SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Leucemia mieloide cronica (LMC) Trombocitemia essenziale (TE) Policitemia vera (PV) Mielofibrosi idiopatica (MMM)

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE PATOGENESI 1 Proliferazione mieloide monoclonale trilineare (cell. staminale multipotente). Studi in pz. femmine sull’alterazione del pattern di inattivazione del cromosoma X gene Humara. (studi limitati dalla sola applicazione su pz. femmine, dalla osservazione in alcuni casi di emopoiesi policlonale e di XCIP di tipo monoclonale in “controlli” anziani) Eterogenicità clonale nella TE.

TE: PATOGENESI 2 TPO sierica normale o lievemente aumentata, ridotta espressione recettore TPO (c-Mpl) su MKC e piastrine. Nessuna mutazione a carico del gene codificante per la TPO o il c-Mpl, ad eccezione di alcune forme familiari, nelle quali è stata documentata una mutazione del gene per la TPO. MKCpoiesi NON inibita, come nei controlli normali, da anticorpi anti citochine specifiche (TPO, IL3, IL6, G-CSF). Nella TE i progenitori dei MKC possono mostrare ipersensibilità a IL3 e TPO (alterati segnali di trasduzione??)

Sindromi mieloproliferative croniche Malattie clonali della cellula staminale totipotente; Incrementata emopoiesi con prevalenza di una particolare linea mieloide (tranne MFI); Patogenesi molecolare sconosciuta; Nessuna traslocazione cromosomica ricorrente; Risposta anomala a citochine Sporadiche risposte ad Imatinib in pazienti con PV. Coinvolgimento di una proteina ad attività tirosin-chinasica Istituto di Ematologia “Seragnoli”

EPO-R e JAK2

JAK2 Gene jak2 : Janus Activated Kinase 2 localizzato su 9p24 Proteina JAK2: Tirosin chinasi non recettoriale; membro della famiglia JAK che comprende altre 3 tirosin-chinasi: Jak1 e Jak3, TYK2; Intermediario tra recettori citochinici e molecole di trasduzione del segnale costituito da 4 domini Istituto di Ematologia “Seragnoli”

Attivazione di Jak2 t(9;12)(p24;p13) t(9;22)(p24;q11) t(8;9)(p23;p24) Istituto di Ematologia “Seragnoli”

Jak2 attivato Istituto di Ematologia “Seragnoli”

Jak2 V617F Mutazione puntiforme somatica acquisita; Sostituzione G T valina fenilalanina (V617F); Deregolazione attività inibitoria; Frequenza variabile: 65%-95% in PV 23%-57% in TE 35%-50% in MMM; Associata a over-espressione di PRV-1? Può essere associata a età più avanzata; conta emoglobinica e leucocitaria più alta; durata della malattia più lunga; più alta percentuale di complicanze Istituto di Ematologia “Seragnoli”

TE: criteri diagnostici PVSG: Murphy et al., Semin Hematol 1997 PLT > 600.000/mmc Hmt < 40% oppure VTE < 36ml/kg (M); < 32ml/kg (F) MCV normale Ferritinemia normale assente fibrosi midollare o < 1/3 dell’area valutabile sul preparato istologico assente splenomegalia assenza precursori eritroidi e granulocitari nel s.p. assenza di note displastiche nel m.o. assenza di Ph1 e/o riarrangiamento bcr-abl esclusione di causa piastrinosi reattiva

TE: ASPETTI EPIDEMIOLOGICI Incidenza: 1-3/100.000/anno Età mediana alla diagnosi: 60 anni Età < 40 aa: 10-25% dei casi

TE: Laboratorio nella TE si osserva anisocitosi piastrinica e l’MPV è generalmente basso MKC , di dimensioni spesso aumentate ed elevata ploidia nel 50% dei casi la funzionalità piastrinica (secondo Born) è alterata ( più spesso sono alterati la II onda di aggregazione e la risposta allo stimolo con ADP) endonucleotidi piastrinici spesso significativamente ridotti (ADP e ATP) Indici di flogosi generalmente nella norma TPO normale o lievemente aumentata c-mpl ridotto (meno espresso sulla superficie plt e MKC)

TE: striscio di sangue periferico

TE: striscio di sangue periferico

TE: QUADRO CITOLOGICO MIDOLLARE

TE: QUADRO OSTEOMIDOLLARE

SMC Ph- : Cariotipo PV: anomalie nel 14% dei casi alla diagnosi; +8, +9, 20q- MF: anomalie nel 35% dei casi; -7,+8, 7q-, 11q-, 20q- TE: anomalie rarissime

TE: ASPETTI CLINICI ALLA DIAGNOSI GIMMC; 1928 CASI n° mediano plt 904 x 109/L pz. nella maggior parte dei casi asintomatici 35% dei casi con acroparestesie, cefalea, vertigini trombosi alla diagnosi 4% trombosi pre-diagnosi (anamnesi pat. remota) 12% splenomegalia 23% epatomegalia 27%

TE: DECORSO CLINICO Complicanze emorragiche rare Complicanze trombotiche 20-40% Trombosi “maggiori” 10-20% Trombosi più frequentemente arteriose e raramente fatali Pz. ad alto rischio trombotico quelli con età > 60aa, precedente episodio trombotico o con piastrinosi (plt>1000-1500 X 109/L) persistente (??) Circa il 5% evolve verso una PV < 5% sviluppa una leucemia acuta

TE e COMPLICANZE durante il F-up Barbui et al. Haematologica 2004 Trombosi 7 - 17% Emorragia 8 - 14%

TE e TROMBOSI: fattori di rischio Pregressi episodi trombotici Età avanzata (Entità e Durata della piastrinosi) PAZ. ALTO RISCHIO Stato trombofilico Fattori di rischio cardiovascolare Monoclonalità Istituto “Seràgnoli” - Bologna

TE ed EMORRAGIA FATTORI DI RISCHIO Piastrinosi particolarmente marcata 1500-2000x109/L) AvWD: squilibrio della distribuzione multimerica del vWF

TE: SINDROME EMORRAGICA

TE: COMPLICANZA TROMBOTICA

ERITROMELALGIA

Risk-adjusted therapy in Essential Thrombocythemia Tefferi and Murphy 1999

Clinical properties of platelet - lowering agents