Le coagulopatie emorragiche e le loro indagini Gaetano Giuffrida Divisione Clinicizzata di Ematologia con Trapianto di Midollo Osseo Centro di riferimento regionale per la prevenzione, diagnosi e cura delle malattie rare della coagulazione nel bambino e nell'adulto Azienda Ospedaliero – Universitaria "Policlinico - Vittorio Emanuele” CATANIA

Lo Zen e l’emostasi

Emorragia Trombosi

L’emostasi è molto semplice… Endotelio integro Lesione endoteliale Amplificazione Localizzazione

Cascade vs. cell-based model Tissue factor bearing cells 1. Initiation IIa 2. Amplification Platelets 3. Propagation IIa Activated platelets

…la logica dell’emostasi… Rapida risposta iniziale (attivazione minima continua) Localizzazione Amplificazione Propagazione Meccanismi di attivazione normalmente sotto endotelio Meccanismi di inibizione normalmente sull’ endotelio

……gli attori dell’emostasi…… Piastrine Fattori della fase plasmatica Sistema fibrinolitico Inibitori fisiologici

Fattori della coagulazione ……….complesso processo che può essere schematicamente suddiviso in 3 fasi: Vasi Fase vasculopiatrinica (emostasi primaria) I Fattori della coagulazione Piastrine Fase della coagulazione o plasmatica (emostasi secondaria) II Fibrinolisi / inibitori III

ANESTESISTA, RIANIMATORE

POINT OF CARE TESTING (POCT) Definizione di POCT Point of care testing is defined as testing at the point of care patient, wherever that medical care is needed.” Kost GJ. Am J Clin Pathol. 1995 Il termine POCT viene comunemente utilizzato per descrivere l’esecuzione di test diagnostici al di fuori della tradizionale struttura di laboratorio. Tali test sono quindi eseguiti vicino al paziente (Near Patient Testing).

L’EMOSTASI STUDIATA MEDIANTE POCT Un coagulometro POC è un dispositivo in grado di valutare in tempi rapidi e direttamente al “letto del malato” il grado di anticoagulazione del paziente rilevando la formazione del coagulo Test: ACT , aPTT e PT - PT (Tempo di Protrombina) - aPTT (Tempo di Tromboplastina parziale attivata) ACT (Tempo di Coagulazione attivata) - Funzione piastrinica - Formazione del coagulo Monitoraggio terapia anticoagulante orale (TAO) Monitoraggio terapia eparinica

TROMBOELASTOGRAFO Analisi della formazione del coagulo La TEG misura l’intera coagulazione e riflette l’attività e l’interazione tra i fattori della coagulazione, le PLT e il fibrinogeno laddove i parametri standars della coagulazione ne forniscono solo una misura quantitativa. Tromboelastography in PubMed 2341 citazioni Dal 1999 al 2005: 271   51 (19%) 220 (81%) Riviste “ematologiche” Riviste “intensivistiche”

Tracciato normale Deficit fattori coagulativi congenito o acquisito (eparina) FFP o protamina Deficit estremo fattori coagulazione che inibisce anche l’adesività piastrinica FFP o protamina Leggero deficit fattori coagulazione ma sostanz. Deficit funzionalità plt trasfusione plt Iperfibrinolisi secondaria (es DIC in evoluzione) anticoagulanti

Valutare l’emostasi: situazioni tipiche Paziente con sanguinamento in atto o con anamnesi positiva per diatesi emorragica Interpretazione di un valore anomalo di un test di screening ottenuto casualmente Valutare la probabilità di sanguinamento in paziente da sottoporre a procedure ad alto rischio emorragico

Esami diagnostici di base Esame obiettivo di laboratorio Livelli di interventi Anamnesi Esami diagnostici di base Esame obiettivo di laboratorio Esame fisico Esami d’urgenza Esami diagnostici di approfondimento DECISIONE CLINICA Esami di monitorggio Decorso

II paziente emorragico Nella valutazione del paziente emorragico e/o a rischio è di fondamentale importanza integrare: una attenta raccolta dei dati anamnestici l'esame obiettivo una valutazione oculata dei test dell'emostasi (che di per sé, in alcuni casi possono essere fuorvianti)

RACCOLTA DELLA STORIA CLINICA Il più importante test di screening è la raccolta di una storia clinica personale e familiare più accurata possibile. Ciò è vero per una serie di motivi. I reagenti necessari ad eseguire i test di screening dell'emostasi non possiedono lo stesso grado di sensibilità a tutti i difetti dell'emostasi non è quindi infrequente trovare delle situazioni nelle quali, pur essendo i test di laboratorio nella norma, esiste una chiara storia emorragica.

RACCOLTA DELLA STORIA CLINICA errori della fase pre-analitica Momento del prelievo - Raccolta campione di sangue (prelievo, contenitore, anticoagulante) - Conservazione del campione - Preparazione del plasma - Conservazione del campione di plasma Per la valutazione dei difetti del sistema emostatico primario si utilizzano il tempo di sanguinamento che misura la funzionalità vasculo-pistrinica e la conta delle piastrine. La funzione dell’emostasi secondaria si valuta con la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivato ( aPTT), che valuta la vai intrinseca della coagualzione , il tempo di protrombina che valuta la via estrinseca (TP) ed il tempo di trombina e fibrinogeno che valutano la vai comune. Questi sono tes di primo filtro di screening genrale. Quando si riscontrano anomalie di qualsiasi test di screening, sono necessari ulteriori test per determinare la natura del difetto, in particolare la misurazione dei livelli dei singoli fattori della coagulazione ed eventuali inibitori circolanti. Può infatti accadere che durante l’esecuzione, la raccolta e la conservazione del prelievo, l’emostasi venga attivata e questo produrrà degli artefatti nel test di screening, capaci a volte di mascherare un lieve difetto emostatico, o di dare una impressione di ipercoagulabilità inesistente.

È importante stabilire la natura degli eventi emorragici ed il loro carattere precoce o tardivo in relazione ai traumi, perchè tali informazioni possono orientare sulla probabile natura del difetto emostatico. In generale i difetti della coagulazione (emostasi secondaria) sono prevalentemente associati ad: emartri ematomi emorragie postoperatorie ad insorgenza tardiva mentre i difetti dell'emostasi primaria (fase vasculo-piastrinica) sono associati ad: emorragie mucocutanee emorragie post-operatorie immediate

Raccolta della storia clinica Lo scopo è accertare: il tipo di manifestazione emorragica la sede la frequenza la durata la gravità se spontanea o post-traumatica se precoce o tardiva interventi chirurgici, o estrazioni dentarie senza eventi emorragici anamnesi familiare l'età di comparsa dei primi sintomi la presenza di altre malattie l'assunzione recente di farmaci

TEST DI SCREENING DELL'EMOSTASI L'approccio allo screening dell'emostasi prevede almeno due livelli di indagine indagini che sono in grado di evidenziare con buona probabilità la maggiore e più importante parte dei difetti emostatici (test primo filtro) qualora questi test risultino nella norma, ma la storia clinica sia suggestiva del difetto emostatico, si ricorre ad altre indagini (secondo filtro), che vanno ad indagare difetti più rari

Test di primo filtro Una esplorazione efficace dell'emostasi prevede l'esecuzione: tempo di emorragia? conta delle piastrine (esplorano l'emostasi primaria-fase vasculopiastrinica) tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) (esplorano la fase della coagulazione) fibrinogeno ?

Screening primo livello La SITH ha validato quale screening di primo livello per la coagulazione: Il PT, tempo di protrombina (via estrinsica) in % Il PTT, tempo di Protrombina Tessutale (via intrinsica) Conta piastrinica Fibrinogeno ATIII FDP, XDP, d-Dimer Esplorano la fibrinolisi

Test di screening Esame emocromocitometrico Tempo di emorragia (PFA-100 ?) PT aPTT Con rarissime eccezioni la normalità di questi test esclude la presenza di coagulopatia severa. Deficit di FXIII Deficit di 1 antiplasmina emofilie moderate-lievi

Il Tempo di emorragia Proposto da Duke nel 1910, è stato considerato il più utile test di screening per la funzione piastrinica fino al 1988. Valori normali tra 2 – 10 min. Difetti severi > 30 min. Poco riproducibile, poco sensibile e time consuming Non correla con il sanguinamento Normale nei difetti del collagene Se prolungato suggerisce ulteriori indagini 1988: Guidelines on platelets function testing The British Society for Haematology BCSH Haemostasis and Thrombosis Task Force The bleeding time is not suitable as a screening test but should be considered in specific circumstances in the investigation of patients with bleeding disorders if other tests have not demonstrated a defect. Bolton-Maggs P. BJH 2006

Bleeding Time Incisione 1 mm x 5 mm Pressione costante Range 2 - 10 minuti 40 mm

Tempo di emorragia eseguito con il dispositivo Simplate II. Il Tempo di emorragia Tempo di emorragia eseguito con il dispositivo Simplate II.

Tempo di sanguinamento allungato PFA-100 ?

Analisi della funzionalità piastrinica mediante il sistema PFA-100 Strumento POC di misura della funzionalità piastrinica “in toto” Riflette l’emostasi primaria Registra il tempo di chiusura (Closure Time - CT), che occorre alle piastrine per chiudere un’apertura presente in una membrana rivestita da collagene e ADP (Coll/ADP), o da collagene ed epinefrina (Coll/EPI). Il CT da Coll/EPI è sensibile alla terapia con ASA

Platelet Function Analizer (PFA 100) membrana è rivestita con Collagene/Epinefrina (CEPI) o con Collagene/ADP (CADP) tempo di chiusura (CT) Typical normal ranges obtained with 3.2% trisodium citrate are 55–112 s for CADP and 79–164 s for CEPI (Oxford Haemophilia Centre, 2002 normal range).

Platelet Function Analizer (PFA 100) E’ sensibile a molte variabili Farmaci e dieta VWD, deficit di recettori, difetti di rilascio Numero PLTs ed ematocrito  emocromo E’ più sensibile del BT al VWD E’ insensibile ai difetti della coagulazione Ha un alto valore predittivo negativo (> 90%) The PFA-100 appears superior to the bleeding time and is therefore recommended as a replacement screening test. Harrison P. Blood Reviews 2005

Test di primo filtro: fase vasculopiastrinica Conta delle piastrine. Il conteggio delle piastrine Generalmente esiste una correlazione inversa fra il numero di piastrine al di sotto di 100.000/ul e il tempo di emorragia E’ importante ricordare che si possono avere piastrinopenie spurie o pseudopiastrinopenie EDTA-indotte (probabilmente dovute ad immunoglobuline che agglutinano le piastrine quando il Ca è chelato) Valutare sempre in caso di piastrinopenia MPV

Indagini di laboratorio per la valutazione della funzionalità piastrinica tempo di sanguinamento conteggio delle piastrine test di adesività piastrinica - test di aggregazione piastrinica: confronto dei tracciati di trasmittanza con quelli ottenuti su piastrine normali

+ Platelet Aggregation Platelet Rich Plasma (PRP) Aggregating Reagent Aggregate Clumping Baseline Light Transmission Increased Light Transmission +

Typical Biphasic Pattern 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Platelet Rich Plasma Poor Secondary Response (Release) Primary Response Injection Point Lag

Interferenza dicumarolici Allungamento del PT Carenza congenita dei Fattori VII, II e X, V Rischio emorragico Inibitori specifici verso i fattori VII, II,X e V Interferenza dicumarolici Per la valutazione dei difetti del sistema emostatico primario si utilizzano il tempo di sanguinamento che misura la funzionalità vasculo-pistrinica e la conta delle piastrine. La funzione dell’emostasi secondaria si valuta con la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivato ( aPTT), che valuta la vai intrinseca della coagualzione , il tempo di protrombina che valuta la via estrinseca (TP) ed il tempo di trombina e fibrinogeno che valutano la vai comune. Questi sono tes di primo filtro di screening genrale. Quando si riscontrano anomalie di qualsiasi test di screening, sono necessari ulteriori test per determinare la natura del difetto, in particolare la misurazione dei livelli dei singoli fattori della coagulazione ed eventuali inibitori circolanti. Rischio trombotico Presenza di LAC

INR = PT Standardisation ISI Patient’s PT in Seconds Mean Normal PT in Seconds INR = INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index The INR is calculated by the formula shown on this slide. The ISI is the International Sensitivity Index. Each thromboplastin is assigned an ISI which reflects the sensitivity of the thromboplastin to Warfarin-mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting factors. By convention, the ISI of the reference thromboplastin is 1.0. The higher the ISI, the less sensitive the thromboplastin is to Warfarin-mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting factors. The next two slides provide an example of how the ISI (sensitivity) of the thromboplastin influences the PT ratio (PTR) and how the resulting variability is corrected by expressing the results as an INR.

Vantaggi dell’INR Univoca quantificazione del livello di anticoagulazione Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastine Possibilità di movimento dei pazienti Possibilità di un linguaggio comune fra i Centri Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse patologie

Allungamento dell’ aPTT Carenza congenita dei Fattori VIII, IX e XI (Emofilia) Rischio emorragico Inibitori specifici verso i fattori VIII, IX e XI Interferenza eparina Carenza congenita dei Fattori XII, PreKallicreina, Kininogeno Clinic. non rilevante Per la valutazione dei difetti del sistema emostatico primario si utilizzano il tempo di sanguinamento che misura la funzionalità vasculo-pistrinica e la conta delle piastrine. La funzione dell’emostasi secondaria si valuta con la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivato ( aPTT), che valuta la vai intrinseca della coagualzione , il tempo di protrombina che valuta la via estrinseca (TP) ed il tempo di trombina e fibrinogeno che valutano la vai comune. Questi sono tes di primo filtro di screening genrale. Quando si riscontrano anomalie di qualsiasi test di screening, sono necessari ulteriori test per determinare la natura del difetto, in particolare la misurazione dei livelli dei singoli fattori della coagulazione ed eventuali inibitori circolanti. Rischio trombotico Presenza di LAC

Allungamento dell’ aPTT L’allungamento dell’aPTT è maggiore quanto più è a monte la carenza Deficit FXII (< 1%) Deficit FVIII (< 1%) aPTT = > a 100-200 sec aPTT = 70-80 sec

Test di secondo filtro Lo screening di secondo filtro prevede il dosaggio Fattore XIII antiplasmina attivatore del plasminogeno e il suo inibitore (TPA-PAI) fattore di von-Willebrand tempo di trombina tempo di reptilase fibrinogeno

Il tempo di trombina (TT) Tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina quando il plasma viene ricalcificato in presenza di concentrazioni ottimali di trombina Misura il tempo di coagulazione dopo l’aggiunta di trombina. Esplora la fase finale della coagulazione ed è allungato: deficit qualitativi o quantitativi del fibrinogeno (disfribrinogenemia, ipofibrinogemia) in presenza di Anticoagulanti antitrombotici naturali o terapeutici (anti-X, anti-trombina) prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP)

L’approccio diagnostico delle malattie emorragiche mediante il PT, APTT e TT

Il fibrinogeno Ha un’importanza notevole sia nel sistema coagulativo sia in quello fibrinolitico. La sua determinazione è indispensabile nella coagulazione intravascolare disseminata (CID) e nelle condizioni pretrombotiche. Le alterazioni del fibrinogeno si suddividono in: alterazioni quantitative (afibrinogemia, iperfibrinogemia, ipofibrinogemia) alterazioni qualitative (disfibrinogemia) Un aumento del fibrinogeno si può avere in corso di: processi infiammatori neoplasie gravidanza, ecc.

Classificazione delle malattie dell’emostasi A) Alterazione della fase vasale 1) porpora allergica o anafilattoide (m. di Schonlein-Henoch) 2) porpora non allergica 3) Teleangectasia ereditaria emorragica (m. di Rendu-Osler) B) Alterazione della fase piastrinica 1) da modificazioni del numero a) trombocitopenie da difetto di produzione b) trombocitopenie da eccesso di distruzione (PTI) c) trombocitopenie da ipersequestro 2) da anomalie qualitative a) congenite (Bernard-Soulier e Glanzmann) b) acquisite (farmaci, ecc.) C) Alterazioni della fase plasmatica a) congenite (Emofilia, ecc) b) acquisite D) Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) E) Alterazioni della fibrinolisi

Alterazione della fase piastrinica Il rischio emorragico è in funzione sia del numero che delle funzionalità piastrinica Con piastrine inferiori a 50-70.000/mm3 si verificano emorragie sproporzionate ai traumi Con piastrine inferiori a 10-20.000/mm3 si possono osservare emorragie spontanee

Piastrinopenie da diminuita produzione o centrali volume medio piastrinico (MPV) basso Ereditarie Acquisite: Anemia aplastica idiopatica o secondaria (agenti fisici, chimici, infettivi, ecc.) Neoplasie midollari (leucemie, mieloma, ecc.) Infiltrazione neoplastica del midollo (linfomi, carcinomi, ecc.) Anemia perniciosa Sindromi mielodisplastiche Emoglobinuria parossistica notturna

PIASTRINOPENIE DA SEQUESTRO Splenomegalie: - Cirrosi - Sarcoidosi - Malattia di Gaucher - Linfomi - Ecc. Emangiomi giganti

Piastrinopenie da aumentata distruzione (o consumo) (MPV AUMENTATO) Microangiopatie diffuse porpora trombotica trombocitopenica CID microemboli neoplastici Microangiopatie localizzate sindrome uremico-emolitica valvulopatie gravi aterosclerosi grave Superfici artificiali valvole artificiali angioplastiche emodialisi circolazione extracorporea cuore artificiale

PIASTRINOPENIE DA AUMENTATA DISTRUZIONE IMMUNOLOGIA (MPV AUMENTATO) Porpora trombocitopenica Autoimmune (PTI-morbo di Werlhof)

Porpora trombocitopenica da farmaci, (chinidina, isopropilcarbammide, eparina, clortiazide, sulfamidici, ecc.) Porpora trombocitopenica associata a malattie linfoproliferative ( LLC, linfomi, ecc. ) o autoimmuni (LES, APS) Porpora trombocitopenica da isoanticorpi (trasfusioni, isoimmune del neonato )

Piastrinopatie Congenite da difetto di adesività (sindr. Di Bernard Soulier) da difetto di aggregazione (tromboastenia di Glanzman) da difetto di reazione di liberazione (malattia da deficit del pol di deposito) alterazioni dell’attività procoagulante delle piastrine

Piastrinopatie Acquisite in corso di malattie ematologiche sindromi mieloproliferative leucemie acute discrasie plasmacellulari e disprotidemie malattia di von willebrand acquisita CID in corso di malattie non ematologiche uremia epatopatie by pass cardiopolmonare da farmaci (aspirina, ticlopidina, clopidogrel prostaciclina, dipiridamolo, teofillina, penicillina, cefalotine, nitrofurantoina, procaina, antistaminici, antidepressivi triciclici, alfa e beta bloccanti)

Alterazioni della fase plasmatica Acquisite Da difetto di sintesi fattori epatopatie farmaci anti-vit.K Da attivazione e/o consumo dei fattori C.I.D anticoagulanti circolanti Da diluizione dei fattori trasfusioni massive Congenite Emofilia A e B Malattia di von Willebrand Deficit fattore VII Deficit fattore II Deficit fattore X Deficit fattore XI Deficit fattore XIII Ipo-disfibrinogenemia

Emostasi ed epatopatie croniche  sintesi dei fattori della coagulazione Piastrinopenia (ipersplenismo) Piastrinopatia (FDP) Iperfibrinolisi  inibitori naturali (AT, PC, PS)  clearance dei fattori attivati

Pazienti in TAO in Italia Nella pratica clinica, una sempre più ampia fascia di pazienti sono sottoposti a terapia con anticoagulanti orali (TAO) per pregresse patologie a carico del sistema cardio-vascolare. Pazienti in TAO in Italia

The major complication of anticoagulant and thrombolytic therapy is bleeding. The focus is on major bleeding, intracranial bleeding, and fatal bleeding.

FATTORI DETERMINANTI PER LE EMORRAGIE IN TAO Intensità dell’effetto anticoagulante (INR) Caratteristiche del paziente Concomitante utilizzo di farmaci che interferiscono con emostasi Durata della terapia

Aumento rischio di complicanze emorragiche Valori di INR > 4,5 Indicazioni alla TAO per vasculopatia cerebrale o arteriosa periferica Eta’ anziana (>75 aa) I primi 90 gg di trattamento Presenza di tumore attivo N.B. emorragie in TAO anche con valori bassi di INR in presenza di lesioni organiche focali, eta’ anziana, neoplasie o fattori di rischio-ipertensione, pregresse emorragie GI, ictus, mal epatiche, renali,cardiache, diabete-

RAPPORTO TRA INR E RISCHIO EMORRAGIE Eventi per % anni/paz. Rischio di eventi emorragici in un intervallo di tempo di 48 h 2,0-2,9 4,8 1 su 4.000 3,0-4,4 9,5 1 su 2.000 4,5-6,9 40,5 1 su 500 > 7,0 200 1 su 100 Studio ISCOAT, Lancet 2006

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (CID) “COAGULOPATIA DA CONSUMO”

Linee guida SISET 2010 Diagnosi e Terapia della Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) Thromb Res. 2012 May;129(5):e177-e184. Epub 2011 Sep 17. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Di Nisio M, Baudo F, Cosmi B, D'Angelo A, De Gasperi A, Malato A, Schiavoni M, Squizzato A; on behalf of the Italian Society for Thrombosis and Haemostasis. Source Department of Medicine and Aging, Centre for Aging Sciences (Ce.S.I.), "University G. D'Annunzio" Foundation, Chieti, Italy. Abstract BACKGROUND: The diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) remain extremely controversial. PURPOSE: The Italian Society for Thrombosis and Haemostasis commissioned a project to develop clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of DIC. METHODS: Key questions about the diagnosis and treatment of DIC were formulated by a multidisciplinary working group consisting of experts in clinical medicine and research. After a systematic review and discussion of the literature, recommendations were formulated and graded according to the supporting evidence. In the absence of evidence, evidence of low quality, or contradictory evidence, a formal consensus method was used to issue clinical recommendations. RESULTS AND CONCLUSIONS: In suspected DIC, we suggest the use of the diagnostic scores ISTH (grade C), JMHW (grade C) or JAAM (grade D) over stand alone tests. The cornerstone of the management of DIC remains the treatment of the underlying triggering disease. We do not suggest the use of antithrombin (grade D), dermatan sulphate (grade D), gabexate (grade D), recombinant factor VIIa (grade D), activated protein C (grade D), thrombomodulin (grade B). The use of unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin is not suggested except for thromboembombolic prophylaxis in patients a high risk who do not have active bleeding (grade D). In patients with severe sepsis/septic shock and DIC we suggest the use of human recombinant activated protein C (grade D). In patients with DIC and active bleeding we suggest the use of transfusion therapy (platelets, plasma, cryoprecipitate) (grade D).

M. Levi 1, C. H. Toh , J. Thachil and H. G. Watson

M. Levi 1, C. H. Toh , J. Thachil and H. G. Watson Non esiste un test unico laboratorio in grado di stabilire o escludere la diagnosi di DIC. Così, è della massima importanza per valutare l'intero quadro clinico, tenere conto della condizione clinica del paziente, la diagnosi, e tutti i risultati di laboratorio disponibili. Come tale, una diagnosi di DIC dovrebbe essere basata su un sospetto appropriato clinico supportata da prove di laboratorio pertinenti. Inoltre, DIC è una situazione estremamente dinamica e le prove sono un'istantanea di questo stato dinamico. Inoltre, la condizione clinica sottostante può avere un'influenza sulle prove di laboratorio. Tuttavia, una combinazione di test quando ripetute in un paziente con una condizione clinica nota per essere associata con DIC può essere utilizzato per diagnosticare la malattia con ragionevole certezza nella maggioranza dei casi (Bick, 1996; Levi et al, 1999; Toh e Dennis, 2003 ). Questo concetto è stato preso in considerazione dalla Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH) (Taylor et al, 2001). M. Levi 1, C. H. Toh , J. Thachil and H. G. Watson

Scoring system The ISTH Sub-Committee of the Scientific and Standardization Committee (SSC) on DIC has recommended the use of a scoring system for overt DIC (Taylor et al, 2001; Toh & Hoots, 2007). Based on the Japanese Ministry of Health and Welfare score, which has demonstrated a close correlation between an increasing score and increasing mortality (Wada et al, 1995), the ISTH criteria proposes a 5-step diagnostic algorithm to calculate a DIC score, utilising simple laboratory tests that are available in almost all hospital laboratories (Table II). The presence of an underlying disorder known to be associated with DIC is a prerequisite for the use of the algorithm. For overt DIC, a cumulative score of five or more from prolonged PT, reduced platelets and fibrinogen, and elevated fibrin-related markers (e.g. D-dimer or FDP) was proposed. The scoring system pertains to conditions that are associated with both acute onset DIC, e.g. sepsis, and chronic DIC, e.g. vascular malformations and aneurysms.

Criteri diagnostici International Society of Trombosis and Haemostasis Scientific Subcommittee of CID

Recommendations The diagnosis of DIC should encompass both clinical and laboratory information (Grade C, Level IV). The ISTH DIC scoring system provides objective measurement of DIC. Where DIC is present, the scoring system correlates with key clinical observations and outcomes (Grade C, Level IV). It is important to repeat the tests to monitor the dynamically changing scenario based on laboratory results and clinical observations (Grade B, Level III). Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation M. Levi, C. H. Toh, J. Thachil, H. G. Watson. British Journal of Haematology Vol. 145, 1 Pages: 24-33

Other markers of haemostasis The natural anticoagulants antithrombin and protein C are often reduced in DIC and these have been shown to have prognostic significance (Conway & Rosenberg, 1988; Fourrier et al, 1992; Mesters et al, 1996; Faust et al, 2001). The availability of chromogenic assays rather than a reliance on ELISA techniques has meant that results can be made available more rapidly. Nonetheless, their general availability is still limited and single determinations are neither sensitive nor sufficiently specific for DIC. In very rare cases purpura fulminans develops secondary to profound acquired deficiency of protein S. This is most commonly described following varicella infection. Although management strategies for this specific indication are not clear the association is notable.

Coagulopatie Congenite Emofilia A e B Malattia di von Willebrand Deficit fattore VII Deficit fattore II Deficit fattore X Deficit fattore XI Deficit fattore XIII Ipo-disfibrinogenemia

Emofilia A e B Diagnosi Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura normali Dosaggio fattori deficit del FVIII o del FIX

Classificazione clinica Emofilia A e B Classificazione clinica Livelli plasmatici di FVIII e FIX (%) Emofilia GRAVE < 1 Emofilia MODERATA 1 - 5 Emofilia LIEVE > 5

; FVII ↓ Ipoproptrombinemia F VII Omozigote (FVII < 20%) Autosomica Recessiva PT ↑ ; FVII ↓ Eterozigote (FVII >20%)

INIBITORI ACQUISITI

coagulativa

aPTT: TEST di MISCELA miscela 1:1 Plasma del paziente Plasma normale incubazione a 37°C aPTT

DIAGNOSI DI LABORATORIO Test aPTT della miscela aPTT mix allungato: presenza di inibitori aPTT mix normale: carenza di fattori Dosaggio FVIII, FIX,FXI,FXII Dosaggio FVIII, FIX, FXI, FXII, Un fattore ridotto Più fattori ridotti Ricerca inibitore specifico (metodo Bethesda) Ricerca LAC Carenza di un fattore

EXTENSIVE SUBCUTANEOUS ECCHYMOSES OF THE LIMBS, THORAX AND ABDOMEN

DATI CLINICI ED ANAMNESTICI CONCLUSIONI DATI CLINICI ED ANAMNESTICI DATI DI LABORATORIO DIAGNOSI La diagnosi deriva dalla corretta valutazione delle informazioni cliniche e dei dati di laboratorio ottenuti mediante la esecuzione di tests mirati

Mentre prendeva (le rose) si punse il dito con una spina del gambo, ma risolse la situazione con un espediente affascinante. “L’ho fatto apposta“ disse, “affinché si notasse il mio anello.” (…) La puntura era quasi invisibile. Tuttavia appena tornati in macchina riprese a sanguinare, sicché Nena Daconte lasciò il braccio penzolante fuori dal finestrino, convinta che l’aria glaciale dei vivai avesse virtù cauterizzanti. (…) Gabriel Garcìa Màrquez La traccia del tuo sangue sulla neve - Dodici racconti raminghi

Grazie dell’attenzione