Il paratormone e la regolazione della calcemia

Azioni fisiologiche Le azioni fisiologiche normali del PTH concernono la regolazione della omeostasi del calcio e del fosforo

Azioni fisiologiche del paratormone Sul rene: Aumenta il riassorbimento di calcio Diminuisce il riassorbimento di fosfato => eliminazione di fosfato Sull’osso: Aumenta il riassorbimento osseo => aumento calcemia Sull’intestino: Aumenta la formazione della forma attiva (1,25 di-idro-colecalciferolo) della Vitamina D da parte del rene => aumento assorbimento intestinale di calcio

Effetti del PTH: intestino, ossa, rene Siero Ca P intestino osso Vit D (+) PTH (+) Urina PTH (-)

Effetti del PTH e della Vitamina D Intestino Aumenta la formazione di Vit D attivata a livello renale → ↑assorbimento di calcio e fosfato intestinale Rene ↓ escrezione di Calcio ↑ escrezione di Fosfato ↓ escrezione di Calcio e fosfato Ossa ↑ riassorbimento di calcio e fosfato Effetto sui livelli nel siero ↑ Calcio ↓ Fosfato ↑ Calcio e Fosfato

Sistemi-bersaglio del PTH Il PTH stimola l’attività osteoclastica, e quindi Aumenta il riassorbimento di calcio dall’osso; Aumenta i livelli plasmatici di calcio; Il PTH stimola il riassorbimento di ioni calcio nel tubulo renale distale, e quindi Riduce la quantità di calcio perso con le urine Aumenta i livelli di calcio plasmatici. Il PTH inibisce il riassorbimento di fosfati nel tubulo prossimale renale e quindi Aumenta la clearance urinaria di fosfati Elimina l’eccesso di fosfati sierici generati dall’attività del PTH sull’osso e sull’intestino tenue. Il PTH stimola la produzione di 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo, forma attiva della vitamina D) nel rene che, a sua volta: Stimola l’assorbimento di calcio nell’intestino tenue Aumenta i livelli plasmatici di calcio.

Calcemia normale Calcio nel plasma: 8.5 -10.2 mg/100 ml (2.1 – 2.5 mM) Calcio nel siero: 4.0 – 6.0 mg/100 ml (1-1.5 mM)

Turbe della calcemia Ipocalcemia: contrattilità muscolare e trasmissione nervosa facilitata => crampi, tetanie, parestesie, laringospasmo Ipercalcemia: nausea, vomito, adinamia, astenia, poliuria, costipazione, rischio nefrocalcinosi o calcolosi renale Ipercalcemia acuta => coma, sonnolenza, insufficienza renale, arresto cardiaco o bradiaritmie (sindromi paraneoplastiche)

Controllo della calcemia PTH è governato dal calcio libero ionizzato 55% del calcio plasmatico è legato alle proteine, ed il 45% restante governa il PTH PTH è secreto pochi secondi dopo un calo del calcio ionizzato Una riduzione di 2-3 mg% del calcio ionizzato stimola una risposta al 400% del PTH PTH è anche influenzato dal livello di fosforo e dalla calcitonina Ca totale Ca++ libero Regola PTH

Effetti di PTH sulla struttura ossea La somministrazione a scopo terapeutico di piccole dose di PTH porta a Aumento della componente trabecolare Miglioramento della componente trabecolare Gli studi nell’uomo con PTH dimostrano Aumento dello spessore corticale Nessun aumento della porosità corticale

I recettori per PTH PTH-1 (rene, osso) PTH-2 (significato non chiaro) PTH-3 (rene, keratinociti, placenta) PTH-4 (osteociti; riconosce i frammenti di PTH)

Fisiologia del PTH - 1 Prodotto dalle quattro ghiandole paratiroidi situate posteriormente alla tiroide La secrezione di PTH è regolata da un sistema di autocontrollo (feed-back negativo)

Fisiologia del PTH -2 A livello dell’osso: A livello del rene: Induce il riassorbimento del calcio (osso => sangue) A livello del rene: Stimola il riassorbimento del calcio (urina => sangue) Stimola la sintesi di 1,25 Vit D 1,25 vit D stimola l’assorbimento gastrointestinale del calcio (intestino => sangue)

Gli effetti duali di PTH sull’osso Somministrazione intermittente => effetto anabolico Alti livelli continui => riduzione dell’osso trabecolare

Fisiologia del PTH -3 Effetti sull’osso dopo un aumento improvviso di PTH In pochi minuti Rilascio di calcio dall’ osso In alcune ore Aumentato numero di cellule ossee (osteoblasti e osteoclasti) Aumentato rimodellamento osseo Se l’aumento è continuo e stabile Aumentato riassorbimento osseo (rischio osteomalacia) Se l’aumento è intermittente Stimolazione alla formazione dell’osso

Fisiologia del PTH – 4 Metabolismo del PTH La proteolisi del PTH si verifica nel fegato e nel rene La demolizione del PTH è un processo di grande capacità

Peptidi circolanti derivati dal PTH 1 84 7 (84) 15 (84) 34 84 37 84 Frammenti “C-PTH” 38 84 45 84 45 81 53 84 ? ? Frammenti “Mid-PTH” ? ?

Meccanismi del PTH nell’ osso – 1 Gli osteoblasti hanno recettori per il PTH Gli osteoclasti NON hanno recettori per il PTH L’effetto del PTH sugli osteoblasti è DIRETTO L’effetto del PTH sugli osteoclasti è INDIRETTO La stimolazione degli osteoclasti mediata dal PTH è probabilmente mediata da citokine rilasciate dagli osteoblasti.

Meccanismi del PTH nell’ osso – 2 I fattori che stimolano le colonie dei Macrofagi (M-CSF) e i fattori che attivano il recettore del ligando ReNF-kN (RANKL) sono gli unici fattori prodotti dall’ osso in condizioni ed entità fisiologiche M-CSF provoca la proliferazione di precursori precoci degli osteoclasti RANKL sono prodotti dagli osteoblasti e si legano agli osteoclasti per Promuovere la differenziazione degli osteoclasti Aumentare l’attività degli osteoclasti maturi Inibire la apoptosi degli osteoclasti La osteoprotegerina (OPG) è un recettore che inibisce RANKL nella stimolazione degli osteoclasti

Meccanismi del PTH nell’ osso – 3 PTH aumento continuo RANKL↑ e OPG↓ Attività osteoclasti↑ Massa ossea ↓ Attività osteoblasti↑ Attività osteoblasti↑ ↑ PTH aumento intermittente Massa ossea ↑ RANKL↓ e OPG↑ Attività osteoclasti ↓

Il paratormone come farmaco anti-osteoporosi Aumenta il volume dell’osso trabecolare e lo spessore corticale Ripristina la connettività trabecolare MA…. ….il comparto corticale risponde in modo differente => risposta differenziata fra vertebre ed ossa lunghe

Effetti dell’ uso terapeutico del PTH nella osteoporosi post-menopausa Aumento BMD Distretti trabecolari > Distretti misti >> Distretti corticali + 6-13% al rachide, + 4-6% all’anca, può ridursi al radio Aumento dei markers biochimici di turnover osseo (anche 100-400%) Riduzione del numero di fratture vertebrali Riduzione (+ o -) delle fratture periferiche Ipercalcemia e ipercalciuria

Effetti del PTH sul rischio di fratture: meta-analisi Tipo di frattura RRR IC (0-95%) RR p   Vertebrale - 68% 0.28 – 0.47 0.36 < 0.01 Non vertebrale - 38% 0.48 – 0.82 0.62 < 0.01 Vestergaard et al.

Effetti del PTH sulla BMD: meta-analisi Sede di misurazione aumento % IC (0-95%) p Rachide 6.6 5.2-8.1 < 0.01 Anca 1.0 -0.1 – 2.1 = 0.08

PTH e farmaci antiriassorbimento -1 Antiriassorbimento PTH BMD aumentato molto aumentato Turnover osseo ridotto aumentato Rischio di fratture molto ridotto molto ridotto

PTH e farmaci antiriassorbimento -2 La combinazione è possibile, o gli effetti si antagonizzano? Il PTH stimola l’osso, I bisfosfonati lo “congelano”…. …la risposta con PATH