Dip. Area Critica Medico Chirurgica Università di Firenze Le Prostatiti: una patologia difficile da inquadrare, risolvere e trattare Riccardo Bartoletti Dip. Area Critica Medico Chirurgica Università di Firenze

Prostatiti oggi Patologia più frequente negli uomini>50 anni 8% di tutte le consultazioni urologiche Prevalenza della popolazione 4-11% 50% dei soggetti maschi hanno almeno un sintomo da riferire a prostatite nel corso della loro vita

Che cosa è la prostatite Insieme di sintomi soggettivi (urinari, sessuali,discomfort locale/dolore) Obbiettività negativa per IPB e PCa Prostata molle e dolente alla DRE

NIH Consensus Definition and Classification of Prostatitis John N. Krieger, MD , Leroy Nyberg, Jr, PhD, MD , J. Curtis Nickel, MD For the International Prostatitis Collaborative Network Vol. 282 No. 3, July 21, 1999 NIH Consensus Definition and Classification of Prostatitis To the Editor: Prostatitis is a common cause of visits to primary care physicians and urologists. In practice, the clinical diagnosis of prostatitis depends on the history and physical examination, but there is no characteristic physical finding or diagnostic laboratory test. Patients with prostatitis experience considerable morbidity and may remain symptomatic for many years. Unfortunately, there is limited understanding of the pathophysiology and optimal treatment for most patients

NIH CPSI Dolore 4 items Sintomi urinari 2 items Rilevanza sintomi 2 items QoL 1 item

Il dolore pelvico cronico… Può essere generato da condizioni di co-morbidità Patologia anorettale Ragadi Emorroidi Esiti cicatriziali Patologie dermatologiche Patologia ortopedica Pubalgie Coxalgie Dolore colico (diverticolosi) Molte condizioni di dolore pelvico cronico vengono curate come prostatite Può richiedere un trattamento a parte che prescinde dalla flogosi prostatica

Conoscere la malattia per pianificare il futuro studi osservazionali

THE JOURNAL OF UROLOGY December 2007

OBBIETTIVI DELLO STUDIO OTTENERE… Dati sulla prevalenza e incidenza italiana Dati derivanti da una anamnesi accurata Valutazioni comparative derivanti dall’uso di scores sintomatologici Dati relativi all’inquadramento clinico- strumentale- laboratoristico

CENTRI PARTECIPANTI (Distribuzione geografica)

764 pazienti affetti da prostatite cronica (CP) PROTOCOLLO DI STUDIO 764 pazienti affetti da prostatite cronica (CP) 152 controlli sani Anamnesi accurata (stile di vita, alimentazione, abitudini sesseuali etc.) Somministrazione di: NIH-CPSI, IPSS, IIEF-5, VAS Esame obiettivo + DRE + TRUS + FLUSSOMETRIA Analisi microbiologica sui campioni da test di Meares e liquido seminale urina I° getto urina getto intermedio secreto prostatico urina post-massaggio prostatico liquido seminale

Prevalenza ed stima incidenza della prostatite in Italia Pazienti arruolati 764 1° evento 225 (29.4%) evento success. 539 (70.6%) Gruppo controllo 152 Numero visite urologiche nel periodo 5540 Prevalenza 13.8% Stima dell’incidenza 4.5%

Considerazioni La prevalenza della prostatite in Italia è comparabile a quella di altri Paesi europei (10-14%) mentre la stima dell’incidenza di malattia non è un dato ad oggi comparabile, tuttavia molto elevato Mehik A. et al. Brit.J.Urol. 86:443-448,2000

Considerazioni Da un punto di vista anamnestico hanno rilevanza statistica e clinica: Stipsi/irregolarità dell’alvo Gonfiore postprandiale/ digestione lenta Alimentazione ricca di carboidrati, latte, latticini e formaggi in contrapposizione a quella ricca di alimenti giallo/verdi Fumo di sigaretta

Considerazioni L’attività sessuale condiziona la prostatite N° di partners mts? Metodo contraccettivo coitus interrupt. La prostatite condiziona l’attività sessuale Calo del desiderio sessuale Disturbi erezione ed eiaculazione

Considerazioni All’esame clinico sono rilevanti i seguenti parametri: Reperti anomali all’esplorazione rettale Addome meteorico Presenza di emorroidi e/o ragadi anali

Considerazioni Fra i parametri ecografici assume rilevanza clinica e statistica solo Presenza di calcificazioni intraprostatiche

Considerazioni Il riscontro di prostatite batterica è molto basso (13.3%) nonostante sia più elevato della media riportata in altri paesi europei (7%). L’uso sistematico del M&S test ha consentito una valutazione omogenea dei pazienti e possibilità di trattamento mirato

Sono stati individuati batteri anche nel seme di controlli asintomatici I batteri presenti nel liquido seminale sono rilevanti ai fini della diagnosi? Questi soggetti devono essere considerati come affetti da prostatite di tipo IV? I batteri nel liquido seminale sono rilevanti nella genesi della malattia o rappresentano semplicemente una infezione secondaria?

Diagnosi di esclusione di una patologia da microrganismi Test di Meares Stamey (4,3,2 campioni- 1° e 2° mitto, EPS, mitto di lavaggio) Tampone Uretrale Studi in PCR Clamidie e micoplasmi (a fresco) Batteri, Miceti, Virus (HSV 1-2, HPV) IgA secretorie

Interpretazioni di una patologia “batterica” Infezione primitiva : i batteri sono la causa dell’infezione , dunque dell’infiammazione prostatica (MTS) Infezione secondaria: sovrapposizione batterica su un tessuto in preda a flogosi (KES)

Considerazioni La “chiave” di interpretazione delle prostatiti nasce dallo studio sulle forme non batteriche (tipo IIIA e IIIB) Studi clinici recenti hanno evidenziato leococitospermia in p.ti asintomatici (tipo IV) con presenza non significativa di molteplici stipiti batterici (Korrovits P, Eur.Urol.2006)

PROSTATITE OGGI

Concause della prostatite non batterica Teoria Neurogena Teoria Tensiogena Teoria Immunologica Teoria del biofilm batterico Infezioni sessualmente trasmesse?

Teoria neurogena La denervazione centrale induce atrofia prostatica nel ratto (Wong J.M., Biol.Reprod.1991) L’incidenza di patologie prostatiche è ridotta nel paziente con lesione spinale (Frisbie J.H., Spinal cord 2006) La prostata è ricca di fibre autonomiche e recettori per TRPV1 (capsaicina) (Dinis P., Eur.Urol. 2005) Recettori alfa sono distribuiti sul collo vescicale ma anche in tutto l’ambito prostatico (Lepor H. J.Urol. 1987)

Urinary Tract Tissue α1 α1 Sympathetic Neuron Smooth Muscle Cell NA (Sphincter Contraction) NA Primary Sensory Neuron SP CGRP Neurogenic Inflammation Irritation/Pain (LUTS) α1 P.Geppetti et al 2006

Neurogenic Inflammation in the Urinary Tract Irritative Stimuli Capsaicin α1 α1 SP CGRP Irritation/Pain Motility SP  Contraction : Ureter Bladder Dome/Trigone Urethra Inflammation SP Edema Neutrophil accumulation ROS formation CGRP Hyperemia P.Geppetti et al 2006

Teoria tensiogena Molti pazienti con tenesmo della muscolatura del pavimento pelvico presentano prostatite (patologie ano-rettali) (Ikeuchi T., Hinyokika Kiyo 1991) Molti pazienti con alterato svuotamento dell’alvo intestinale (colon irritabile, dismicrobismo intestinale) presentano prostatite (Takechi S., Urol. Res. 1999)

From: The enigma of prostatitis. IPHC 2004

From: The enigma of prostatitis. Teoria immunologica From: The enigma of prostatitis. IPHC 2004

Livelli di citokine nel liquido seminale di p.ti con prostatite e IPB

Produzione di IL8 e richiamo di cellule infiammatorie nel tessuto prostatico

Valore predittivo di IL8 nella diagnosi di CP/CPPS

PROTOCOLLO DI STUDIO 78 pazienti affetti da CP/CPPS (età media 40.5; range 20-46) 20 controlli sani (età media 39.3; range 22-43) a) Analisi microbiologica sui campioni da test di Meares e liquido seminale urina I° getto urina getto intermedio secreto prostatico urina post-massaggio prostatico liquido seminale b) Valutazione dei livelli di IL-8 (ng/mL) c) Valutazione in PCR DNA plasmidico di Chlamydia Trachomatis + IgA secretorie anti-Chlamydia trachomatis d) Confronto con i controlli sani

DNA+IgA positivi CONTROLLI Group A – positivi CT DNA - negativi anti-CT IgA Group B – positivi CT DNA - positivi anti-CT IgA Group C – positivi anti-CT IgA - negative CT-DNA Group D – gruppo di controllo

RISULTATI I nostri risultati evidenziano il ruolo dell’attivazione del sistema immune nella fisiopatologia della CP/CPPS Il dosaggio della IL8 seminale, segnatamente per quanto riguarda gli antigeni di Clamidia Trachomatis, sembra rappresentare ad oggi il miglior marcatore di malattia infiammatoria prostatica

Teoria batterica Le prostatiti batteriche rappresentano ad oggi solo il 7-14% di tutte le prostatiti In tutti gli altri casi potrebbe essere presente una prostatite batterica non rilevata alle comuni indagini microbiologiche I chinolonici si sono dimostrati farmaci efficaci sia nelle forme batteriche che in quelle non batteriche Le prostatiti “batteriche” potrebbero essere molto più rappresentate di quello che non sono oggi nella classificazione NIH

State of the art Lecture: IS PROSTATE CANCER AN INFECTIOUS DISEASE? Eric A Klein. State of the art Lecture: IS PROSTATE CANCER AN INFECTIOUS DISEASE?

34βE12

Carcinogenesis 2004; 26: 1170-81

Male C3H/HeOuJ mice, infected with phosphate-buffered saline or E Male C3H/HeOuJ mice, infected with phosphate-buffered saline or E.coli, were killed at 5 days or at 12 or at 26 weeks All mice developed bacterial prostatitis. Control mice had no prostate infections or inflammations. After 12 weeks: evidence of inflammation with infiltrates in the stroma, and varying degrees of atypical hyperplasia with increased cell layers and cytological atypia After 26 weeks: dysplastic changes were more pronounced and mimicked a prostatic intraepithelial neoplasia and high-grade dysplasia

NKX3.1 E’ una proteina che funziona come fattore di trascrizione prostato-specifico Funziona anche come regolatore negativo della crescita cellulare prostatica nei modelli di carcinoma prostatico Identificare fattori biologici ed ambientali che ne modulano l’accumulo risulta dunque fondamentale per chiarire i meccanismi di controllo della crescita della ghiandola prostatica

Aims: to determine the effects of inflammation on Nkx3.1 accumulation Methods: Intraurethral uropathogenic E.coli inoculation in mice Results: Nkx3.1 expression was profoundly reduced in infected prostate lobes. Androgen receptor levels were also reduced Conclusions: These observations provide a plausible mechanism whereby prostate inflammation may leads to epithelial cell growth

Prostatite cronica batterica I batteri possono determinare una infezione “persistente”? L’infezione persistente è giustificabile con il biofilm?

Biofilm biodynamics

Biofilm antimicrobial susceptibility Biofilm bacteria are phenotipically different from planctonic ones Difficult planning of specific antimicrobial treatments on data obtained by planctonic bacteria (usual microbiological tests) Subsequent lack of success of antibiotic treatments

Fimbriae ed exopolymer Bacteria usually produce a small amount of exopolymer and fimbriae Fimbriae are responsible for microrganism adhesion on organic surfaces specific ligands Exopolymer represent the attachment method on artificial surfaces (catheters,stents, prostheses)

Sanofi PRECL L03691 Biofilm modulatory effect of levofloxacin on strain isolated from upper genital tract patients Aims of the study To demonstrate the presence of biofilm producer bacteria in patients with chronic prostatitis then test in vivo their susceptibility to fluorquinolones Find a relationship between biofilm and prostate calcifications which are frequently found in patients with chronic prostatitis

N° of total screened patients (%) 1056 Table 1. Patients’ anamnestic and clinical characteristics at enrolment time N° of total screened patients (%) 1056 N° of positive patients to 4-glasses Meares-Stamey test (%) 116 (10.98) N° of enrolled patients 116 Median age (±SD) (range) 38.5±7.9 (18-42) N° of sexually active patients (%) (last 3 months) 109 (93.9) Patients with more than 1 sexual partner 11/109 (10.1) N° patients using contraceptive methods Condom Coitus interruptus 67/109 (61.4) 39/67 (58.2) 28/67 (41.8) Clinical data Urinary symptoms Dysuria Urgency Dysuria+Frequency Burning 79 (68.1%) 56 (48.2) 58 (50) 24 (20.6) 18 (15.5) Pain Perineal Scrotal Suprapubic Lower abdominal 102 (87.9%) 26 (22.4) 8 (6.8) 4 (3.4) Pain frequency Daily Weekly 87 (73.3) 29 (26.7) Sexual Symptoms Erectile dysfunction (ED) Premature ejaculation (PE) ED+PE Sexual desire abnormalities 83 (71.5%) 28 (24.1) 54 (46.5) 57 (46.9) Start of CP# symptoms (months±SD) 7.8±9.2 Mean NIH-CPSI§ score at baseline (range) 18.62 (15-28)

Bacterial strains isolated from 116 patients with chronic bacterial prostatitis Strains n° % Enterococcus faecalis 79 41.58 Staphylococcus spp. 51 26.85 E.coli 35 18.43 Gram negative strains 25 13.15 Total 190 100

Antibiotic resistant bacterial strains to Levofloxacin and Ciprofloxacin

In vitro biofilm production activity of different bacterial strains isolated from patients with chronic bacterial prostatitis ”in vitro” biofilm prod. Enterococcus faecalis % Staphylococcus spp. Escherichia coli Gram negative bacteria Strong 58 46 63 75 Moderate 14 36 30 15 Poor 18 5 Absent 6

at Scanning Electron Microscope B Thick biofilm production by E.coli (x2000) and Enterococcus faecalis (x2200) at Scanning Electron Microscope

Biofilm observed by TEM (x 21,000). Several E.coli with aberrant morphology

Prostate calcifications at SEM : mamillated areas biofilm-like appear in the calcification content (x70)

E.coli-like calcified biofilm over the surface of a prostate calcification (x 6000)

Study conclusive remarks Biofilm producer bacteria have been found in patients with chronic prostatitis Antibiotic treatment with fluorquinolones needs to be personalized in relation to different isolated bacterial strains and in many cases it could be insufficient to determine a complete bacterial eradication Prostate calcifications seemed to be strongly related with previous or active prostate infections and could be considered a valid disease marker

Quale il ruolo della prostatite cronica batterica correlata alla presenza di biofilm? Esiti della malattia presenti in oltre il 60% dei pazienti sottoposti a resezione prostatica per iperplasia prostatica benigna Quanto ciò possa essere correlato allo sviluppo successivo di carcinoma, è attualmente molto difficile da sostenere e dimostrare Occorrerebbe uno stretto monitoraggio clinico di questi pazienti, che troppo spesso cambiano l’urologo piuttosto che cercare di risolvere il problema sempre con l’aiuto dello stesso professionista

Qual è la cura per la prostatite non batterica oggi? M.C.Escher : Relatività

The enigma of prostatitis 2004

Immunomodulatory effects of quinolones Axel Dalhoff and Itamar Shalit THE LANCET vol.3 June 2003 I fluorchinoloni in generale inducono sintesi in vitro di IL2 inibendo IL1 eTNF alfa I meccanismi che possono spiegare tali effetti sono: effetto intracellulare su cAMP e fosfodiesterasi effetto su fattori di trascrizione come Nuclear Factor B, IL6 e T cells attivate effetto “triggering” sull’equivalente eucariotico della risposta batterica SOS con i suoi conseguenti effetti intracellulari

VALUTAZIONE DELLA VARIAZIONE DEI LIVELLI DI IL-8 NEL LIQUIDO SEMINALE DEI PAZIENTI AFFETTI DA CP/CPPS (TIPO IIIA e IIIB) IN RISPOSTA A DIVERSI TIPI DI TRATTAMENTO

106 pazienti affetti da CP/CPPS (età media 42. 5; range 23-45) 106 pazienti affetti da CP/CPPS (età media 42.5; range 23-45). Randomizzazione elettronica a) Analisi microbiologica sui campioni da test di Meares e liquido seminale urina I° getto urina getto intermedio secreto prostatico urina post-massaggio prostatico liquido seminale b) NIH-CPSI Italian Version e dosaggio livelli seminli di IL-8 (ng/mL) pre-trattamento c) In caso di M&S test negativo, assegnazione al gruppo di trattamento Gruppo A: Levofloxacina 500 mg 1 cpr al dì per 14 gg Gruppo B: Alfuzosina 10 mg 1 cpr al dì per 14 gg Gruppo C: Serenoa Repens 320 mg 2 cpr al di per 14 gg Gruppo D: Cranberry extr. 1 gr. 2 cpr al di per 14 gg Gruppo E: Dutasteride 0.5 mg 1 cpr al dì per 14 gg d) NIH-CPSI Italian Version e dosaggio livelli seminali di IL-8 (ng/mL) post-trattamento

DIAGNOSI DI CP/CPPS (in accordo con: Naber KG, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40(5):576-88)

ANALISI MICROBIOLOGICHE E VALUTAZIONE IL-8 TEST DI MEARES-STAMEY + LIQUIDO SEMINALE IL-8 SU LIQUIDO SEMINALE ELISA Quantikine IL-8 Immunoassay, (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA).

IL8 analisi dei risultati Minima dose valutabile: 3.5 pg/ml. Valore normale: 31.2 pg/ml.(in relazione al Kit utilizzato) Risultato positivo inteso come significativo decremento dei valori di IL-8: riduzione di almeno il 60% dei valori totali rispetto al trattamento.

Dosaggio IL8 in rapporto al trattamento farmacologico

Valori di IL8 pre e post trattamento Gruppo P.ti Sostanze impiegate IL8 pre (pg/ml) IL8 post Riduzione % A Levofloxacin 1980 610 69.19 B Alfuzosin 1700 1270 25.29 C Serenoa repens 2030 1680 17.24 D Cranberry extr. 1490 930 37.58 E Dutasteride 1990 1350 32.16

NIH-CPSI pre e post trattamento Gruppo P.ti Sostanze impiegate NIH-CPSI pre- NIH-CPSI post- A Levofloxacin 15.88 (r 3-26) 3.25 (r 0-7) B Alfuzosin 14.75 (r 3-22) 7.85 (r 4-15) C Serenoa repens 14.25 (r 3-25) 8.30 (r 5-14) D Cranberry extr. 13.85 (r 5-22) 9.20 (r 6-16) E Dutasteride 14.89 (r 3-26) 8.25 (4-18)

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO IL-8 E TRATTAMENTO FARMACOLOGICO In tutti i pazienti dello studio è stato riscontrato un miglioramento dei parametri soggettivi. Le differenze degli scores pre e post trattamento sono risultate infatti significative con tutti i farmaci utilizzati. La LEVOFLOXACINA 500 mg per 14 gg è in grado tuttavia di ridurre in modo significativo i livelli di IL-8 nei pazienti affetti da CP/CPPS.

Trattamento della prostatite: metanalisi di studi randomizzati e placebo-controllati C.Nickel BJU 2008

Alfa Bloccanti: razionale di uso per la prostatite cronica Rilassano la muscolatura liscia di sfintere e uretra e sono considerati la miglior terapia di 1° linea per i LUTS associati a BPH I soggetti con CP/CPPS hanno spesso analogie cliniche con i soggetti con LUTS e BPH, da correlare alla persistente contrazione dello sfintere in relazione allo status infiammatorio Possono esplicare un ruolo di blocco dei recettori a livello del CNS ed interferire sul dolore di tipo centrale Possono essere utili nell’ostacolare il determinismo dell’infiammazione neurogenica

ALFUZOSINA E PROSTATITI : esperienza su 997 pazienti C. Nickel BJU 2008

CONCLUSIONI La prostatite non batterica risente positivamente, dal punto di vista soggettivo, di qualunque trattamento farmacologico. Ciò conferma il ruolo della psiche nel processo di guarigione (penso positivo sto meglio).

CONCLUSIONI Dati scientifici confermano la possibilità di ottenere informazioni relative alla effettiva guarigione mediante impiego di marcatori molecolari quali IL8. In questi pazienti IL8 subisce un decremento significativo dopo trattamento con levofloxacina.

CONCLUSIONI Ciò giustifica l’impiego frequente di fluorchinoloni anche nelle prostatiti non batteriche L’impiego di alfa litici nella CP/CPPS con sintomatologia dolorosa rappresenta senza dubbio la 1° scelta terapeutica.

Un buon trattamento farmacologico non può essere tuttavia disgiunto dall’interpretazione di tutti i parametri soggettivi registrati nell’anamnesi e da correlare a situazioni cliniche preesistenti e/o ad abitudini di vita. Ray and Mary Stata Center