Il coinvolgimento osseo nella Malattia di Gaucher Bruno Bembi Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare Udine

La malattia ossea nel Gaucher Colpisce sino all’80% dei pazienti Essenzialmente nelle forme di tipo 1 e 3 Non c’è una precisa relazione con la gravità dell’interessamento viscerale Viene segnalata una correlazione con la splenectomia Il processo d’accumulo midollare determina: Alterazioni vascolari Aumento della pressione intraossea Rilascio di citochine con conseguente danno cellulare

Espamsione midollare Accumulo intramidollare di cellule di Gaucher Compressione ed occlusione vascolare Infarto osseo Aumento della pressione intraossea Necrosi ossea

Evidenza radiologica d’interessamento osseo in 633 pazienti Number (%) Una qualsiasi alterazione Rx Deformità di Erlenmeyer’s Osteopenia Infiltrazione midollare Necrosi avascolare Infarto osseo Fratture Lesioni litiche Artroplastica 607 (96) 327 (52) (42) 257 (41) 170 (27) 157 (25) 96 (15) 59 (9) 55 (9) (Weinreb et al)

Alterato Rimodellamento Osseo Alterazioni del modellamento tubulare delle ossa lunghe: rimodellamento delle zone metafisaria e diafisaria, con progressivo allargamento delle metafisi Aree distali dei fmori e prossimali di tibia e oumero Età di comparsa: pre-pubere con successiva progressione Presente nell’80% dei malati in età adulta Immagine radiografica: deforimtà “a fiasco” di Erlenmeyer

Osteopenia: Localizzata e Generalizzata Colpisce l’osso trabeculare e corticale Localizzata o diffusa Valutazione del contenuto minerale osseo (BMD) mediante DEXA (dual X-ray energy absorptiometry)

Osteolisi Piccole erosioni Aspetto “tarlato” Corticale rarefatta con endostio “dentato” Aspetto a “vetro smerigliato” o a “favo”

Osteonecrosi (Necrosi Avasculare) E’ la lesione scheletrica più invalidante Secondaria ad ninfarto osseo Aree più colpite: testa femorale, omero prossimale, corpi vertebrali Irreversibile Porta a collassi articulari, fratture patologiche

Osteosclerosi Conseguente all’infarto osseo, spesso accompagnata da dolore severo Esito di: Calcificazione post-necrotica del midollo osseo Aumentata attività periostale attorno alle aree necrotiche dopo infarti ossei estesi Visibile a Rx

Fratture Patologiche In relazione con la severità della compromissione ossea Aree più frequenti: femore, omero, radio, vertebre Le fratture vertebrali possono causare deformità, cifosi, scoliosi

“Crisi Ossee Episodi di dolore acuto con febbre e aumen to indici di flogosi Diagnosi differenziale con osteomielite (emocoltura negativa) Aree colpite: ossa lunghe (femore distale, tibia prossimale, omero) e corpi vertebrali Radiologia: negativa inizialmente, poi evidente elevazione del periostio Scintigrafia: inizialmente “fredda” si positivizza, dopo 4-6 settimane Risultato: infarto osseo seguito da osteosclerosi; rischio di fratture patologiche

Follow-up della TES: lesioni focali Lesioni litiche invariate dopo 4 anni di TES

Effetti della TES sull’osso migliore la miniralizzione ossea migliore la sintomatololgia dolorosa previene lealterazioni scheletriche in alcuni casi la sintomatologia persiste nonostante TES prolungata a diversi dosaggi

Terapia Enzimatica Sostitutiva risultatui dall’infanzia all’età adulta

Tutti i pazienti P0** P1** Caratteristiche (n=18) Tutti i pazienti P0** P1** Sesso Maschi 13 (72%) 8 5 Femmine 5 (28%) 1 4 Età alla baseline (anni) Media± SD 9.2 ± 4.7 4.9 ± 1.4 13.6 ± 1.4 Mediana (IQR) 10 (3-16) 5 (4-5) 14 (12-14) Parametri clinici e di laboratorio Epatomegalia 18 (100%) 9 Splenomegalia 15 (83.3%) 7 Splenectomia 3 (16.6%) 2 Ritardo di Crescita** Dolore e Crisi Ossee 2 (11%) Anemia 10 (55.5%) Piastrinopania 12 (66%) 6 P0**: pre-pubertà, P1**: pubertà

Caratteristiche* (n=18) P0** P1** Imaging scheletrico Deformità di Erlenmeyer 8 (2) 3 (0) 5 (2) Lesioni litiche 3 (3) 1 (1) 2 (2) Osteosclerosis Osteonecrosi Alterato BMD Z score (<-2) 3 (2) 1 (0) P0**: pre-pubertà, P1**: pubertà

Pts T0 T2 Tend age ERT years 1 0.09 1.38 -1.96 16 13 2 1.90 2.42 0.45 10 6 3 0.38 0.35 -1.00 18 14 4 -0.23 -0.67 -0.64 11 5° 1.08 0.72 -0.52 0.46 0.34 -0.80 7° 1.50 1.58 0.96 17 8 2.16 2.34 -1.02 9 -2.35 -1.49 12 0.79 2.66 1.32 -1. 98 -1.25 0.10 28 15 -1.56 -1.63 -1.70 -1.07 -1.38 -0.40 24 14* 1.48 1.15 1.30 30 -1.59 0.40 16* -2.25 -2.00 -1.61 -1.03 -1.20 27 18* -2.47 -3.27 -2.30 *splenectomy

Pts T0 (centile) Tend Age Years ERT 1 50th 50th-75th 16 13 2 90th 75th 10 6 3 50-75th 18 14 4 90-97th 11 5° 25th 10-25th 25th-50th 7° 17 8 25-50th 9 ≥97 12 <3rd 28 15 10th-25th 10th 24 14* 30 3rd 16* 27 18*

BMD Z-score values (n=18) BMD VARIATIONS BMD Z-score values (n=18) All patients P0* P1* T0 Median (IQR) -0.07 (-1.61;1.08) 0.79 (0.38;1.50) -1.61 (-2.25;-1.56) Range min-max -2.47;2.16 -0.23;2.16 -2.47;1.48 T2 -0.17 (-1.56;1.38) 1.38 (0.35;2.34) -1.56 (-1.70;-1.25) -3.27;2.66 -0.67;2.66 -3.27;1.15 Tend -0.58 (-1.49;0.45) -0.52 (-0.80;0.96) -1.20 (-1.70;0.10) -2.30;1.32 -1.96;1.32 -2.30;1.30

Studi in corso: Dolore e Gaucher Parkinson e Gaucher

Giovanni Ciana, Andrea Dardis, Rosalia Da Riol, Annalisa Sechi, Laura Deroma, Daniela Macor, Ylenia Doimo, Alessandro Bertoli, Giulia Liva