Fisiologia Epatica D.ssa Vera Cutuli Azienda Ospedaliero –Universitaria Policlinico –V. Emanuele Servizio Patologia Clinica OVE – Ferrarotto Direttore Dr. F. Di Vincenzo Fisiologia Epatica D.ssa Vera Cutuli Catania 17 giugno 2013

L’unità anatomo-funzionale è il lobulo epatico Spazio portale Vena centrolobulare Trabecole di epatociti

Il fegato E’ il principale organo metabolico del nostro organismo: interviene in numerosi processi di sintesi e trasformazione di carboidrati, lipidi e proteine e di eliminazione dei loro prodotti terminali.

Funzione ghiandolare esocrina Mediante la produzione di bile, la quale è contenuta nella colecisti e attraverso le vie biliari extraepatiche viene immessa nel duodeno dove svolge importanti funzioni ai fini della digestione dei grassi

Mantiene l’omeostasi ematica poiché è posto tra il circolo portale e quello della vena cava inferiore: riceve sangue refluo (milza, stomaco, intestino tenue e crasso) agisce sui metaboliti assorbiti funge da organo di deposito per alcuni materiali, trasformazione di altri immette nel sangue venoso refluo da esso, materiali proteici, lipoproteici e glucidici importanti nel mantenimento di molti parametri ematochimici

Funzioni del fegato Metabolica: omeostasi glicemica, metabolismo lipoproteine Sintetica: albumina, fattori di coagulazione complemento, proteina di legame Accumulo: glicogeno,grassi,vitamine, metalli( Fe Co) Catabolica: bilirubina, ormoni ,sostanze xenobiotiche Escretoria: bile (bilirubina ,colesterolo, fosfolipidi, rame)

Il fegato ha ampia riserva funzionale e prima che si manifestino i segni di insufficienza epatica occorre la perdita di una notevole percentuale di parenchima ma una volta realizzatasi, il deficit comporta conseguenze cliniche anche gravi.

DEFICIT METABOLICO DEFICIT BIOSINTETICO ipoalbumina: edemi, ascite disordini del metabolismo glucidico: da ridotta tolleranza fino al diabete mellito disordini del metabolismo lipidico: ipocolesterolemia DEFICIT BIOSINTETICO ipoalbumina: edemi, ascite ipocoagulabilità riduzione del complemento: infezioni

deficit di glicogeno, grassi, vitamine, metalli DEFICIT CATABOLICO: DEFICIT DI ACCUMULO: deficit di glicogeno, grassi, vitamine, metalli DEFICIT CATABOLICO: iperbilirubinemia: ittero misto, sostanze xenobiotiche: encefalopatia epatica squilibrio tra vasocostrittori e dilatatori: sindrome epatorenale, ascite DEFICIT ESCRETORIO: bilirubina

INSUFFICIENZA EPATICA Ittero Encefalopatia fino al coma Sindrome epato-renale , anuria Deficit coagulativi con rischio di sanguinamento Ipoalbuminemia edema, ascite Complicanze polmonari -  02 Alterazioni endocrine ecc.

e clinica nella patologia epatica Il laboratorio si può definire regista della diagnostica e clinica nella patologia epatica

Bilirubina totale e frazionata Indicatori di Coniugazione Bilirubina totale e frazionata Indicatore di Citolisi Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) Lattato Deidrogenasi (LDH) Indicatori di Colestasi Fosfatasi Alcalina g Glutamiltrasferasi (gGT) Indicatori di Protidosintesi Albumina e altre sieroproteine Pseudocolinesterasi Tempo di protrombina

Bilirubina riflette il continuo turn-over metabolico che interessa il gruppo eme presente nell’emoglobina e nelle altre emoproteine deriva 80% dal catabolismo dell’emoglobina RBC nella milza, fegato e midollo 15% catabolismo emoproteine 5 % eritropoiesi inefficace così prodotta entra in circolo si lega all’albumina che la rende meno tossica,legata all’albumina in circolo viene rimossa dal fegato coniugata all’acido glucuronico che la rende idrosolubile meno tossica della libera;entra nel canalicolo biliare e termina nell’intestino

Nel colon la flora intestinale la trasforma Bilirubina Nel colon la flora intestinale la trasforma la bilirubina → in urobilinogeno che può seguire due vie ↓ 1 ) escrezione fecale (stercobilina) 2 ) riassorbimento circolo entero -epatico Ritorno al fegato bile Escrezione nelle urine Nel plasma si trovano entrambe le forme Diretta 01-1mg/dl Indiretta 0-20 mg/dl

Ittero può essere causato da iperproduzione della bilirubina, Colorazione giallastra della cute e delle mucose visibili, conseguente all’aumento della bilirubina plasmatica oltre 2 – 2,5 mg/dl può essere causato da iperproduzione della bilirubina, incapacità della cellula a captare coniugare eliminare il pigmento difetto funzionale dell’epatocita alterazione dei meccanismi di captazione, trasporto escrezione Incapacità di escrezione ostacolo meccanico intra o extra epatico.

Danno o morte epatocitaria Ittero eme bilirubina emoglobina emolisi Trasporto (albumina) Ingresso nell’epatocita Riduzione della massa funzionale epatica Sindome di Gilbert Danno o morte epatocitaria CONIUGAZIONE Ittero neonatale S. di Crigler-Najjar S. di Rotor S. di Dubin-Johnson (cMOAT) Colestasi familiare cirrosi epatite escrezione dall’epatocita trasporto biliare colestasi

Indicatori di citolisi ALT (GPT) alanina transaminasi è specifica del fegato, è presente anche nel rene; è indice di citolisi epatica in quanto è esclusivamente citoplasmatica Aumenta marcatamente epatite virale acuta,necrosi epatica su base tossica, epatite autoimmune Aumenta lievemente cirrosi epatica, ittero colostatico, stasi epatica da insufficienza cardiaca, mononucleosi infettiva. Nell’epatite virale i livelli di GPT sono maggiori rispetto a quelli della GOT,nell’epatite alcolica il livello di GOT è maggiore di quello della GPT

AST (GOT) aspartato transaminasi: aspecifica contenuta nel fegato, nel miocardio in elevata concentrazione, rene, muscolo, cervello, eritrociti Aumenta nel neonato (aumento fisiologico) moderatamente in caso di cirrosi epatica, metastasi epatiche, ittero-colostatico, epatocarcinoma, insufficienza cardiaca, mononucleosi, malattie muscolari, emolisi marcatamente in caso di epatite virale acuta,necrosi epatica su base tossica,infarto del miocardio, traumi muscolari ipossia tissutale, epatite autoimmune

E ancora le transaminasi aumentano nelle Siderocromatosi Malattia di Wilson Deficit di α1 antitripsina Morbo celiaco Iperparatiroidismo Farmaci antiepilettici,statine,antiinfiammatori non steroidei,antitubercolari, amiodarone

LDH Enzima della glicolisi presente nel fegato nel cuore, polmone, rene, cellule ematiche; il dosaggio della LDH è un indice poco sensibile di danno epatocellulare

indicatori di colestasi I test più utilizzati per la colestasi sono: Fosfatasi alcalina γGT Bilirubina

Fosfatasi alcalina È un enzima aspecifico prodotto da epatociti, cellule dei dotti biliari, osteoblasti, epitelio intestinale, placenta e tubuli renali. Aumenta in condizioni fisiologiche Bambini per l’accrescimento osseo Gravidanza (isoenzima circolante di origine placentare) Anziani Aumenta a causa epatopatie, in ogni forma di ostruzione delle vie biliari, di farmaci epatotossici (aumento dovuto alla sintesi aumentata da parte degli epatociti per l’aumento della concentrazione degli acidi biliari)

Fosfatasi alcalina aumenta ancora Nelle iperattività osteoblastiche, fratture, metastasi osteoblastiche, iperparatiroidismo, epatiti, colostasi cronica, malattie epatiche di tipo infiltrativo, granulomatoso, nei tumori epatici primitivi

γGT gamma –glutamil transferasi Presente sulla membrana cellulare di diversi organi (rene, fegato, pancreas, intestino ,prostata) ma l’enzima sierico è di origine epatica: è segno di malattia epatobiliare. Aumenta Ostruzione biliare Epatopatie alcooliche Neoplasie epatiche Assunzione di farmaci e alcool antiepilettici, barbiturici, carbamazepina Viene usato prevalentemente nello screening e follow-up di alcolisti sottoposti a terapia, è un parametro più sensibile e specifico della fosfatasi alcalina.

Indicatori di sintesi La maggior parte delle proteine del sangue è sintetizzata dal fegato Fanno eccezione le immunoglobuline (plasmacellule) e alcune lipoproteine (cellule intestinali).

Proteine totali sieriche (metodo al biureto) Aumento delle proteine totali disidratazione, emoconcentrazione, stasi venosa durante il prelievo (aumento di tutte le frazioni) Aumento di γglobuline nonostante il calo di albumina Nelle cirrosi epatiche ,malattie autoimmuni In presenza di proteine abnormi (gammopatie monoclonali, policlonali) Diminuzione delle proteine Iperidratazione, riduzione proporzionale di tutte le frazioni, ustioni,diminuita sintesi per insufficiente apporto alimentare,malassorbimento, epatopatie croniche, perdita dal rene, sindrome nefrosica, perdita dall’intestino

Albumina (metodo al verde di bromocresolo) Sintetizzata dalle cellule parenchimali del fegato funzione di trasporto proteine endogene esogene (acidi grassi, bilirubina, calcio, magnesio, ormoni,farmaci) mantenimento della pressione colloidoosmotica riserva di aminoacidi diminuisce in caso di: perdita da sindrome nefrosica,da ustioni,enteropatia essudativa, “perdita nel terzo spazio” edema o ascite diminuita sintesi epatica, associata a: diminuita alimentazione, ascite, malassorbimento, apporto inadeguato di vitamine, diarrea, malassorbimento pancreatiti, enteriti aumentato catabolismo, ipertiroidismo, traumi processi infiammatori acuti e cronici, aumento permeabilità capillare in shock settico, intervento chirurgico gravidanza allattamento.

γ globuline metodo quantitativo (metodo immunometrico) metodo qualitativo (metodo elettroforetico) Aumento: policlonale: malattie croniche, cirrosi, epatiti monoclonale (displasie plasmacellulari) Le ipergammaglobuline indicano attivazione del sistema reticolo endoteliale contro antigeni

α1 antitripsina inibisce la serinproteasi agisce sulla NE (elastasi neutrofila)da richiedere:nell’enfisema precoce, broncoectasie senza eziologia,familiari di soggetti affetti dalla malattia;la carenza può provocare patologie polmonari( broncopneumopatie enfisema),patologie epatiche (cirrosi e carcinoma epatico) Aptoglobina è una glicoproteina: lega l’emoglobina presente in circolo: il complesso Hb-Hp ha dimensioni tali da impedire il passaggio della soglia renale ed evita la perdita di ferro; il complesso viene captato dal SRE dove viene demolito in toto. diminuisce in seguito ad emolisi intravascolare α 2macroglobulina è un biomarcatore della fibrosi epatica, prodotta anche dalle cellule stellate coinvolte nella fibrosi; aumenta nella sindrome nefrosica nel diabete, in gravidanza

nell’emocromatosi idiopatica Transferrina sintetizzata dal fegato: sintesi e concentrazione plasmatica è modulata dallo stato metabolico del ferro; lega, trasporta, rilascia nel sangue Fe, la Tf lo cede agli eritroblasti e ai reticolociti per la sintesi di emoglobina, ai tessuti per la sintesi della mioglobina e dei ferroenzimi o come depositi ferritinici; aumenta: nell’emocromatosi idiopatica diminuisce: nelle epatopatie, flogosi acute e croniche, enteropatie e sindrome nefrosica. La concentrazione plasmatica della Tf e la saturazione della transferrina%TS sono parametri usati nella valutazione dello stato marziale. il parametro da utilizzare è la % TS, importante per la diagnosi di emocromatosi e per lo screening dello stato omozigote non per il sospetto di carenza di ferro.

colinesterasi Enzima di secrezione presente nel plasma Indice di ridotta sintesi proteica del parenchima epatico Diminuisce: nelle epatiti croniche e nelle cirrosi proporzionalmente al danno, negli avvelenamento da insetticidi E’ un parametro di sintesi non molto specifico

Attività protrombinica E’ una indagine molto sensibile per misurare la capacità funzionale residua nelle forme acute e croniche:il fegato sintetizza fibrinogeno, fattori vit K dipendenti ( ІІ V VІІ IX X) PT allungato è indice di danno epatico con ridotta sintesi di fattori della coagulazione: carenza di vitamina k per ridotto assorbimento dei lipidi, secondario ad ittero ostruttivo, o prolungato trattamento con antibiotici; la mancata risposta alla correzione farmacologica con vitamina k depone per grave epatopatia parenchimale.

ammoniemia Parametro di alterato metabolismo proteico. È utile in caso di encefalopatia epatica Il danno cerebrale è conseguente all’accumulo di sostanze tossiche ammoniaca assorbite dall’intestino e non metabolizzate adeguatamente dal fegato. L’iperammoniemia è correlata all’entità del danno cerebrale Aumento: diminuita sintesi di urea da parte del fegato per alterata funzionalità metabolica o cortocircuiti venosi. aumentata formazione di ammoniaca ad opera di batteri intestinali per metabolismo proteico (eccesso nella dieta, proteine di origine ematica sanguinamento di varici venose)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE