METABOLISMO FOSFO-CALCICO

Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE Ca5(PO4)3(OH La componente organica è costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.

CELLULE OSSEE OSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella matrice ossea OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel riassorbimento osseo

IL RIMODELLAMENTO OSSEO                                                                                                                                                                                                    

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati 400-600 mg Bambini 800-1200 mg Adolescenza 1000-1300 mg Gravidanza 1500 mg Allattamento 2000 mg Pre-menopausa 800-1000 mg Post-menopausa/senilità 1500 mg

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl Calcio ionizzato: 4.4-5.2 mg/dl Calcio legato a proteine: 4-4.6 mg/dl Calcio complessato: 0.7 mg/dl (es. fosfato calcio)

Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L) Diffusibile 53% Legato 47% Ionizzato 47% Complessato 6% Albumina 37% Globulina 10%

Calcium ·         Serum Ca2+ levels are normally 2.5 mmol/L, of which ~45% is protein-bound.   ·         About ~50% of the Ca2+ is ionized and freely filtered at the glomerulus (ultrafiltrable calcium). ·         The pH of plasma influences the percent of protein-bound Ca2+. Of the 234 mmol/day of Ca2+ (180 L/day x 1.3 mmol/L = 234 mmol/day) that is filtered, only 4-5 mmol/day is excreted. Therefore, like Na+, massive reabsorption of Ca2+ takes place.

CORREZIONE VALORI CALCEMIA Il calcio legato a proteine è legato per l’80% all’albumina e per il 20% alle globuline. Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata). Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).

Lo ione calcio ha le seguenti funzioni: diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana è necessario per la contrazione neuromuscolare è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici è indispensabile nella coagulazione del sangue è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.

Hormonal stimulation of osteoblasts Calcium in Action Hormonal stimulation of osteoblasts

INTESTINAL ABSORPTION CALCIUM HOMEOSTASIS DIETARY CALCIUM THE ONLY “IN” BONE DIETARY HABITS, SUPPLEMENTS ORGAN, ENDOCRINE BLOOD CALCIUM INTESTINAL ABSORPTION ORGAN PHYSIOLOGY ENDOCRINE PHYSIOLOGY KIDNEYS ORGAN PHYS. ENDOCRINE PHYS. URINE THE PRINCIPLE “OUT”

REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++ Paratormone (PTH) [+] PTHrP [+] Calcitonina [-] Vit. D [+]

CONTROLLO ENDOCRINO DELLA OMEOSTASI DEL CALCIO Il pool del calcio Asse endocrino Sintesi di ormoni regolatori Metabolismo osseo

PARATORMONE E’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11 I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca  PTH)

PARATORMONE Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G

citoplasma + nucleo DNA mRNA ormone recettore regione di legame modificazione conformazionale con attivazione mRNA trascrizione regione di legame gene ormonodipendente DNA proteina specifica azione metabolica trasduzione 10

AZIONI DEL PARATORMONE Aumenta il riassorbimento di Ca e diminuisce il riassorbimento di P nei tubuli renali Aumenta il riassorbimento di Ca dall’osso Stimola la formazione di vit. 1,25(OH)2D3 nei tubuli prossimali renali

Polypeptide of 84 amino acids Polypeptide of 84 amino acids . It is synthesized as part of prepro-PTH ( 115 amino acids ) The gene is on chromosome 11. The secretion is directly dependent from plasma Calcium level                                                                                                                         

PTH Production related to plasma calcium levels Control of calcium levels target organs bone - increased Ca/PO4 release kidneys increased reabsorption of Ca increased excretion of PO4 gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism

Parathyroid Hormone (PTH) ·         Proparathyroid hormone is a 90 amino acid protein → cleaved into an 84 amino acid protein → released from the parathyroid glands. ·         In the plasma, PTH is broken down further into o        a short, active NH2-end (AAs 1-34) component o        an inactive COOH-end (AAs 35-84) component Renal effects: Bone effects: Increases Ca2+ reabsorption in distal tubule Decreases PO4-  reabsorption in distal tubule Increases 1-alpha-hydroxylase (which facilitates the production of 1,25-(OH)2-Vit D) Increases bone resorption Serum Ca2+ levels are the most important regulators of PTH. Hypocalcemia is the major stimulus. Stimulus   Effect Decreased Serum Ca2+ → Increased PTH Increased Serum PO4- Note: the opposite situations will lead to decreased PTH.

PTHrP E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche La porzione NH2-terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi) Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)

CALCITONINA Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) oppure l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari

Calcitonin Physiological role Levels increased when serum Ca >2.25mmol/L Target organs Bone - suppresses resorption Kidney - increases excretion

Calcitonin Produced by Parafollicular C cells of Thyroid in response to increased iCa++ Actions Inhibit osteoclastic resorption of bone Increase renal Ca++ and PO43- excretion Non-essential hormone. Patients with total thyroidectomy maintain normal Ca++ concentrations Useful in monitoring treatment of Medullary Thyroid cancer Used in treatment of Pagets’, Osteoporosis

Azioni Biologiche della CALCITONINA: ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno) aumento della calciuria e fosfaturia no effetto sull’assorbimento intestinale no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione

VITAMINA D

VITAMINA D Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti) Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

Increased 1,25-(OH)2-vitamin D Actions . Gut effects: Bone effects: Increases calcium absorption Increases phosphate absorption Increases bone resorption Control Stimulus   Effect Decreased Serum Ca2+ → Increased 1,25-(OH)2-vitamin D Decreased Serum PO4- Increased Serum PTH Note: the opposite situations will lead to decreased 1,25-(OH)2-vitamin D.

Calcium Absorption Calbindin = intestinal calcium binding protein Low Ca++ conc High Ca++ conc Calbindin = intestinal calcium binding protein IMCal = intestinal membrane calcium BP ** Vitamin D3 increases calcium absorption

Factors affecting bone turnover Other hormones Oestrogen gut - increased absorption bone - decreased re-absorption Glucocorticoids gut - decrease absorption bone - increased re-absorption/decreased formation Thyroxine stimulates formation/resorption net resorption

Parathyroid hormone (PTH) Skeletal Target Cells Target Cell Parathyroid hormone (PTH) Osteoblast* Calcitriol Osteoblast* Calcitonin Osteoclast *Increased “osteoclast-activating factors”

Associate ad alterazioni PT CAUSE DI IPERCALCEMIA IperPT primitivo Litio Associate ad alterazioni PT Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose (sarcoidosi) IperCa idiopatica dell’infanzia  Vitamina D Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A  Turnover osseo

IPERPARATIROIDISMO Sporadico PRIMITIVO Forme ereditarie Insuff. Renale MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT Forme ereditarie Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci SECONDARIO

Parathyroid hypertrophy ESR46-21

Symptoms of Hypercalcaemia Renal calculi (Ca2P04) in calyces - Scarring to ureter (haematuria) - Recurrent infection (pyelonephritis) Impaired renal function - Thirst - Polyuria

Malignancy-associated hypercalcaemia Bone metastases set up local inflammatory response - prostaglandins increase production of “osteoclast activating factors” Cancerous cells synthesise PTHRP ESR46-22

Ipercalcemia L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000. Nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio.

Ipocalcemia L’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione - iperriflessività

IPOCALCEMIE

Pseudohypoparathyroidism? True hypoparathyroidism - insufficient PTH - Adult - loss of PTH - Ca2+ <48h - Symptoms of hypocalcaemia Pseudohypoparathyroidism - resistance to PTH - Inactive PTH receptor - Decreased expression of PTH receptor ESR46-07

Hypocalcaemia Skeletal malformations* - Rickets (in childhood) - Osteomalacia (post-puberty) Myopathy Paraesthesia (“pins & needles”) Epilepsy (only if severe) Hypocalcaemic tetani ESR46-12

Rickets vs Osteomalacia Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone density (osteomalacia) ESR46-13

Causes of Hypocalcaemia Acute alkalosis Alkalosis ([H+]) - decrease plasma [Ca2+] May result from CO2 expiration

Causes of Hypocalcaemia Acute alkalosis Hypoparathyroidism Pseudohypoparathyroidism Impaired calcitriol biosynthesis - insufficient Vit.D - impaired 1-hydroxylase activity/expression Defects in Vit.D receptor Chronic renal failure - impaired renal Ca2+ resorption - decreased calcitriol biosynthesis

Medullary carcinoma of the thyroid Calcitonin  =  PTH  =  Calcium  =  Calcitonin  =  PTH  =  Calcium  = 

Causes of Hypercalcaemia Acute acidosis Acidosis ([H+]) - increase plasma [Ca2+] May result from decreased CO2 expiration ESR46-18

Causes of Hypercalcaemia Acute acidosis Hyperparathyroidism* - hypercalcaemia - hypophosphatemia / phosphaturia Malignancy-associated hypercalcaemia* Excessive biosynthesis of calcitriol RARE Overdosage with Vit.D - “vitamin D intoxication”

Causes of hyperparathyroidism Primary hyperparathyroidism = benign tumour of the parathyroid glands Secondary hyperparathyroidism = chronic renal failure (hypocalcaemia) Tertiary hyperparathyroidism = renal transplant

Bone Structure Normal Bone Osteoporotic bone The picture on the left is normal bone. The picture on the right is of porous bone. You can notice the breakdown of the structure. This is what the bones of someone with osteoporosis looks like. Osteoporotic bone