Corso integrato di Medicina Materno-Fetale: Pediatria UNIVERSITÀ DEGLI STUDI - AZIENDA USL - CHIETI - www.unich.it/cliped/ Department of Women and Children’s Health (Head: Prof. Francesco Chiarelli) Corso integrato di Medicina Materno-Fetale: Pediatria A. Mohn, F. Chiarelli Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia

Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia Accrescimento Normale e Patologico Prof.ssa Angelika Mohn Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia

Sommario Fisiopatologia dell’accrescimento Valutazione auxologica e sviluppo puberale L’accrescimento patologico: La bassa statura L’obesità Conclusioni

La Crescita Il soggetto in età evolutiva aumenta le proprie dimensioni (accrescimento) e contemporaneamente modifica, in modo progressivo, forma e composizione corporea (maturazione o sviluppo). La monitorizzazione dei processi di accrescimento e sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la valutazione delle condizioni di salute individuali, sia per la sorveglianza epidemiologica a livello di popolazione.

Accrescimento dopo i primi due anni di vita Ipotalamo Ipofisi Ormone della crescita Stomaco Fegato Somatomedina Ossa, Muscoli, altri tessuti Proliferazione, differenziazione, metabolismo

Cosa sono i percentili? media Bassa statura Alta statura 6

statura padre + statura madre +/- 13 Età cronologica: età del soggetto Età staturale: età corrispondente all’altezza del bambino al 50° percentile 2 Target genetico: rappresenta l'altezza prevedibile in base alla statura dei genitori: statura padre + statura madre +/- 13 Età ossea: è la valutazione del grado di sviluppo del sistema scheletrico (cartilagini di accrescimento)

NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998 BMI (Body Mass Index) Sovrappeso: BMI 25-30 kg/m2 ADULTI Obesità: BMI ≥ 30kg/m2 NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998 Accanto all’EP metodica estremamente accurata per definire l’ obesità dell’adulto che per quella del bambino è il BMI. Mentre esiste una chiara definizione di obesità e sovrappeso nell’età adulta, non esiste una definizione altrettanto netta e definita nel bambino poiché in esso il peso e l’altezza sono entrambi continuamente in cambiamento per il processo di accrescimento che porta ad un continuo cambiamento del BMI. Il BMI nell’infanzia cambia in relazione all’età: alla nascita esso è pari a 13 kg/m2 aumenta a 17 kg/m2 all’età di 1 anno diminuisce a 15.5 Kg/m2 all’età di 6 anni aumenta nuovamente a 21 kg/m2 all’età di 20 anni

Pubertà Precoce e Anticipata Pubertà PRECOCE: comparsa dei segni puberali prima degli 8 anni nella femmina prima dei 9 anni nel maschio Pubertà ANTICIPATA: comparsa dei segni puberali tra gli 8 e i 10 anni nella femmina tra i 9 e gli 11 anni nel maschio Cassio A et al, Arch Dis Child 1999 Carel JC et al, Pediatrics 2009

Pubertà Tarda Pubertà Tarda: Maschio: un ragazzo che non presenta la comparsa di caratteri sessuali secondari (in particolare l’aumento del volume testicolare) all’età di 14 anni Femmine: una ragazza che non ha segni puberali (comparsa del bottone mammario) all’età di 13 anni o che non presenta la prima mestruazione entro l’età di 16 anni Cassio A et al, Arch Dis Child 1999 Carel JC et al, Pediatrics 2009

Accrescimento Patologico

Come si definisce la bassa statura? Altezza inferiore al terzo centile Altezza sotto del target genetico Perdita di centile VC < 25°centile

Wit JM et al., Horm Res 2007; ESPE Classification Cause di Bassa Statura BASSA STATURA IDIOPATICA - Bassa statura idiopatica familiare - Bassa statura idiopatica non familiare DISORDINI PRIMARI DELLA CRESCITA - Quadri Sindromici S. Turner, S. Cornelia de Lange, S. Down, S. Noonan, S. Prader Willi, S Silver-Russel, Neurofibromatosi tipo I Piccoli per età gestazionale senza recupero Idiopatico Deficit di IGF-1 or IGF-1 resistenza; Cause prenatali (fumo, alcool, infezioni, farmaci) Displasie scheletriche Acodroplasia, Ipocondrodisplasia, Ostegenesi, Imperfetta, Mucopilisaccaridosi, Mucolipidosi - Displasie con difetti della mineralizzazione Wit JM et al., Horm Res 2007; ESPE Classification

Cause di Bassa Statura Patologia di altri organi o apparati DISORDINI SECONDARI DELLA CRESCITA - Malnutrizione Patologia di altri organi o apparati Patologie cardiache e/o respiratiorie, Insufficenza epatica e renale, Anemie croniche, Patologie intestinali con malassorbimento (malattia celiaca) Deficit dell’ormone della crescita Idiopatico, genetico (GH, GHRHR, PROP1…..), Associato a trauma cranico, infezioni del SNC, istiocitosi, infezioni prenatali - Altri disordini dell’asse GH-IGF-1 GH bioinattivo, Mutazioni del GH-R, Difetti della trascizione (STA-5b), Difetti di ALS, Difetti di IGF-1 o di IGF-1-R Altre malattie endocrine Malattia di Cushing, Ipotiroidismo, Bassa statura in pazienti con pubertà precoce, SAG, eccesso di androgeni o estrogeni Malattie metaboliche Anomalie del metabolismo Ca/P, Anomalie del metabolismo di lipidi, carboidrati o proteine Disturbi psicosociali Depressione, deprivazione affettiva, anoressia Iatrogena (Terapia con glucocorticoidi, Chemioterapici, etc.)

Quando indagare le cause di Bassa Statura? Bassa statura di grado severo (< 3°c, < 2.5 SD) Altezza significativamente inferiore al target genetico Alterata velocità di crescita (10° - 25°c) Storia clinica di patologie croniche (celiachia, fibrosi cistica, etc.) Aspetto dismorfico (es. sindrome di Turner, sindrome di Down, sindrome di Noonan) Pubertà precoce o ritardata Genitori (e bambino) estremamente preoccupati ESPE/GRS/LWPES Statements, 2005

Approccio Diagnostico alla Bassa Statura Tornare sui principi base della clinica medica Anamnesi auxologica Visita auxologica Considerare le diagnosi differenziali Effettuare indagini laboratoristiche

Valutazione Ambulatoriale della Bassa Statura Auxologia: altezza, peso, altezza da seduto, velocità di crescita (se disponibile) 2. Età (anni e mesi) 3. Altezza dei genitori 4. Peso e lunghezza alla nascita, età gestazionale 5. Familiarità per bassa statura 6. Consaguineità, storia sociale e livello di istruzione 7. Caratteristiche dismorfiche 8. Stadio puberale ESPE/GRS/LWPES Statements, 2005

Approccio diagnostico nei bambini con bassa statura Statura < -2 sds No dismorfismi o asimmetria Aspetto asimmetrico Presenza dismorfismi SDS Altezza < 3 centile Altezza inferiore al TZ Deflessione dell’altezza > 1 SD Acodrodisplasia, Ipocondrodisplasia Leri-Weill, SHOX Mucopolisaccaridosi, Mucolipidosi Osteogenesi imperfetta Rachitismo ipofosfatemico Pseudoparaipotiroidismo Sindrome? SI NO Valutare: Malnutrizione, Malattie organiche, Disordini endocrini, SGA senza catch-up, Disordini metabolici, Disturbi psicosociali, Cause iatrogene Bassa statura idiopatica (probabile)

Indagini di I livello Esame emocromocitometrico Anemia cronica Calcemia, fosforemia Pseudoipoparatiroidismo fosfatasi alcalina rachitismo ipofosforemico Esame urine, creatininemia Insufficienza renale, infezione urinocoltura vie urinarie,acidosi renale Protidemia, sideremia, xilosemia Malassorbimento Esame parassitologico feci Parassitosi intestinale EMA, tGA Malattia celiaca Elettroliti, eccesso base Sindrome di Bartter FT4, TSH Ipotiroidismo

Indagini di II livello Età ossea Cariotipo * Valutazione di IGF-1 e IGFBP-3 Test farmacologici da stimolo della secrezione di GH (insulina, clonidina, arginina, glucagone, GHRH, L-Dopa) *

Bassa statura familiare aspetto armonico obiettività nella norma familiarità per bassa statura target zone ± 8.5 cm curva di crescita parallela ma inferiore al 3° centile Velocità di crescita normale età ossea = età cronologica

Ritardo costituzionale di crescita aspetto armonico obiettività nella norma familiarità per pubertà ritardata curva di crescita rallentata fino alla comparsa della pubertà Velocità di crescita normale età ossea = età staturale

Binkin N et al, Obesity Reviews 2009 Obesità Infantile Italia Normopeso Sovrappeso Obesi 64.1% 23.6% 12.3% Nord Centro Sud Prevalenza (%) Binkin N et al, Obesity Reviews 2009

Obesità Infantile Essenziale Monogenica Secondaria Essenziale Fattori Genetici Polimorfismi (INS-VNTR; PPAR-gamma; INSIG-2; IRS-2; PYY; UCP- 2/UCP-3; CRF-R1/R2; C825T in G protein beta 3; TNF-alfa) FTO Frayling T, Science 2007 + Fattori Ambientali (abitudini alimentari scorrette, stile di vita sedentario) 95-98% Monogenica Leptina (LEP) Recettore della leptina (LEPR) Proormone convertasi (PC-1) Propiomelanocortina (POMC) Recettore della melanocortina-4 (MC4R) CART Secondaria Endocrinopatie Ipotiroidismo, S. di Cushing Pseudoipoparatiroidismo, Deficit di GH Lesioni Ipotalamiche Trauma Cranico, Craniofaringioma, Infezioni, Malformazioni vascolari Sindromi genetiche Acondroplasia, S. di Prader Willi S. di Bardet-Bield, S di Down S di Cohen, S di Alstrom Farmaci (Glucocorticoidi, antiepilettici, antitiroidei, insulina) Immobilità (spina bifida, paralisi cerebrale) 2-5% Essenziale Monogenica Secondaria

Funzioni Endocrine del Tessuto Adiposo funzioni neuroendocrine insulino-resistenza diabete tipo 2 assunzione di cibo spesa energetica Leptina Resistina IL-6 pubertà TGFß TNFα Adiponectina Tessuto Adiposo ruolo antiinfiammatorio modulazione dell’adesione endoteliale PAI-1 regulatore della fibrinolisi Angiotensinogeno Regolatore della pressione arteriosa Proteina Agouti Antagonista della melanocortina IL-8 Metallotionina Proteina stimolante l’acilazione Funzione antiossidante clearence dei triacilgliceroli

Fattori di Rischio Storia familiare di obesità Basso livello socio-economico Dieta ad alto contenuto di grassi Figlio unico Unico genitore Sedentarietà Eccessivo tempo davanti alla TV Scarse ore di sonno

Indizi Diagnostici[1] Anamnesi Possibile diagnosi Epoca di comparsa del sovrappeso e incremento ponderale/anno Eventi correlati: malattie (LLA) traumi o fatti affettivi interventi chirurgici assunzione di farmaci Obesità secondaria Precedenti controlli o ricoveri per obesità ed eventuali terapie precedenti (efficacia?) Obesità Iatrogena Rendimento Scolastico (ritardo mentale?)

Indizi Diagnostici[2] Esame obiettivo Possibile diagnosi Stadio puberale - criptorchidismo Obesità secondaria Ipertricosi, irsutismo, irregolarità dei cicli Obesità secondaria (PCOS) Segni clinici di ipotirodisimo Distribuzione adiposa Dismorfie del volto (diametro bifrontale stretto; occhi a mandorla, rima buccale triangolare). Acromicria Achantosis nigricans

Alimentazione normocalorica per età e sesso Terapia dell’obesità Modificazione dello stile di vita Alimentazione normocalorica per età e sesso Attività fisica

Take home message La valutazione dei parametri auxologici in età pediatrica deve essere basata sulle tavole dei percentili specifici per età, sesso e popolazione di riferimento. Lo scarso accrescimento è una patologia frequente in età pediatrica e necessità di una diagnosi precoce al fine di garantire al bambino un accrescimento somatico nella norma La prevalenza dell’obesità e delle complicanze ad essa correlate è in continuo aumento nella popolazione pediatrica e necessita di prevenzione e, dove non possibile, di diagnosi precoce.

La valutazione neurologica del neonato e del bambino UNIVERSITÀ DEGLI STUDI - AZIENDA USL - CHIETI - www.unich.it/cliped/ Department of Women and Children’s Health (Head: Prof. Francesco Chiarelli) La valutazione neurologica del neonato e del bambino Prof.ssa Angelika Mohn Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia

Esame obiettivo neurologico nel bambino La prima difficoltà dell’EO neurologico in questo periodo della vita è legata al rapido sviluppo del bambino e alle conseguenti variazioni dello sviluppo comportamentale. La seconda difficoltà dipende dal fatto che la collaborazione del bambino è scarsa in quanto spesso si oppone decisamente ad un primo esame invasivo e manipolativo. Informarsi prima di iniziare l’esame neurologico circa il comportamento abituale del bambino durante le visite mediche. Metodologia: In questa età l’esame obiettivo va sempre eseguito con la madre a “latere” e collaborante, affinché il bambino abbia la massima rassicurazione. In caso di disponibilità del lattante, l’ambiente di esame deve presentare: Temperatura intorno a 27°C Luminosità diffusa Assenza di rumori molesti

Migliorano e si affinano con il progredire dell’età Valutare i segni extraneurologici (trofismo generale, cute, facies, torace e cuore, fegato, milza, linfonodi, app. osteomuscolare, organi genitali) Cranio: CC, asimmetrie, caratteristiche delle fontanelle e delle suture; Viso: mimica (paralisi facciale), vocalizzazione, pianto; valutare come reagisce alla voce; riflesso cocleo-palpebrale; Funzione visiva: reazione pupillare alla luce; motilità oculare, motilità spontanea del collo (rilevare eventuale torcicollo). Valutare i segni neurologici Attività delle mani Comportamento posturale e motorio Capacità esplorative visive ed acustiche Grado di interesse per l’ambiente Migliorano e si affinano con il progredire dell’età

Cosa valutare all’esame obiettivo neurologico del bambino Funzione visiva ed attività percettivo-motoria Tono muscolare attivo: postura, locomozione e movimento Tono muscolare passivo Riflessi osteotendinei e cutanei Riflessi arcaici Reazioni di equilibrio Nervi cranici

TONO MUSCOLARE ATTIVO: POSTURA, LOCOMOZIONE E MOVIMENTO FUNZIONE VISIVA, UDITIVA E SVILUPPO DEL LINGUAGGIO Procedendo con l’età emerge una più specifica funzione del linguaggio la cui presenza testimonia anche una buona funzione uditiva. La capacità visiva si affina con il passare dei mesi. TONO MUSCOLARE ATTIVO: POSTURA, LOCOMOZIONE E MOVIMENTO Entro il 3° mese: il lattante controlla il capo Tra il 5° e il 6° mese: si tiene seduto con appoggio, rotola da prono a supino Tra il 7° e l’8° mese: si mantiene seduto senza sostegno ; rotola da supino a prono , in posizione prona cerca di spingersi in avanti con azione coordinata di braccia e gambe. Tra il 9° e il 10° mese: dalla posizione seduta si tira in piedi con l’aiuto di un sostegno; si tiene eretto per alcuni secondi appoggiandosi ad un sostegno con una o entrambi le mani; Si sposta prono con andatura quadrupedica avanzando su mani e ginocchia. Tra il 10° e l’11° mese: si sposta eretto, con sostegno, appoggiandosi con entrambi le mani (navigazione costiera) Tra il 11° e il 12° mese: cammina sostenuto per una mano Tra il 12° e il 13° mese: si tiene eretto senza sostegno

TONO MUSCOLARE PASSIVO E’ importante considerare il Tono Muscolare Passivo. A partire dalla nascita, nel corso del primo anno di vita, il tono muscolare passivo va incontro ad una progressiva riduzione; ciò consente l’escursione sempre migliore delle articolazioni, in particolare di quelle impegnate nelle attività prassiche e locomotorie. Il tono muscolare passivo deve essere valutato al collo, arti superiori ed inferiore RIFLESSI OSTEOTENDINEI ESPLORABILI NEL LATTANTE: Bicipitale; Tricipitale; Rotuleo; Achilleo. E’ importante valutare soglia (se ampia indica sofferenza piramidale o un ritardo nel processo di mielinizzazione) e risposta (normalmente di intensità media vs debole, assente, troppo vivace, polifasica, accompagnata da cloni) RIFLESSI ARCAICI: l’esame dei r. arcaici è importante soprattutto nei primi mesi di vita; la maggior parte di essi scompaiono entro il 3 - 4 mese. Sull’epoca di scomparsa non vi è accordo; è importante sottolineare che più che la loro esatta epoca di scomparsa è importante notare la loro eventuale, abnorme predominanza nello sviluppo delle attività posturo – motorie.

REAZIONI D’EQUILIBRIO - Le reazioni di equilibrio giocano un ruolo fondamentale lo sviluppo dell’equilibrio, nell’evoluzione posturo-motoria verso la capacità di mantenere la posizione eretta e il tono - Tra le reazioni di equilibrio è importante valutare le reazioni di paracadute. Il paracadute anteriore è evidenziabile fin dal 4 mese. Il paracadute laterale compare intorno al 6 mese. Il paracadute posteriore è evidenziabile intorno al 9 mese.

Valutazione dei nervi cranici Nervo cranico Funzione Valutazione I olfattiva reazione agli odori; orientamento olfattivo II visiva agganciamento visivo III -IV -VI movimenti oculari capacità di seguire con lo sguardo stimoli visivi che si spostano nelle varie direzioni, nei limiti dell’acuità visiva dell’età. reazioni pupillari esame dei riflessi pupillari e della forma e dimensioni delle pupille V masticazione suzione, masticazione sensibilità della faccia riflesso corneale VII elevazione delle palpebre osservazione della simmetria facciale nel pianto mimica facciale VIII uditiva esame della funzione uditiva orientamento nello spazio test vestibolari IX-X deglutizione comportamento alimentare, riflesso emetico voce qualità del pianto XI movimenti della testa osservazione del b. in posizione prona ed eretta XII movimenti della lingua simmetria della lingua, protrusione, atrofia

Artrite Idiopatica Giovanile

Definizione Criteri diagnostici: Artrite di UNA O PIU’ articolazioni con presenza di segni di flogosi a carico delle articolazioni interessate (rossore, calore, dolore, tumefazione, limitazione funzionale) Durata di almeno 6 settimane Età < 16 anni Esclusione di altre cause L’eziologia dell’artrite reumatoide e il processo di infiammazione sinoviale non è ancora completamente chiarita. La malattia si sviluppa in seguito all’esposizione a stimoli ambientali in individui geneticamente predisposti. Lo stimolo ambientale determina l’attivazione del sistema immunitario con sviluppo di un processo infiammatorio acuto e successivamente al suo automantenimento e alla cronicizzazione. ILAR, 1997

Classificazione dell’Artrite Idiopatica Giovanile SISTEMICA (Morbo di Still) OLIGOARTRITE PERSISTENTE ESTESA POLIARTRITE FR NEGATIVO FR POSITIVO ARTRITE PSORIASICA ARTRITE CORRELATA AD ENTESITE ALTRE ARTRITI ILAR, 1997

CARATTERISTICHE IN BASE ALL’ESORDIO Poliarticolare Oligoaarticolare Sistemica Frequenza 30% 60% 10% Articolazioni (n°) > 5 <4 variabile Età all’esordio tutte precoce, tutte picco a 1-2 aa Rapporto F:M 3:1 5:1 1:1 Coinvolg. sist. moderato assente predominante Fattore reum. 10% raro raro ANA 40- 50% 75- 85% 10% Uveite cronica 5% 20% rara ILAR, 1997

Forma Sistemica di ARG Sintomatologia: Febbre elevata intermittente, Rash maculo-papulare, Epatosplenomegalia, Linfoadenopatia, Polisierositi, mialgia, artralgie (NON artrite!), Interessamento del sistema nervoso centrale (meningismo, emiplegia, encefalite, convulsioni), Sindrome da attivazione macrofagica Esami di laboratorio: aumento degli indici di flogosi, leucocitosi, anemia, trombocitosi, fattore reumatoide generalmente negativo Evoluzione: Forma pauci-articolare (circa nel 40%) Forma poli-articolare (circa nel 60%)

Forma Sieronegativa Sieropositiva Forma Poliarticolare - Caratteristiche: Artrite simmetrica con coinvolgimento di 5 o più articolazioni; interessamento NON migrante; interessamento delle articolazioni prossimali e distali, piccole e grandi, NON vi è interessamento la colonna lombo-sacrale - Sintomi extra-articolari: indici di flogosi, anemia, leucocitosi, piastrinosi, iperIgG - Si distinguono due forme cliniche: sieronegativa e sieropositiva Forma Sieronegativa Sieropositiva Età di insorgenza 3 anni 12 anni Sesso F>M F>>>M Fattore reumatoide negativo positivo Anticorpi anti-nucleo positivi (25%) positivi (75%) Uveite rara assente Decorso remissione persistente cronica distruttiva Prognosi buona peggiore

Forma Pauciarticolare Caratteristiche: artriti simmetriche che interessano 4 o meno articolazioni; raramente vi sono sintomi extra-articolari Si distinguono tre tipi: PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1, 2, 3 PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1: forma più frequente; interessa il ginocchio nel 50% ed è monoarticolare nel 75%; più frequente nelle bambine; insorge a circa 2 anni; fattore reumatoide negativo; anticorpi anti-nucleo positivi nel 50%; Uveite presente nel 40%; prognosi: abbastanza buona per l’artrite non buona per l’uveite (cecità nel 17%) PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2: Interessa in genere poche articolazioni (anca- caviglie-metacarpofalangee); più frequente nei bambini, insorgenza a 10 anni, il fattore reumatoide negativo, HLA B27 (spondilite anchilosante nell’anamnesi familiare), prognosi: abbastanza buona, fatta eccezione per l’eventuale evoluzione in spondilite anchilosante PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3: Interessa poche articolazioni (ginocchio-anca- caviglie), più frequente nelle bambine, insorge verso i 6 anni, Anticorpi anti-nucleo e fattore reumatoide negativi, decorso: remissione senza esiti, prognosi: buona

TERAPIA dell’ARG ANTI-IL1 ANTI-TNF ETANERCEPT IL1-ra INFLIXIMAB Scopi: alleviare il dolore, conservare la funzione articolare, controllare gli effetti sistemici della flogosi, limitare gli effetti psicologici Farmaci di prima scelta: forme sistemiche: acido acetilsalicilico (seconda scelta: ibuprofene) forme pauciarticolari: naprossene (ibuprofene, tolmetin) forme pauciarticolari B27: indometacina Le nuove terapie: i farmaci biologici ANTI-IL1 IL1-ra ANTI-TNF ETANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB ANTI-IL6 IL6-ra

FISIOTERAPIA E TERAPIA OCCUPAZIONALE Strumenti essenziali per il miglioramento della motilità e della forza muscolare delle articolazioni interessate e per ripristinare e mantenere le capacità funzionali del paziente I bambini possono di norma continuare le loro comuni attività, evitando solo quelle che possono causare sovraffaticamento e dolore alle articolazioni L’applicazione notturna di stecche per le ginocchia e i polsi può aiutare a prevenire e correggere le deformità