La sperimentazione clinica di dispositivi medici: finalità e metodica Dott.ssa Luisa M. Mariani Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici Ufficio VI - Sperimentazione clinica dispositivi medici

Obiettivi delle indagini cliniche (1) (D.Lgs.507/92,allegato 7,pt.2.1 ;D.Lgs.46/97,allegato X,pt.2.1) Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante. Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo. Marcatura CE

Obiettivi delle indagini cliniche (2) Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante. Verificare la conformità delle prestazioni del dispositivo medico ai requisiti assegnati dal fabbricante

Obiettivi delle indagini cliniche (3) Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo. Stabilire gli effetti secondari indesiderati Valutare accettabilità dei rischi Rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo

Rapporto Rischio/beneficio La valutazione deve includere l’accettabilità del rapporto rischi/benefici. Aspetto previsto nella nuova Direttiva 2007/47/CE. Che modifica l’allegato X della Direttiva 43/92 e l’Allegato VII della Direttiva 385/90

Metodica di indagini cliniche (1) Le indagini cliniche devono svolgersi secondo un opportuno piano di prova che: deve riflettere le ultime conoscenze tecniche e scientifiche; deve essere definito in modo da confermare o rifiutare le affermazioni del fabbricante; deve comprendere un numero di osservazioni sufficienti per garantire la validità scientifica delle conclusioni.

Metodica di indagini cliniche (2) Le procedure utilizzate per le indagini cliniche devono essere adeguate al dispositivo in esame. Le indagini cliniche devono essere svolte in condizioni simili a quelle di normale utilizzazione del dispositivo. Tutte le caratteristiche pertinenti, incluse quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente, devono essere esaminate.

Metodica di indagini cliniche (3) Devono essere effettuate sotto la responsabilità di un medico specialista o di altra persona in possesso delle necessarie qualifiche in ambiente appropriato. Tutti gli eventi avversi devono essere registrati e notificati all’Autorità Competente. Deve essere predisposta una relazione scritta firmata dal medico specialista che presenta una valutazione critica di tutti i dati ottenuti nel corso dell’indagine clinica.

La ricerca è valida?

La ricerca è valida? Per essere sicuri che i risultati di un’indagine clinica siano validi è necessario verificare che siano stati presi in considerazione: Forza del disegno sperimentale Efficacia della randomizzazione Cecità del trattamento Simmetria nella conduzione del protocollo Completezza del follow-up Analisi dei dati in base alla randomizzazione Verifica oggettiva degli eventi Analisi per sottogruppi

La forza del disegno sperimentale (1) Randomizzato/non randomizzato Doppio/singolo cieco Controllato Cross-over

La forza del disegno sperimentale (2) Va posta attenzione a: Espressioni di probabilità Significatività statistica Intervallo di confidenza Rilevanza clinica Presentazione dei risultati

Criticità: studi pilota (1) Gli studi pilota di fattibilità: prima fase di studi più ampi da pianificare prima dell’eventuale commercializzazione del dispositivo medico.

Criticità: gli studi pilota (2) Quando giustificabili? Dispositivi/procedure completamente innovativi (mancanza di controlli). Malattie rare con difficoltà a reclutare un numero adeguato di soggetti. Sicuramente seguiti da studi numericamente significativi.

Normativa di riferimento (1) D.Lgs. 507/92 “Attuazione della direttiva 90/385/CEE concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi”. (articolo 7 ed allegati 6 e 7) D.Lgs. 46/97 “Attuazione della direttiva 93/42/CEE concernente i dispositivi medici”. (articolo 14 ed allegati VIII e X) D.M. 2 agosto 2005 “Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici”. D.M. 12 maggio 2006 “Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione, il funzionamento dei Comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali” modificato ed integrato dal D.M. 7 novembre 2008.

Normativa di riferimento (2) Nota ministeriale 26 febbraio 2007 “Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi medici marcati CE”. Nota ministeriale 5 dicembre 2007 “Modalità di presentazione della documentazione per l’inoltro al Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post-marketing”.

Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici Le norme tecniche armonizzate Linee guida MEDDEV Good Clinical Practice Dichiarazione di Helsinki Global Harmonization Task Force SG5/N2R8:2007 Clinical Evaluation

Evaluation of Clinical Data MEDDEV. 2.1/1 Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici Linee guida MEDDEV MEDDEV. 2.7.1 Evaluation of Clinical Data MEDDEV. 2.1/1 Definition of Medical Device/accessory/manufacturer MEDDEV. 2.1/3 rev 2 Borderline MEDDEV. 2.12-2 Post market clinical follow-up

Le norme tecniche armonizzate: Standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici. La loro osservanza presuppone la rispondenza ai Requisiti Essenziali. Non sono giuridicamente vincolanti.

UNI-EN ISO 14155-1 (novembre 2005) Delinea : Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore, del Monitor; Conduzione scientifica dell’indagine clinica; Contenuti dei documenti essenziali (consenso informato, accordi tra sponsor e sperimentatore, CRF, IB, report di fine studio) Ruolo dei Comitati etici proteggere i soggetti umani

UNI-EN ISO 14155-1 (novembre 2005) L’Investigator’s Brochure deve contenere: Valutazione che supporti il razionale per l’uso previsto del dispositivo e la progettazione dell’indagine clinica; Descrizione generale del dispositivo, dei suoi componenti, dei materiali utilizzati nonché del meccanismo d’azione con letteratura scientifica di supporto ed istruzioni del fabbricante per l’uso e l’installazione;

UNI-EN ISO 14155-1 (novembre 2005) Descrizione delle prestazioni cliniche previste; Sintesi e valutazione dei dati in vitro e/o ex vivo e/o in vivo pertinenti al dispositivo, compresi i dati pre-clinici, studi di laboratorio non clinici e tutti gli studi su animali; Un elenco di norme internazionali applicabili; Una sintesi della precedente esperienza clinica pertinente con il dispositivo e con altri dispositivi con caratteristiche simili; I risultati dell’analisi dei rischi.

Analisi del Rischio Norma di riferimento UNI EN ISO 14971: 2004

UNI EN ISO 14155-2 (dicembre 2004) “Indagini Cliniche con Dispositivi Medici in soggetti umani”: supporta l’allegato 7 della Direttiva 90/385/CEE e l’allegato X della Direttiva 93/42/CEE Piano di valutazione clinica

UNI EN ISO 14155-2 Obiettivi Fornire indicazioni per redigere un piano per la valutazione clinica dei dispositivi medici. Contribuire all’ottimizzazione della validità scientifica e della riproducibilità dei risultati di una valutazione clinica.

Gli Attori della sperimentazione clinica Fabbricante Mandatario Procuratore speciale Ricercatori/Medici/Operatori sanitari Comitati Etici Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Pazienti

Piano di valutazione clinica (CIP) (1) Identificazione del piano di valutazione clinica. Identificazione e descrizione del dispositivo. Valutazioni preliminari e basi dello studio. Obiettivi della valutazione clinica. Progettazione della valutazione clinica. Considerazioni statistiche. Eventi ed effetti indesiderati. Scheda raccolta dati (CRF).

Piano di valutazione clinica (CIP) (2) Valutazioni preliminari e basi dello studio: analisi della letteratura; prove pre-cliniche; esperienza clinica precedente; analisi e valutazione dei rischi del dispositivo.

Piano di valutazione clinica (CIP) (3) Progettazione della valutazione clinica : descrizione del tipo di valutazione da eseguire (comparativa, doppio cieco..); finalità dello studio; numerosità del campione, criteri di inclusione ed esclusione; descrizione del periodo di arruolamento, trattamento, follow-up e criteri per la sospensione dello studio; registrazione ed analisi eventi indesiderati ed esiti; eventuali fattori che possono compromettere esiti ed interpretazione dei risultati.

Prospettive future

Draft International Standard ISO/DIS 14155 Revisione delle ISO 14155-1 e ISO 14155-2. Unificazione e sostituzione delle precedenti. Confronto con le GCP.

Direttiva 2007/47/CE Novità Allegato X: Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE Novità Allegato X: La valutazione su dati clinici è estesa a tutti i dispositivi medici; La valutazione deve includere l’accettabilità del rapporto rischi/benefici; La valutazione deve seguire una procedura definita e metodologicamente valida; La procedura di valutazione può basarsi anche sulla combinazione dell’analisi critica della letteratura scientifica pertinente e di tutte le indagini cliniche condotte;

Direttiva 2007/47/CE Novità Allegato X: Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE Novità Allegato X: La valutazione clinica e la relativa documentazione sono attivamente aggiornate dalla sorveglianza post-vendita; Qualora non si ritenga opportuna la dimostrazione della conformità in base ai dati clinici occorre fornire giustificazione in base ai risultati della gestione del rischio; Tutti gli eventi avversi gravi devono essere registrati ed immediatamente comunicati a tutte le Autorità competenti degli Stati dove è condotta l’indagine.

Grazie per l’attenzione UFFICIO VI Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici Via G. Ribotta, 5 - 00144 Roma Luisa Marina Mariani, MD