VERSO IL FARMACO… (…piccolo contributo alla preparazione scientifica degli allievi uscenti) L.S. “Niccolò Copernico” Prato, 28-09-2013

SOMMARIO Abstrac Premessa Un po’ di lessico Identificazione di un principio attivo Realizzazione di un farmaco Any question? Esempi storici Tragici errori Considerazioni finali Bibliografia – sitografia Un augurio? 2

ABSTRACT The registration of a drug takes a long time, minimum 5 years (generally 10 years). The process involves the discovery of the agent, and then 5 complex phases. The fifth step, the clinical phase, goes on for severals years after the commercialization of the product. In the last 60 years pharmacology obtained a lot of achievements, but there were also fatal mistakes (thalidomide, for instance). We are waiting for new resources coming from molecular modeling and other innovative fields of research 3

LA PREMESSA In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati. (dal “Giuramento” di Ippocrate) 4

TERMINOLOGIA DI BASE (I) Chimica farmaceutica o terapeutica: incontro fra Chimica e Farmacologia Principio attivo (agent): sostanza per prevenire, curare, diagnosticare malattie Farmaco o medicamento (drug): preparazione galenica/industriale (principi attivi più eccipienti) Farmaco = veleno (“pharmakon”, Odissea, X, 326) Droga = parte usata di una pianta medicinale Tempo balsamico = momento della raccolta

TERMINOLOGIA DI BASE (II) Tossicità selettiva: farmaci chemioterapici e farmacodinamici Specie non economiche ed economiche Indice terapeutico: rapporto dose terapeutica/dose tossica Malattie iatrogene: da (abuso di) farmaci Risposte idiosincrasiche: risposte abnormi a dosi ordinarie di un farmaco Farmacoallergia: allergia al principio attivo, talvolta anche crociata (es. penicilline-cefalosporine) 6

TERMINOLOGIA DI BASE (III) Allopatia (medicina occidentale classica) e omeopatia (rimedio; dinamizzazioni) Farmaci strutturalmente non specifici e strutturalmente specifici Sito attivo o bersaglio biologico o recettore Accettore Nomi generici o comuni o non proprietari e nomi registrati o depositati o brevettati (con registered trade mark) Giungla terapeutica Samuel Hanhemann 7

TERMINOLOGIA DI BASE (IV) Impianto di laboratorio Impianto pilota (Scale-up) Impianto industriale Delibazione Masterfiles Experties Co-marketing 8

SCOPERTA DI UN PRINCIPIO ATTIVO (I) Da estratti di piante (es. foglie di Coca…) o animali Da modificazioni molecolari (strada più produttiva; relazioni attività-struttura; profarmaci - es. L-dopa) Da ricerche biochimiche (es. antibatterici) e su antimetaboliti (es. allopurinolo) Osservazioni casuali (spesso di effetti secondari: vedi antidepressivi da antistaminici) Screening biologico di sostanze varie (solo in grandi organizzazioni) 9

SCOPERTA DI UN PRINCIPIO ATTIVO (II) Tempi medi di sviluppo di un farmaco: 10 anni (a inizio ‘900 subito prove sull’uomo…) Esempio di difficoltà: le malattie mentali non sono riproducibili negli animali Sintetizzata nel 1897 Nome brevettato nel 1899 Meccanismo d’azione scoperto nel 1970 (da John Vane, Nobel nel 1982) 10

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (I) Chimica (con impianto pilota: caratterizzazione, purificazione, prove di stabilità) Farmacologica (screening di Irwing su topolini; curve dose-effetto su diverse specie; tossicità acuta per via orale e parenterale - DL50 - e subacuta - dopo dosi 2-10 volte superiori alla terapeutica per 1-3 mesi in 2 specie, di cui un mammifero non roditore; contributi alla farmacocinetica - assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) 11

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (II) Galenica (somministrazioni topiche, orali, parenterali; prove di stabilità) Tossicologica (dopo qualche sperimentazione umana; prove su almeno 2 specie, per 6-24 mesi; studi di mutagenesi - test di Ames - e di teratogenesi su ratti o conigli; studi di fertilità a 2 dosaggi su ratti) 12

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (III) Fase clinica: Fase I (studi di farmacocinetica, anche con isotopi marcati, su una decina di volontari) Fase II (su qualche centinaio di pazienti ospedalieri; con gruppi trattati con un farmaco noto o un placebo; talora crossover; sudi in cieco o in doppio cieco) Fase III (anche su pazienti ambulatoriali – numeri a 5 cifre) 13

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (IV) Segue domanda di registrazione e immissione in commercio Fase IV (farmacovigilanza, per molti anni) 14

…TO BE CONTINUED 15

FONTI DI ORGOGLIO (I) Penicilline Penicillina G: scoperta da A. Fleming nel 1929, ma prodotta dal 1943 Penicillina V: attiva anche per os Penicilline: attive soprattutto sui batteri Gram-positivi Penicilline semisinteiche (es. ampicillina): contro la resistenza da penicillinasi 16

FONTI DI ORGOGLIO (II) Insulina Ormone polipeptidico prodotto dalle isole di Langerhans del pancreas Nel 1921-22 si iniziano a usare estratti pancreatici L’ormone è sequenziato da F. Sanger (Nobel nel 1958) La produzione di insulina con tecnica del DNA ricombinante data 1982 17

VERGOGNE MEDICHE (I) Talidomide Ipnotico e sedativo messo a punto in Germania negli anni ’50 Commercializzato in soli 3 anni Vendita estesa ad altri 50 paesi Centinaia di casi di focomelia Ritirato dal mercato nel 1961 Nel 1962 obbligo di sperimentazioni su animali gravidi 18

VERGOGNE MEDICHE (II) Dietilstilbestrolo Primo estrogeno-simile di sintesi attivo per os Usato dagli anni ‘40 agli anni ‘70 negli USA per prevenire aborti In Europa usato fino al 1978 Studi retrospettivi su migliaia di donne l’hanno mostrato responsabile di adenocarcinoma della cervice uterina Estrogeno-simili sono stati usati anche nelle prime pillole del giorno dopo 19

VERGOGNE MEDICHE (III) Raggi X Dopo la seconda guerra mondiale impianti radiologici negli ambulatori di molti medici statunitensi Irradiati al timo centinaia di bambini con frequenti raffreddori Molti vittime anni dopo di tumore alla tiroide 20

QUALE FUTURO? (I) Chimica computazionale (computer chemistry) Molecular modeling 21

QUALE FUTURO? (II) Ingegneria genetica o tecnica del DNA ricombinante Nata nel 1972 tramite l’impiego di enzimi di restrizione (di classe I e II) Trasferimento dei geni tramite vettori (plasmidi, fagi, cosmidi) Selezione dei mutanti tramite il metodo della replica delle piastre Clonazione 22

QUALE FUTURO? (III) Terapia genica Tramite cellule staminali (totipotenti, pluripotenti ecc.) impiantate nei tessuti compromessi Sperimentata in casi di diabete, malattie neurodegenerative ecc. 23

PICCOLA BIBLIO/SITOGRAFIA G. Palazzo - Introduzione alla chimica terapeutica - Alfani A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman - Le basi farmacologiche della terapia - Editoriale grasso M. Stefani - Biochimica - Zanichelli G. Fornari, M. Gando, V. Evangelisti - Microbiologia e chimica delle fermentazioni con laboratorio - Masson Marcello Buiatti - Le frontiere della genetica - Editori riuniti R. J. Glasser - La battaglia contro il cancro - Sugarco P. Skrabanek, J. McCormic - Follie e inganni della medicina - Marsilio L. B. Geri - Moltiplicazione cancro - Marsilio A. Donini - Breve storia delle religioni - Newton www.pubmed.org www.expasy.org www.lescienze.it 24

UNA RACCOMANDAZIONE/AUGURIO “Per capire le cose bisogna studiare, non le sciocchezze che insegnavano a scuola a noialtri, ma com’e che si legge un giornale, com’è fatto un mestiere, chi comanda nel mondo. Si dovrebbe studiare per saper fare a meno di quelli che studiano. Per non farsi fregare da loro.” (C. Pavese) 25

GRAZIE DELL’ATTENZIONE BUON ANNO SCOLASTICO… …E UNA SPLENDIDA CARRIERA (SCIENTIFICA E NON)!