EMOSTASI TROMBOSI EMORRAGIA FASE VASCULO-PIASTRINICA COAGULAZIONE Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia PIASTRINE TROMBOSI EMORRAGIA piastrinosi piastrinopenie piastrinopatie Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia PIASTRINE CIRCOLANTI Collageno, membrana basale ADESIONE PIASTRINICA ADP, fibrinogeno AGGREGAZIONE PRIMARIA REAZIONE DI LIBERAZIONE AGGREGAZIONE SECONDARIA CONSOLIDAMENTO Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia PIASTRINOSI DEFINIZIONE GRAVITA’ EZIO-FISIOPATOGENESI: Piastrinosi reattive Splenectomia Stati infiammatori/neoplastici Piastrinosi primitive Sindromi mieloproliferative croniche Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia PIASTRINOPENIE DEFINIZIONE GRAVITA’ MANIFESTAZIONI CLINICHE EZIO-FISIOPATOGENESI Da ridotta produzione Da aumentata distruzione Da aumentato consumo Da aumentato sequestro Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia PIASTRINOPATIE DEFINIZIONE MANIFESTAZIONI CLINICHE CONGENITE Difetto di adesione (Bernard-Soulier) Difetto di aggregazione (Glanzman) Difetto della reazione di liberazione ACQUISITE Da farmaci antiaggreganti Sindromi mieloproliferative Uremia/eccesso di FDP/… Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia ENDOTELIO Ruolo emostatico attivo Principale sede dei processi emostatici Circa 1 mq di superficie Circa 100 g di peso totale Responsabile di opposte funzioni (azione pro e anticoagulante) Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

ENDOTELIO Fattori anticoagulanti Prostaciclina t-PA Trombomodulina Acido 13-idroxioctadecadienoico t-PA Trombomodulina Eparan solfato Proteina S AT-III ADP-asi Fattori procoagulanti FT PAI-1 PAF PDGF ATP vWF Fattore V, IX, X Alterazioni strutturali … Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia ENDOTELIO TROMBOSI EMORRAGIA Alterazioni strutturali Deficit fattori anticoagulanti Alterazioni strutturali Deficit fattori procoagulanti Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia COAGULAZIONE Fattori della coagulazione Fattori di regolazione Fattori della fibrinolisi EMORRAGIA TROMBOSI  Fattori pro-coagulanti  Fattori pro-fibrinolitici  Fattori pro-fibrinolitici  Fattori pro-coagulanti Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia superfici attivanti Via fisiologica della coagulazione del sangue 1) Inizio con esposizione del fattore tissutale (TF) espresso sulla superficie cellulare. 2) Legame TF- fattore VII: attivazione VII (VIIa) . 3) TF-VIIa attiva i fattori IX (IXa) e X (Xa). (L’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) è un importante inibitore dell'attività del TF-VIIa). 4) Il complesso VIIIa-IXa amplifica grandemente la produzione di Xa dal X. 5) La generazione di trombina dalla protrombina mediante l’azione del complesso Xa-Va porta alla formazione di fibrina La trombina inoltre: 6) Attiva il fattore XI, che incrementa il IXa 7) Cliva il fattore VIII dalla sua molecola carrier, il fattore di von Willebrand (VWF), attivando così il fattore VIII e aumentando molto la produzione di Xa mediante il complesso VIIIa-IXa. 8) Attiva il fattore XIII a XIIIa, che stabilizza il tappo di fibrina. 1 2 3 6 3 4 7 4 5 8 Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia FATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE ATTIVAZIONE COAGULAZIONE FORMAZIONE DI TROMBINA ANTITROMBINA LEGAME TROMBINA-TROMBOMODULINA ATTIVAZIONE SISTEMA PROTEINA C/S INIBIZIONE FATTORE Va E VIIIa Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia FATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE AT-III 75% potere anticoagulante del plasma Inibisce tutti i fattori della coagulazione con l’eccezione del VIIa Complesso stechiometrico 1:1 con la trombina La presenza di eparina velocizza il legame AT-III e trombina Proteina C Attivata dal complesso trombomodulina-trombina Inibisce fattori Va e VIIIa Vitamina K dipendente Proteina S Cofattore proteina C Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia FIBRINOLISI Degradare i complessi solubili di fibrina Limitare la formazione del tappo emostatico nelle sedi del danno vascolare Rimuovere la fibrina al termine dei processi riparativi Attivazione intrinseca: Callicreina; Fattore XII Attivazione estrinseca: t-PA; urochinasi; streptochinasi Inibitori: PAI; ANTI UK; ANTI SK; ANTIPLASMINA Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

FIBRINOLISI PLASMINOGENO ATTIVATORI INIBITORI HMWK PAI XII ANTI UK PRECALLICREINA t-PA (cellule endoteliali) UROKINASI (UK) STREPTOKINASI (SK) INIBITORI PAI ANTI UK ANTI SK ANTIPLASMINA PLASMINA DEGRADAZIONE FIBRINA Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia FIBRINOLISI Processo selettivo localizzato solo sul trombo In presenza di fibrina il plasminogeno si lega al trombo e la plasmina (formatasi ad opera degli attivatori) degrada la fibrina In assenza di fibrina la plasmina viene degradata dall’antiplasmina Ruolo chiave della fibrina: Concentra sulla propria superficie plasminogeno e t-PA Attiva t-PA Protegge il t-PA dall’inattivazione del PAI-1 Compete con l’antiplasmina Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia TROMBOSI Formazione di un coagulo ostruente un vaso venoso o arterioso Triade di Virchow Danno parete del vaso Stasi Ipercoagulabilità Trombosi arteriosa: più frequentemente causa di IMA o di stroke ischemico. Danno vascolare (ateroma) + altri fattori di rischio (PA, DM, fumo, dislipidemia, obesità) Trombosi venosa: immobilizzazione + trombofilia; TVP alle gambe ± EP sono le manifestazioni più frequenti Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia Incidenza annuale di trombosi venose 1/100.000 in età pediatrica 1/100 in età adulta TROMBO-EMBOLISMO Convergenza di trombofilia + fattori acquisiti precipitanti TROMBOFILIA: predisposizione genetica riscontrabile in circa il 50% dei pazienti con eventi tromboembolici Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Rischi acquisiti per trombosi venosa Età avanzata Cardiopatia, infarto miocardico Immobilità Lupus anticoagulant Malignità Obesità Contraccettivi orali (estrogeni) Gravidanza o puerperio Trauma o chirurgia Vene varicose Sindrome nefrosica Iperomocisteinemia Stato di iperviscosità Malattie mieloproliferative Emoglobinuria parossistica notturna Sindrome di Behçet Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia CLINICA Dolore e dolorabilità al polpaccio Rigonfiamento con edema di gamba e/o coscia Aumento temperatura cutanea Dilatazione vene superficiali Cianosi in caso di ostruzione severa LABORATORIO D-Dimero Emocromo (piastrine, ematocrito, leucociti) Studio fattori procoagulanti Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

TROMBOSI: TERAPIA (1) MIRATA IN BASE ALLA EZIO-FISIOPATOLOGIA, ALLA GRAVITA’, AI FATTORI DI RISCHIO NB. PREVENZIONE NEI SOGGETTI A RISCHIO Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia ANTICOAGULANTI Dicumarolici Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolare Inibitori trombina Inibitori fattore X AGENTI ANTI-PIASTRINICI Ac. acetil salicilico Ticlopidina Clodiprogel Inibitori Gp IIB/IIIA … TROMBOLITICI Streptochinasi Urokinasi t-PA … Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

TERAPIA ANTICOAGULANTE (Fase coagulativa) (2) TROMBOSI: TERAPIA ANTICOAGULANTE (Fase coagulativa) (2) EPARINA Glicosaminoglicano peso variabile da 5-30 kDa LMWH: 1-10 kDa Aumenta di 1000 volte l’attività dell’AT-III ( e quindi la sua azione inibente su trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa) Monitoraggio PTT ANTICOAGULANTI ORALI (WARFARIN, DICUMAROLO) Antagonisti della vitamina K Fattori II, VII, IX, X (vit. K dipendenti, carbossilazione) Monitoraggio PT (INR) Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

EMORRAGIA Con emostasi normale (esempi) Alterazione secondaria emostasi (esempi) Alterazione primitiva emostasi (esempi) Ulcera peptica Cirrosi epatica Teleangectasia emorragica Malattie apparato uro-genitale Piastrinopenie secondarie PTI Fragilità locus Valsalvae Aplasie midollari, LA Emofilie Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Coagulopatie acquisite Malattia epatica Deficit dei fattori vitamina K dipendenti Malattia emorragica del neonato Ostruzione biliare Malassorbimento di vitamina K, ad es. sprue, malattia celiaca Terapia antagonista alla vitamina K, ad es. dicumarolici, indanedione Coagulazione intravascolare disseminata Inibizione della coagulazione Inibitori specifici, ad es. anticorpi anti-componenti del fattore VIII Inibitori non-specifici, ad es. anticorpi trovati nel lupus eritematosus sistemico, artrite reumatoride Miscellanea Malattie con produzione di componente monoclonale L-asparaginasi Terapia con eparina, agenti defibrinati o trombolitici Sindrome da massiva trasfusione Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia COAGULOPATIE CONGENITE DEFICIT FIBRINOGENO DEFICIT PROTROMBINA DEFICIT FATTORE V DEFICIT FATTORE VII DEFICIT FATTORE VIII (EMOFILIA A, M. VON WILLEBRAND) DEFICIT FATTORE IX (EMOFILIA B) DEFICIT FATTORE X DEFICIT FATTORE XI (EMOFILIA C) DEFICIT FATTORE XII DEFICIT FATTORE XIII Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

STORIA CLINICA EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (1) Età Familiarità Comorbidità Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

ESAME OBIETTIVO EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (2) Petecchie, ecchimosi Ematomi Emartri Gengivorragia Epistassi Ematemesi Emoftoe Melena Rettorragia Ematuria … Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Manifestazioni obiettive Patologia vasculo-piastrinica Patologia plasmatica Petecchie Ecchimosi Ematomi Emartri Sanguinamento da ferita Caratteristico Raro Immediato e profuso Frequenti Ritardato e modesto Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

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ESAMI DI LABORATORIO EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (3) FASE VASCULO-PIASTRINICA Emocromo, TE, prove di funzionalità piastrinica FASE PLASMATICA PTT (XII, XI, IX, VIII, X, V, II) PT (II, VII, X, V); INR (international normalized ratio) dosaggi specifici (fattori coagulazione, …) Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia EMOFILIA A LA PIU’ COMUNE COAGULOPATIA CONGENITA DIFETTO FATTORE VIII TRASMISSIONE X-LINKED, RECESSIVA (MASCHI AMMALATI, FEMMINE PORTATRICI) INCIDENZA: 1 / 5000 MASCHI EMORRAGIE PRINCIPALMENTE ARTICOLARI (EMARTRI) E SOTTOCUTANEE (EMATOMI) DIAGNOSI: PTT ALLUNGATO (VIA ESTRINSECA!) PT NORMALE RIDOTTI LIVELLI FATTORE VIII Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia EMOFILIA A Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia EMOFILIA A Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

EMORRAGIA: TERAPIA (1) MIRATA IN BASE ALLA EZIO-FISIOPATOLOGIA, ALLA GRAVITA’, AI FATTORI DI RISCHIO PIASTRINOPENIA PLT > 50.000/mmc PLT 20-50.000/mmc PLT 10-20.000/mmc PLT < 10.000/mmc Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

PLATELET COUNT AND SYMPTOMS >50x109/L ASYMPTOMATIC 30-50x109/L BRUISING ON TRAUMA 10-20x109/L SPONTANEOUS BRUISES MENORRHAGIA PROLONGED BLEEDING WITH INJURY <10x109/L MUCOSAL BLEEDING RISK FOR CNS BLEEDING Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia EMORRAGIA: TERAPIA (2) DEFICIT COAGULAZIONE Norme di prevenzione Terapia sostitutiva mirata (ad es. F. VIII ricombinante) Trasfusione di plasma Desmopressina Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia Predisposizione ad andare in contro a fenomeni trombotici Sistema venoso: “tromboembolismo” = TVP +/- EP Sistema arterioso: IMA, ictus, arteriopatia obliterante Età giovanile Familiarità Patogenesi multifattoriale Recidiva trombotica Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Cause ereditarie di trombofilia Stabilite come ereditarie Resistenza alla proteina C attivata (fattore V:R506Q, V Leiden) Deficit di proteina C Deficit di proteina S Deficit di antitrombina Iperomocisteinemia Elevati livelli di protrombina (mutazione G20210A) Non stabilite come ereditarie Elevati livelli di fattore VIII Deficit del cofattore II eparinico Deficit di plasminogeno Elevato inibitore 1 dell’inattivazione del plasminogeno Disfibrinogemia Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia TERAPIA CONTRACCETTIVA O ORMONALE SOSTITUTIVA Incrementa il rischio di trombosi in donne con trombofilia congenita Aumento rischio di 4 volte nelle donne normali e di 35 volte in quelle con eterozigosi per il fattore V Leiden Rischio trombotico 30% nelle portatrici di defict di AT-III vs 3% L’uso di contraccettivi è controindicato nelle donne con stato trombofilico o pregressa storia di trombosi NB: storia familiare! Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

SCREENING PER TROMBOFILIA QUALI SONO I CANDIDATI: Pazienti giovani con episodi trombotici non giustificati Pazienti con recidiva di trombosi Pazienti con familiarità Pazienti con cofattori di rischio vascolare Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia PROFILASSI/TERAPIA IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI (PROFILASSI) INDIVIDUAZIONI SITUAZIONI DI MAGGIORE RISCHIO TROMBOTICO SCELTA DEL FARMACO (NB situazioni contingenti) Eparina Dicumarolici Nuovi farmaci anticoagulanti (inibitori trombina, fattore X) DURATA DEL TRATTAMENTO MONITORAGGIO EFFICACIA / TOSSICITA’ DEL FARMACO (INR, PTT) Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia