L’infettivologia del terzo millennio Febbri emorragiche Un nemico in agguato ? L’infettivologia del terzo millennio Paestum 18-20 Maggio 2006

Emergenze infettivologiche in Europa

Febbre Emorragiche Definizione Malattia febbrile acuta caratterizzata da: malessere, mialgie, prostrazione dominata da: anomalie generalizzate della permeabilità vascolare Diffuse manifestazioni emorragiche nei casi gravi x danno vascolare generalizzato

Febbri Emorragiche Sindrome clinica Febbre, mialgie, cefalea, prostrazione Aumentata permeabilità vascolare Diapedesi capillare Emorragie Ipotensione shock, morte

Febbri emorragiche da Artropodi Virus Patologia Distribuzione alphavirus Febbre Chikungunya SE.Asia flavivirus Dengue Febbre gialla F. di Kyasanur F.emorragica di Omsk ubiquitaria Africa - S.America India ex URSS F. di Rift valley Africa (prev. EST) Bunyaviridae nairovirus F.emorragica Congo-Crimea C-E.Africa - E.Europa - M.Oriente - CS. - SE.Asia

Febbri emorragiche da artropodi Trasmissione all’uomo Vettore Virus Malattia Zanzare Bunyavirus Flavivirus RVF Dengue, Febbre Gialla Zecche CCHF KFF, OHF Mosche ematofaghe Macellazione CCHF, RVF

non trasmesse da Artropodi Febbri emorragiche non trasmesse da Artropodi Virus Patologia Distribuzione Hantavirus F.emorragica con sindrome renale (HFRS) NE.Asia - Europa Nord-Centro-Orientale Arenavirus Lassa Junin Machupo C. e CW. Africa Argentina Bolivia Filovirus Marburg Ebola Uganda. Zaire, Sudan, Zimbabwe, Gabon, S. Africa

Febbri emorragiche non da artropodi Trasmissione all’uomo Veicolo Virus Malattia Aerosol Escrementi di roditori essiccati Arenavirus Hantanvirus Cibi/acque contaminate Arenavirus (Lassa)

Trasmissione all’uomo Febbri emorragiche Trasmissione all’uomo

Febbri emorragiche Patogenesi Danno endoteliale Complessa, non completamente compresa, variabile per singolo virus Attivazione cascata del complemento/citochine Attivazione della cascata coagulativa Insufficienza di organo Febbre gialla: insufficienza epatica HFRS: uremia, disfunzione piastrinica

Febbri emorragiche Patogenesi Sullivan, J Virol 2003

Caratteristiche del paziente Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente Anamnesi Viaggio in aree endemiche o epidemiche Ambiente rurale (ecc. Dengue o Febbre gialla urbana) Contatti con artropodi o roditori Contatto con sangue di animali (CCHF, RVF) Incubazione 5-10 gg. (range 2-16 gg.) ecc. Hantanvirus 5-35

Caratteristiche del paziente Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente Sintomi Febbre, cefalea, malessere, senso di vertigine Mialgie, nausea/vomito Segni iniziali Iperemia al volto, iniezione congiuntivale Edema periorbitale Prova del laccio pos., petecchie Ipotensione

Febbri emorragiche Evoluzione clinica Prostrazione Faringite, dolore addominale o toracico Emorragie mucose, ecchimosi Shock Miglioramento o terminalità in pochi giorni (ecc. HFRS, arenavirus) Emorragie, coinvolgimento SNC, elev. AST Mortalità agente-dipendente (<10-90%)

Febbri emorragiche Sequele Lunga convalescenza Perdita dei capelli, alterazioni ungueali Sordità (Lassa) Retinite (RVF, KFD) Uveite (RVF, MBG) Encefaliti (BHF, RVF, KFD, OHF) Pericardite (Lassa) Insufficienza renale (HFRS)

Diagnosi differenziale Febbri emorragiche Diagnosi differenziale Febbre tifoide Meningococcemia Rickettsiosi Leptospirosi Malaria da Pl. falciparum Vasculiti, Sindrome uremico-emolitica Colpo di calore

Febbri emorragiche Terapia Vasopressori Apporto di liquidi (con cautela) macromolecole emodialisi o emofiltrazione Sedazione e analgesia (con cautela)

Febbri emorragiche Terapia Assetto coagulativo ripristino di fattori coagulativi trasfusione di piastrine NO antiaggreganti o iniezioni im Eventuale approccio a CID

Febbri emorragiche Terapia antivirale Ribavirina (Arenavirus, Bunyavirus) 30 mg/Kg (2g) loading dose 16 mg/Kg (1g) q 6h x 4 gg 8 mg/Kg (0.5g) q 8h x 6 gg Profilassi 500 mg PO q 6h x 7 gg

Filovirus Ebola - Marburg

Filovirus

Febbre emorragica Ebola-Marburg Epidemie recenti Paese Anno Casi Let% Gabon 1996 37 57 1996-97 60 74 Uganda 2000-01 425 53 2001-02 65 82 RD Congo 59 75 2002-03 143 89 2003 35 83 Sudan 2004 17 41 Paese Anno Casi Let% Europa 1967 31 23 S.Africa 1975 3 33 Kenya 1980 2 50 1987 1 100 RD Congo 1998-00 154 83 Angola 2004-05 163 92 WHO.2006

Rischio emergenza virus da vettori Febbri emorragiche Rischio emergenza virus da vettori Aumentato trasporto animali, uomini, piante, artropodi, ecc. aumento attività all’aperto ridotti programmi di controllo vettori deforestazione – riforestazione agricoltura: novità e modifiche dei programmi programmi di urbanizzazione programmi di irrigazione e serbatoi movimenti militari disastri naturali cambiamenti climatici Gould, EID 2006

Isolamenti virali in Europa Febbri emorragiche da Artropodi Isolamenti virali in Europa Paese Virus Austria TBEV, USUV, TAHV, BATV R.Ceca SINV, WNV, TBEV, TAHV, BATV, UUKV Francia TBEV, WNV, BATV Yugoslavia TBEV, TAHV, BATV Grecia CCHFV Italia SINV. TBEV, WNV, SFSV, TAHV Gould, EID 2006

Dengue Diffusione attuale

DENGUE casi/anno

Distribuzione di Aedes aegypti 1981 2002

Dengue Americhe 1980 - 2002

Attuale e potenziale distribuzione geografica di Aedes aegypti

Aedes albopictus Trasmesso da: Aedes aegypti Flavivirus a RNA singola elica 17-24 nm Trasmesso da: Aedes aegypti Aedes albopictus

Aedes aegypti zanzare “domestiche” La femmina si alimenta di giorno La puntura non è dolorosa, ma provoca prurito Vive e si riproduce intorno ad abitazioni umane Necessita di piccole quantità di acqua per deporre le uova

Siti di riproduzione di Aedes aegypti

Dengue Epidemiologia

Dengue Trasmissione interumana

Transmissione di Dengue Virus da Aedes aegypti Aedes si nutre acquisisce il virus Aedes si nutre tramette il virus Viremia giorni 5 8 12 16 20 24 28 nuovo malato uomo

DENGUE Sintomatologia incubazione 5 - 15 gg. Periodo prodromico: cefalea - dolori lombari - nausea - faringodinia Periodo di stato: esordio brusco Febbre elevata (39-40°C) cefalea - nausea - vomito congiuntivite - fotofobia - turbe dell’accomodazione facies congesta adenopatie - epatosplenomegalia bradicardia relativa

DENGUE Sintomatologia dopo alcuni giorni di sfebbramento Periodo bifasico: Ripresa della Febbre elevata (39-40°C) esantema maculopapuloso o scarlattiniforme o petecchiale (tronco, arti, viso) prurito palmare e plantare - enantema lingua impaniata - alvo stitico o diarroico delirio - convulsioni Leucocitosi / leucopenia con linfocitosi relativa manifestazioni emorragiche epistassi - ematuria - CID

DENGUE Esantema

Segni della DHF =<P.A. Polso piccolo e frequente Emorragie cutanee: petecchie, porpora, ecchimosi Emorragie mucose: gengivorragie, epistassi Emorragie viscerali: ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie

DHF vomito persistente e dolori addominali segni aggiuntivi: bambini 6 mesi - 13 anni. segni aggiuntivi: vomito persistente e dolori addominali brusco cambiamento da febbre a ipotermia irrequietezza o sonnolenza cute fredda e sudata alle estremità, congesta al volto

Tourniquet Test positivo

Petecchie

Dengue - DHF

Dengue - Versamento emorragico Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. Dengue in the early febrile phase: viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997; 176:322-30.

DHF Definizione di caso clinico necessari 4 criteri Febbre o anamnesi recente di febbre Manifestazioni emorragiche Piastrinopenia (<100.000/mm3 ) Evidenza di “permeabilità capillare:” Ematocrito elevato (20% o più) Ipo-albuminemia Effusioni pleuriche o di altri organi

DHF 1° Grado 2° Grado 3° Grado 4° Grado Febbre sintomi generali Prova del laccio positiva 2° Grado 1° grado + sanguinamenti spontanei 3° Grado Segni di collasso circolatorio (polso debole/rapido, riduzione della PA, ipotensione, cute sudate/fredda) 4° Grado shock profondo (polso e PA non determinabile)

Dengue Shock Syndrome (DSS) Definizione di caso clinico I quattro criteri di DHS Evidenza di collasso circolatorio manifesto da tutti i seguenti: Polso debole e frequente ulteriore riduzione P.A. (< mmHg) o ipotensione Freddo - cute sudata - alterazioni stato mentale Shock franco (evidenza diretta di collasso circolatorio)

Fattori di rischio per DHF Ceppi virali Ab anti-dengue pre-esistenti precedente infezione Ab materni nell’ infante Età Alto rischio in una seconda infezione Alto rischio nei luoghi dove 2 o più sierotipi circolano simultaneamente (trasmissione iperendemica)

Aumentata probabilità di DHF Iperendemia Aumentata circolazione di virus Aumentata probabilità di seconda infezione Aumentata probabilità di circolazione di ceppi iperrisposta immunitaria Aumentata probabilità di DHF

Ipotesi patogenetiche Dengue emorragico Ipotesi patogenetiche Meccanismo Effetto Anticorpo-mediato Potenziamento dell’infezione Aumentata infezione cellulare e carica virale Immunocomplessi Attivazione complemento Cross-reattività con cellule endoteliali e fattori coagulazione Sanguinamento proteine NS1 Apoptosi, attiv.flogosi Citochine Aum. permeabilità capillare Virulenza ceppo Stephenson, Bull.WHO 2005

Dengue emorragico Patogenesi Stephenson, Bull WHO 2005

Dengue emorragico Patogenesi Rothman, J Clin Inv 2004

Probabilità di comparsa nell’immediato futuro Dengue Probabilità di comparsa nell’immediato futuro

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Hyalomma genus CCHFV

CCHF Trasmissione da zecche

Febbre emorragica Crimea-Congo Modalità di contagio vettore contatto con sangue o tessuti di animali infetti (macellai, veterinari, allevatori) contatto con sangue o tessuti persone malate (epidemie ospedaliere)

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

Febbre emorragica Crimea-Congo Epidemie recenti Paese Anno Casi Let% Occupazione Bulgaria 1997-03 138 21 contadini-HCW Pakistan 2000 9 55 Albania 2001 7 Kosovo 18 33 contadini Iran 2003 81 Mauritania 2004 38 29 Turchia 2002-05 500 5 Lanc.Inf.Dis.2006

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

Febbre emorragica Crimea-Congo Clinica

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

Febbre emorragica Crimea-Congo Diagnosi ELISA per Ig specifiche immunofluorescenza indiretta ricerca antigeni virali (PCR)

non trasmesse da Artropodi Febbri emorragiche non trasmesse da Artropodi Virus Patologia Distribuzione Hantavirus F.emorragica con sindrome renale (HFRS) NE.Asia - Europa Nord-Centro-Orientale Arenavirus Lassa Junin Machupo C. e CW. Africa Argentina Bolivia Filovirus Marburg Ebola Uganda. Zaire, Sudan, Zimbabwe, Gabon, S. Africa

Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS) HANTAVIRUS

Hantavirus del Vecchio Mondo Specie Malattia Patologia Mort.% Distribuzione Hantaan (HTN) Grave HFRS, EHF, KHF Renale 5-15% Cina Russia Corea Dobrava (DOB) HFRS Balcani Seoul (SEO) Moderata 1% Ubiquitaria Puumala (PUU) Lieve NE Europa Scandinavia ecc.

Malattie da Hantavirus Caratteristiche HFRS HPS Organo bersaglio Rene Polmone Fase acuta Febbre Seconda fase Shock - Emorragie Shock - Edema polmonare Clinica e Laboratorio Trombocitopenia, leucocitosi, emoconc. Proteinuria, ematuria, ipercreatininemia, ipertransaminasemia Trombocitopenia, leucocitosi, emoconcentrazione Infiltrati polmonari, dispnea, indici respiratori alterati Decorso Ipotensione, oliguria, poliuria, convalescenza diuresi, convalescenza Mortalità 1-15 % >50 %

HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Puumala) C.glareolus

HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Dobrava-Saaremaa) A.agrarius A.flavicollis

Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)

Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)

H.F.R.S. Diagnosi Terapia ELISA (ricerca IgM specifiche) Ribavirina Dialisi peritoneale - Emodialisi Emotrasfusione

Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Bunyavirus Flavivirus OW Hantan NW Hantan Crimea Congo Rift Valley Febbre Gialla Letalità (%) 1-15 45 10-50 1-2 20-50 Trombocitopenia ++ +++ Petecchie + Ecchimosi Stillicidio Grandi emorragie Edema Shock

Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Arenavirus Filovirus Lassa S.Amer Ebola Marburg Letalità (%) 10-20 16 50-90 6-50 Trombocitopenia + +++ Petecchie - Ecchimosi Stillicidio ++ Grandi emorragie Edema Shock

Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Bunyavirus Flavivirus OW Hantan NW Hantan Crimea Congo Rift Valley Febbre Gialla Encefalopatia - + Atassia Sordità Alt.comportamento ++ interessamento sistemico renale +++ polmonare epatico

Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Arenavirus Filovirus Lassa S.Amer Ebola Marburg Encefalopatia +++ + Atassia ++ Sordità Alt.comportamento interessamento sistemico renale - +/- polmonare epatico

Rischio di malattie da vettori Febbri emorragiche Rischio di malattie da vettori Brevità del periodo climatico di efficienza della trasmissione bassa competenza degli artropodi autoctoni basso livello di immunità nei vettori e mammiferi autoctoni trasmissione intravettoriale non viremica Gould, EID 2006