Acidi grassi poliinsaturi: differenze strutturali e metaboliche Acidi grassi poliinsaturi: differenze strutturali e metaboliche H3CH3C H3CH3C Acido Linoleico Acido Arachidonico COOH H3CH3C Classe n-6 Acido Docosapentaenoico COOH Classe n-3 H3CH3C H3CH3C Acido -linoleico Acido Eicosapentaenoico (EPA) COOH H3CH3C Acido Docosaesaenoico (DHA) COOH

Metabolismo Classe n-6Classe n-3 Acido arachidonicoAcido eicosapentaenoico (EPA) cicloossigenasi5-lipoossigenasicicloossigenasi5-lipoossigenasi Prostanoidi PGI 2 (prostaciclina) LeucotrieniProstanoidiLeucotrieni TXA 2 (trombossano) LTB 4 PGI 3 TXA 3 LTB 5 Attività antiaggregante e vasodilatatrice: PGI 2 = PGI 3 Attività proaggregante e vasocostrittrice: TXA 2 >> TXA 3 Attività proinfiammatoria e chemiotattica: LTB 4 >> LTB 5

Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3 riducono il rischio di patologia cardiovascolare Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3 riducono il rischio di patologia cardiovascolare Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari Azione antitrombogenica Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno) Riduzione dellespressione di molecole dadesione Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica Azione antinfiammatoria Stimolazione della vasodilatazione indotta dallossido nitrico endoteliale Azione lievemente ipotensiva Kris-Etherton P.M. et al. AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari Azione antitrombogenica Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno) Riduzione dellespressione di molecole dadesione Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica Azione antinfiammatoria Stimolazione della vasodilatazione indotta dallossido nitrico endoteliale Azione lievemente ipotensiva

Inibizione corrente rapida del Na + (senza up-regulation dei canali del Na + ) Interferenza con i canali L del Ca ++ Modulazione correnti I Ca ++ Blocco correnti transient outward (I To ) Abolizione della dispersione dellaripolarizzazione dopo ischemia n-3 PUFA Attività antiaritmica - Meccanismi proposti n-3 PUFA Attività antiaritmica - Meccanismi proposti Incorporazione nei fosfolipidi delle membrane cellulari fosfolipasi Acidi grassi n-3 liberi (allinterfaccia lipidi/acqua del sarcolemma) Stabilizzazione elettrica dei cardiomiociti Richiesta di un maggiore stimolo per evocare un potenziale dazione

n-3 PUFA Attività antiaritmica n-3 PUFA Attività antiaritmica In presenza di EPA nel terreno di coltura i miociti cardiaci non aumentano la loro eccitabilità in risposta ad identici stimoli elettrici 15V 20V25V EPA (15 µM) CONTROLLO Leaf A., Kang J.X. Circulation 2003; 107:

n-3 PUFA Attività antiaritmica n-3 PUFA Attività antiaritmica Laggiunta di EPA al terreno di cultura previene linsorgenza di fibrillazione ventricolare indotta da livelli tossici di calcio o di ouabaina. Leaf A., Kang J.X. Circulation 2003; 107: A a Ca ++ (7mM) b EPA Ca ++ (7mM) EPA (7µM) a b EPA ouabaina (0.1 mM) B EPA (7 µM)

n-3 PUFA Attività antiaritmica n-3 PUFA Attività antiaritmica Billman G.E. Circulation 1999; 99: La somministrazione nel cane di n-3 PUFA previene linsorgenza di fibrillazione ventricolare indotta da ischemia sperimentale CONTROLLO 1.0 sec treadmill stopocclusione HR PUFA n-3 5g IV 50 mm 240HR treadmill stopocclusione 240 PUFA n-s

n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche Siscovich D.S. Seattle Study - JAMA 1995; 274: Riduzione del 50% del rischio di arresto cardiaco primario associato a un aumento dal 3,3 al 4,3% del contenuto di n-3 PUFA nelle membrane cellulari Contenuto di EPA e DHA nei globuli rossi (% rispetto al totale di acidi grassi) 3,34,35,06,5 1 0,5 0,3 0,1 0,5 1,0 Rischio relativo

n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche Rischio relativo di morte improvvisa per cause cardiache in funzione della concentrazione ematica basale di n-3 PUFA Albert C.M. Physician Health Study - N Engl J Med 2002; 346: Concentrazione ematica di n3-PUFA (% del totale di acidi grassi) ,10 0,70 1,00 Rischio relativo 0,30 0,50 0,90 P trend=0,007

n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche Christensen J.H. et al. Amer. J. Cardio. 1997; 79: Associazione tra aumento della variabilità della frequenza cardiaca e concentrazione di n-3 PUFA nelle membrane cellulari Contenuto % AHA nelle piastrine < 2,26< 2,26 - 3,14> 3, Variabilità frequenza cardiaca (DS) 50

n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Sellmayer A. Amer. J. Cardiol.1995; 76: Riduzione significativa dei complessi ventricolari prematuri nel 44% dei soggetti (riduzione > 70%) (79 soggetti con frazione di eiezione > 40% e tachiaritmia ventricolare) Riduzione % 40 Riduzione > 70% 30 Controlli EPA + DHA p<0,01

n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Christensen J.H., P. Gustenhoff, E. Korup et al. British Medical Jornual 1996; 312: Aumento significativo della variabilità della frequenza cardiaca in pazienti post-infartuati con frazione di eiezione < 40% Variabilità frequenza cardiaca (DS) 110 ControlliEPA + DHA p<0, Basale12 settBasale12 sett p<0,01

n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Burr M.L. DART - Lancet 1989; ii: Lassunzione di 2,4 g/settimana di n-3 PUFA è associata a riduzione del 29% della mortalità totale. (2033 soggetti, 2 anni, prevenzione secondaria) Giorni di studio Variabilità frequenza cardiaca (DS) % sopravvivenza Fish advice No fish advice

n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Burr M.L. Eur Heart J 1994; Riduzione della mortalità per cardiopatia ischemica (IHD) e della mortalità totale nei 227 pazienti del DART che hanno assunto capsule contenenti EPA e DHA (500 mg/die) Mortalità per IHDMortalità totale % di pazienti % P<0,04 -57% P<0,03 ControlliPUFA n-3

soggetti con IMA recente, a basso rischio in dieta mediterranea e in terapia ottimale per la prevenzione secondaria follow up di 3,5 anni n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: soggetti con IMA recente, a basso rischio in dieta mediterranea e in terapia ottimale per la prevenzione secondaria follow up di 3,5 anni

Riduzione del 20% della mortalità totale e del 45% della morte improvvisa nel gruppo in trattamento con 0,85 mg/die di EPA e DHA 20 vite salvate ogni 1000 pazienti n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: Riduzione del 20% della mortalità totale e del 45% della morte improvvisa nel gruppo in trattamento con 0,85 mg/die di EPA e DHA 20 vite salvate ogni 1000 pazienti

n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Marchioli R. Early protection against sudden death Circulation 2002; 105: Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla mortalità totale in pazienti post-infartuati Giorni Rischio relativo Mortalità totale ( ) P= ( ) P= n-3 PUFA Controlli

n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla morte improvvisa per cause cardiache in pazienti post-infartuati Marchioli R. Early protection against sudden death Circulation 2002; 105: Giorni Rischio relativo Morte improvvisa ( ) P= ( ) P= n-3 PUFA Controlli

PopolazioneRaccomandazione Raccomandazioni per lassunzione di acidi grassi omega-3 Raccomandazioni per lassunzione di acidi grassi omega-3 Kris-Etherton P.M. et al. AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: PopolazioneRaccomandazione Pazienti senza documentata cardiopatia coronarica (CHD) Pazienti con documentata cardiopatia coronarica (CHD) Pazienti con necessità di ridurre i livelli di trigliceridemia Consumare pesce (preferibilmente grasso) di varie specie almeno due volte alla settimana. Utilizzare olii e cibi ricchi di acido -linoleico (olio di semi di lino, di canola e di soia; noci e semi di lino). Consumare circa 1 g/die di EPA + DHA, preferibilmente da pesci grassi. Il trattamento farmacologico con EPA + DHA può essere considerato su indicazione del medico. 2-4 g/die di EPA + DHA, somministrati in forma di capsule, sotto controllo medico.

Raccomandazioni in prevenzione secondariaClassiEvidenza Linee guida della Società Europea di Cardiologia nel trattamento dell'IMA Linee guida della Società Europea di Cardiologia nel trattamento dell'IMA Van de Werf F. et al. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, European Heart Journal 2003; 24: Smettere di fumare Controllo ottimale della glicemia in pazienti diabetici Controllo della pressione sanguigna in pazienti ipertesi Dieta mediterranea PUFA n-3 1g/die Aspirina da 75 a 160 mg al giorno Se laspirina non è tollerata: clopidogel 75 mg/die anticoagulanti orali Beta-bloccanti orali: a tutti i pazienti se non ci sono controindicazioni Continuazione di ACE inibitore iniziato il primo giorno Statine: se, nonostante provvedimenti dietetici, colesterolo totale > 190 mg x dl-1 e/o LDL colesterolo > 115 mg x dl-1 Fibrati: se colesterolo HDL 45 mg x dl-1 e trigliceridi 200 mg x dl-1 Calcio antagonisti (diltiazem o verapamil) in caso di controindicazioni per beta-bloccanti e assenza di scompenso cardiaco Nitrati in assenza di angina Raccomandazioni in prevenzione secondariaClassiEvidenza IIIIIiaIib CBCBBACBAAAABACBCBBACBAAAABA

Post infarto Infarto miocardico + insufficienza del ventricolo sinistro TVs emodinamicamente tollerate FE 40% + TVns spontanee + TVs inducibili alla SEP Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa Priori S.G. et al. European Heart Journal 2003; 24: Beta bloccanti ACE inibitori Aspirina - Farmaci ipocolesterolemizzanti Beta bloccanti ACE inibitori Bloccanti dei recettori dellaldosterone PUFA n-3 Amiodarone DI Amiodarone Beta bloccanti DI Ablazione chirurgica DI PUFA TVns TVs DI FE SEP = acidi grassi poliinsaturi n-3 = tachicardia ventricolare non sostenuta = tachicardia ventricolare sostenuta = defibrillatore impiantabile = frazione di eiezione = stimolazione elettrica programmata

Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD) e di mortalità totale nei pazienti diabetici Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD) e di mortalità totale nei pazienti diabetici Incidenza di CHD Mortalità totale N. casi Anni-persona Corretta per età Analisi multivariata I Analisi multivariata II N. decessi Anni-persona Corretta per età Analisi multivariata I Analisi multivariata II Quintili di PUFA n-3 medi (consumo mediano, g/die) 1 (0,04) 2 (0,06) 3 (0,09) 4 (0,15) 5 (0,25) P ,01,04 (0,77-1,41) 0,88 (0,62-1,23) 0,92 (0,66-1,28) 0,67 (0,46-0,98) 0,03 1,00,97 (0,71-1,32) 0,86 (0,61-1,21) 0,94 (0,67-1,32) 0,71 (0,48-1,04) 0,11 1,00,96 (0,71-1,31) 0,85 (0,60-1,20) 0,92 (0,66-1,30) 0,69 (0,47-1,03) 0, ,00,83 (0,64-1,08) 0,80 (0,60-1,07) 0,75 (0,56-1,01) 0,63 (0,46-0,86) 0,004 1,00,78 (0,60-1,02) 0,77 (0,58-1,04) 0,79 (0,59-1,06) 0,65 (0,47-0,90) 0,02 1,00,77 (0,58-1,00) 0,76 (0,56-1,02) 0,77 (0,57-1,05) 0,63 (0,45-0,88) 0,02 Hu FB et al. Circulation 2003; 107: RR (IC95%) di cardiopatia coronarica e mortalità totale in 5103 pazienti diabetici monitorati dal 1980 al 1996, in base al consumo di PUFA n-3 suddiviso in quintili