATO DI UNA PERITONITE PRIMARIA O SECONDARIA. LETALITA’ 60%

MICROBIOLOGIA DELLA PERITONITE TERZIARIA CANDIDA STAFILOCOCCHI COAG. NEG S. FAECALIS PSEUDOMONAS spp ENTEROBACTER spp

Rotstein OD. Can J Surg 1986; 29: 247-50 Persistent peritonitis in ICU patients (Tertiary Peritonitis) 12% B. fragilis 24% E. coli 32% Enterococcus sp. Enterobacter spp. 48% P. aeruginosa 64% St. epidermidis 72% Fungi often polimicrobial infections…. Rotstein OD. Can J Surg 1986; 29: 247-50 45

Linee guida disponibili Paese Anno Autore Società 2002 Mazuski JE Surgical Infection Society 2003 Solomkin JS IDSA Infectious Diseases Society of America American Society for Microbiology Society of Infectious Disease Pharmacist 2005 Tellado JM Sección de Infección Quirúrgica-Asociación Espaňola de Cirujanos Grupo de Enfermedades Infecciosa Socied ad Espaňola de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias Socied ad Espaňola de Medicina Interna Socied ad Espaňola de Medicina de Urgencias y Emergencias Socied Espaňola de Quimioterapia 2006 Laterre PF Infectious Disease Advisory Board 46 46

SELEZIONE EMPIRICA NELLE PERITONITI SECONDARIE Se il target non è necessariamente l’Enterococco: Monoterapia con Meropenem/Imipenem o con Pipera-tazobactam - Associazione Metronidazolo + Cefepime o Ceftazidime Se la copertura nei confronti dell’Enterococco è fondamentale: Monoterapia con Meropenem/Imipenem, Pipera- tazobactam, Tigeciclina Eagye et al XVII ECCMID Monaco 2007

Terapia delle infezioni lievi-comunitarie gravi-nosocomiali Solomkin JS Mazuski JE Ampicillina/Sulbactam, Ticarcillina/Acido clavulanico Ertapenem Cefazolina o Cefuroxime + Metronidazolo Ciproloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina o Gatifloxacina, Cefoxitina Cefotetan Ampicillina/ Sulbactam Ticarcillina/ Acido clavulanico Solomkin JS Mazuski JE Piperacillina /tazobactam Imipenem/cilastatina, Meropenem Cefalosporine di 3a e 4a gen. (Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Cefepime) + Metronidazolo Ciprofloxacina + Metronidazolo Aztreonam + metronidazolo Piperacillina/tazobactam Cefalosporine di 3a-4a gen. (Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Metronidazolo o Clindamicina Aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Amikacina) + Clindamicina o Metronidazolo Aztreonam + Clindamicina 48 48

Linee Guida IDSA 2003 Ref 1 Source A (Complete sourcing located on slides 3-57, cannot fit all here.) Ref 2 Fig 2,3,5,7  Ref 40 par 1 par 2 Fig 2 conclusions Ref 33 p 6 par 1 L1 p 25 par 1 L5-6 Ref 38 Table 3 Table4 conclusions   le linee guida della società di malattie infettive mettono in evidenza il corretto posizionamento dell invanz. CI riferiamo alle infezioni acquisite in comunità di lieve moderata entità. 49

Less severely ill patients Linee Guida SIS Higher-risk* Patient Overall Cases Less severely ill patients Type of Therapy Meropenem Imipenem, Pip/Tazo Ampicillin/Sulbactam Ticacillin/clavulanic Ertapenem Cefotetan Cefoxitin Imipenem/cilastatin Pip/tazo *Narrower spectrum of activity: Amp/Sulb Antianaer+ Cephalospor Single agent Ref 1 Source A (Complete sourcing located on slides 3-57, cannot fit all here.) Ref 2 Fig 2,3,5,7  Ref 40 par 1 par 2 Fig 2 conclusions Ref 33 p 6 par 1 L1 p 25 par 1 L5-6 Ref 38 Table 3 Table4 conclusions   Per quanto riguarda le linee guida della società infezioni di chirurgia, anche queste confermano l’utilizzo di Invanz nella terapia con un singolo agente. Aminoglycos+antianaer Third/fourth generation Cepha* + antianaerobe Cipro + Metronidazole, Aztreonam+Clindamyci Aminoglycos+ antianaerobe , Cefazolin/cefurox+ Metronid Cipro + Metronidazole Aztreonam + Clindamycin Combination Regimen 50

TABLE 71-1 -- Recommended Agents for Treatment of Complicated Intra-abdominal Infections Type of Therapy For Mild to Moderately Severe Infections* For Highly Severe Infections[†] Single Agent β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations Ampicillin-sulbactam[‡] Ticarcillin–clavulanic acid Piperacillin-tazobactam Carbapenems Ertapenem Imipenem-cilastatin, or meropenem, or doripenem Glycylcyclines Tigecycline Combination therapy Cephalosporin-based Cefazolin or cefuroxime plus metronidazole Third- or fourth-generation cephalosporin plus metronidazole Fluoroquinolone-based Moxifloxacin alone Cipro or levo, each in combination with metronidazole[§] Cipro in combination with metronidazole Monobactam-based aztreonam plus vancomycin or clindamycin plus metro * Applies mainly to community-acquired intra-abdominal infections. † Applies to health care–associated and tertiary peritonitis cases, as well as some severe community-acquired intra-abdominal infections. ‡ Antibiotic susceptibility test results should be taken into account because some E. coli strains have increased resistance to ampicillin. § Because some Bacteroides strains are resistant to quinolones, addition of metronidazole is necessary. Mandell et Coll 2010

TABLE 71-2 -- Antimicrobial Regimens Used for the Treatment of Intra-abdominal Infections (Randomized Prospective Clinical Trials) Type of Agent Regimen Single Agent β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations Ampicillin-sulbactam Ticarcillin-clavulanic acid Piperacillin-tazobactam Carbapenems Imipenem-cilastatin Meropenem Ertapenem Doripenem Cephalosporins Cefoxitin Cefotetan Glycylcycline-based Tigecycline Combination Regimens* Aminoglycoside-based One aminoglycoside-based drug (genta, tobra, netilmicin, or amikacin) plus either metronidazole or clindamycin Cephalosporin-based Cefuroxime plus metronidazole One cephalosporin-based drug (ceftriaxone, cefotaxime, or cefepime) plus metronidazole Quinolone-based Ciprofloxacin plus metronidazole o Moxifloxacin Solomkin JSet al. Clin Infect Dis. 2003;37:997-1005. *