“…solo agli dei scorre la vita, eternamente, senza mai dolore” Analgesici Oppiacei “…solo agli dei scorre la vita, eternamente, senza mai dolore” Eschilo- Agamennone

Il danno tissutale provoca la liberazione di varie molecole e ioni che attivano i nocicettori. Questi, tramite riflessi asso-assonici, determinano la liberazione di sostanza P. Questa provoca vasodilatazione ed edema e induce la liberazione di istamina da parte dei mastociti. L'istamina stimola i nocicettori creando, così, un circolo chiuso. L’impulso algogeno decorre lungo le fibre nervose il cui neurone è situato nel ganglio spinale.

SOSTANZA P Neuropeptide costituito da 11 aminoacidi, che media la sensazione del dolore. Ha funzione di neurotrasmettitore di messaggi sensoriali, di catalizzatore dell’attività intestinale e della salivazione. Presente nella sostanza grigia del sistema nervoso centrale e in minore concentrazione nell’intestino tenue.

ANALGESICI O ANTI-NOCICETTIVI Con questo termine vengono gneralmente indicati i farmaci capaci di alleviare il dolore Tra i farmaci capaci di avere un simile effetto si ritrovano: Anestetici generali e locali Agenti deprimenti il SNC FANS ANALGESICI OPPIOIDI inibiscono la trasmissione del dolore attraverso azioni non mediate dai recettori, sulle membrane delle cellule nervose (etanolo, barbiturici) riducono la percezione del dolore il cui sito d’azione è periferico, utilizzati per il dolore di lieve entità

In seguito sono state scoperte altre sostanze endogene: OPPIOIDI ENDOGENI 1973 sono stati scoperti i recettori specifici per la morfina nel tessuto nervoso 1975 Hughes e Kosterliz hanno isolato, purificato e sequenziato i primi due peptidi endogeni ad attività morfino sensibile ENKEFALINE LEU-ENKEFALINA MET-ENKEFALINA In seguito sono state scoperte altre sostanze endogene: ENDORFINE DINORFINE Queste tre famiglie sono differenziabili per la loro biosintesi e localizzazione anatomica

RECETTORI OPPIOIDI MU (µ1; µ2 ; µ3) DELTA (δ1 ; δ2 ) KAPPA (K1; K2 ;K3) Endorfine Enkefaline Dinorfine Recettori di tipo METABOTROPICO (7-TM). Mostrano analogie per il 60% della sequenza nucleotidica. NOMENCLATURA: 1977 (µ; δ; Κ) 1990 (MOR-KOR-DOR) 1996 (OP1-OP2-OP3)

GLI OPPIOIDI L'oppio e' il succo lattiginoso, condensato all'aria, estratto per incisione dalle capsule non mature del Papaver somniferum . Il suo nome deriva dal termine greco opos: succo. L'oppio grezzo e' la sostanza base di tutti gli stupefacenti e contiene circa 20 tipi di alcaloidi, composti organici azotati dotati di elevata azione farmacologica a livello del sistema nervoso. Tra questi alcaloidi sono presenti alcune sostanze di diffuso uso clinico nella terapia del dolore e della tosse, come la codeina, la papaverina, la narcotina. L'alcaloide principale dell'oppio e' invece la morfina. Per le sue elevate proprieta' analgesiche, essa e' stata anche soprannominata la "medicina di Dio" e rappresenta tuttora il farmaco piu' usato nella terapia contro il dolore. La morfina e' stata anche la prima droga iniettabile e costituisce la base da cui si sintetizza uno degli stupefacenti piu' tossici e pericolosi: l'eroina.

Farmaci oppiacei Analoghi della morfina: strutturalmente simili alla morfina, spesso sintetizzati a partire dalla morfina. Comprendono agonisti (morfina,eroina,codeina); agonisti parziali (nalorfina e levallorfano); antagonisti (naloxone e naltrexone). Analoghi della tebaina: buprenorfina ed etorfina; Fenilpiperidine: fenantil e petidina; Serie del metadone: metadone e destropropossifene; Benzomorfinani: pentazocina e cilazocina;

La Morfina È costituita da un anello fenantrenico parzialmente ridotto, congiunto ad un anello diirofuranico e ciclo piperidinico. La via biogenetica di sintesi della morfina parte dalla tirosina e passa attraverso la dopamina, che è un mediatore centrale È selettiva per i recettori mu possiede 5 centri stereogenici (2^5=32 stereoisomeri). Le restrizioni di tipo geometrico limitano le possibilità a 16 stereoisomeri. L'enantiomero naturale della morfina è levogiro ed ha configurazione assoluta: (5R, 6S, 9R, 13S, 14R). La morfina destrogira è circa 10.000 volte meno affine e ha un'efficacia circa 100 volte minore dell'antipodo levogiro. MORFINA 􀁄 1803: isolata da parte di un farmacista tedesco ( Serturner) ecosìdenominataconunchiaroriferimentomitologicoaldiodelsonno Morfeo. 􀁄 1925: determinazione della struttura (Robinson e Gullard). 􀁄 1952: prima sintesi chimica (Gates). 􀁄 1952: determinazione univoca della stereochimica (Stork).

Profilo farmacologico della Morfina I principali effetti sono: • analgesia • euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione • depressione respiratoria (causa principale dei decessi daavvelenamento da morfina) • depressione dei riflessi della tosse • nausea e vomito • dipendenza fisica e psicologica • miosi (costrizione della pupilla) • costipazione (riduzione della motilità intestinale) • spasmi delle vie biliari • stimoli e difficoltà della minzione • stimolazione del rilascio di istamina con conseguenti vaso-dilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito La morfina può essere somministrata: • per via orale (la potenza analgesica si riduce a circa 1/3-1/6 rispetto a quella ottenuta per somministrazione parenterale) • per via sottocutanea e intramuscolare: l’assorbimento è costante ed efficace con l’inconveniente dell’irritazione dei tessuti • per via endovenosa: è preferita l’infusione lenta per una migliore copertura antalgica ed una diminuzione del rischio di sovradosaggio

CODEINA Metilmorfina E’ attiva anche per os 10% viene convertito in morfina per cui è poco analgesica Induce costipazione, ma non dipendenza. Usata nei dolori moderati e per sopprimere la tosse. L’effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina H3CO

Eroina Diacetilmorfina Potente analgesico stupefacente ad azione più rapida e più breve di quella della morfina; Non utilizzata in terapia

NALOXONE Ant m. 1 mg ev blocca 25 mg eroina 10-15 mg per bloccare effetti da pentazocina L’Assorbimento è buono ma viene completamente metabolizzato dal fegato. Deve essere somm. Per via parenterale. Antag la depres resp in 1-2 min. L’azione dura 1- 4 ore Azione neuroprotettiva (k ?) FSH, LH, PRL, ACTH, cortisolo consumo energetico -- effetto anoressizzante NALTREXONE Ha t/2 14 ore e durata d’azione di 24 ore. 100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina. Impieghi: depres resp., diagnosi di dipendenza fisica, uso compulsivo oppioidi, alcolismo.