I processi registrativi dei farmaci e la disponibilità delle terapie ospedaliere 02/03/2006 Studi di fase IIIb ed uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Dr. Saverio Santachiara Farmacia – Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena

Studi di fase IIIb Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica secondo il DM 8 maggio 2003 Ambedue gli ambiti riguardano la stessa area di uso di un farmaco: si tratta più precisamente di un’area temporale, cioè il periodo che intercorre tra la fine dello sviluppo del piano clinico a scopo regolatorio e il momento in cui il farmaco è realmente presente (o meglio prescrivibile), sul territorio nazionale.

Le fasi di studio dei farmaci tipo di studio obiettivi su chi? fase preclinica Studio del meccanismo d’azione Esperimenti su animali fasi prima dell’immissione in commercio Fase I Studio sulla farmacocinetica, farmacodinamica, tollerabilità preliminare Volontari sani oppure pazienti selezionati (5-50) Conduzione in strutture specializzate ed autorizzate Fase II Studio dell’attività e della sicurezza, rapporto dose-risposta, pianificazione di studi più estesi Numero limitato di pazienti con la malattia in studio (10-300); conduzione in centri osp. ed universitari, CP accreditati Fase III Studio dell’efficacia e delle reazioni avverse (rapporto sicurezza – efficacia), valore terapeutico relativo ed assoluto; condizioni controllate e il più vicino possibile alle normali condizioni d’uso Numerosi pazienti (100-3000), durata 1-3 anni; conduzione in centri ospedalieri ed universitari, CP accreditati, MMG e PLS dopo la immissione in commercio Fase IV Migliorare l’utilizzo del nuovo farmaco (efficacia e sicurezza); verificarne gli effetti sulla mortalità e sulla storia naturale Numerosi pazienti; condizioni di utilizzo simili a quelli della pratica clinica Fase IIIb e DM 8/5/2003

Oltre che per i medicinali registrati a livello nazionale, questo vale anche per quelli registrati a livello europeo per tutti gli stati membri. Infatti la procedura della decisione su rimborsabilità e prezzo è di pertinenza delle singole autorità nazionali e pertanto la finalizzazione di questa fase può richiedere tempi diversi nei diversi Paesi, con le ovvie conseguenze sulla data di prima commercializzazione.

} Studi di fase IIIb: Popolazioni allargate Sottoclassificazione della fase III non codificata e non formalizzata. Sono tipicamente svolti nel periodo “peri-registrativo”. Dovrebbero essere dei trial clinici impostati ad un ampliamento delle conoscenze sul farmaco, con obiettivi e metodi simili a quelli degli studi di fase IV, cioè con end-point di miglioramento del profilo di: efficacia sicurezza } Popolazioni allargate

Studi di fase IIIb: Si tratta comunque di studi di fase III, cioè sperimentali: devono avere un obiettivo e proporre una metodologia adeguata per dimostrare l’ipotesi. Il metodo sperimentale quindi dovrebbe prevedere, in coerenza con la fase di studio in cui ci si trova, condizioni controllate (farmaco di confronto o gruppo di controllo), per garantire la credibilità del risultato.

Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica secondo il DM 8 maggio 2003 (“compassionate” - “expanded access”) E’ stato emanato per poter garantire ai pazienti l’accesso a terapie farmacologiche ancora in fase di sperimentazione (in Italia o all’estero), qualora non esistano valide alternative terapeutiche al trattamento di: patologie gravi malattie rare condizioni che pongono il paziente in pericolo di vita.

Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica secondo il DM 8 maggio 2003 L’autorizzazione all’uso deve essere rilasciata dal CE dietro presentazione di un protocollo da parte del medico richiedente (o dei medici). Tale protocollo va notificato contestualmente al Ministero della Salute.

L’autorizzazione all’uso può essere rilasciata soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni: Il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi di fase terza, oppure, in casi particolari di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda; i dati disponibili su tali sperimentazioni siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull’efficacia e tollerabilità del medicinale richiesto D.M. 8 maggio 2003 Art.2 comma 1

La fornitura del medicinale può essere richiesta all’impresa produttrice da: medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato nell’ambito di studi clinici (uso compassionevole); b) più medici operanti in diversi centri o da gruppi collaborativi multicentrici; c) medici o gruppi collaborativi, per pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare la necessità, per coloro che hanno partecipato al trial, a fruire dei risultati con la massima tempestività dei sui risultati. (expanded access)

In quest’ultima tipologia, visto che il DM non può obbligare l’impresa produttrice alla erogazione gratuita del farmaco sarebbe auspicabile che i CE inseriscano, nell’instanza di approvazione dei trial clinici di fase III, la previsione di tale eventualità (evidentemente in caso di risultati positivi dello studio).

Principali differenze tra : DM 8 maggio 2003 e studi di fase IIIb Il trattamento rappresenta l’unica (e ultima), alternativa terapeutica per i pazienti per il trattamento di patologie gravi, malattie rare Non necessariamente le patologie in studio sono sempre gravi o rare L’impiego del farmaco si configura all’interno di un vero e proprio studio clinico di cui deve prevedere i requisiti metodologici e formali (coerenza e corrispondenza tra obiettivo prefissato e metodologia adottata, presenza di un disegno controllato e randomizzato) I dati raccolti sono di safety Le caratteristiche dei pazienti devono rispettare i criteri di inclusione degli studi di cui è stato oggetto il farmaco e deve essere documentato il fallimento delle terapie effettuate in precedenza I criteri di inclusione dei pazienti devono essere esplicitati nel protocollo di studio

I dati raccolti sono dati di safety e di tollerabilità Esempi di alcuni studi rientranti in queste tipologie presentati al CE provinciale di Modena: Esempio 1: protocollo presentato come studio di fase IIIb Studio di safety in aperto, di ........vir co-somministrato a basse dosi di .........vir, in pazienti con avanzata infezione da HIV-1 e limitate alternative terapeutiche Obiettivo primario: consentire l’accesso al farmaco nei pazienti HIV nei quali la precedente terapia antiretrovirale non abbia avuto successo e con limitate opzioni terapeutiche disponibili I dati raccolti sono dati di safety e di tollerabilità Lo sponsor dichiara che i soggetti arruolati saranno trattati e tenuti in osservazione per un periodo che includa i due mesi successivi alla data di ottenimento dell’AIC

Il CE non lo giudica approvabile come fase IIIb e chiede che venga ripresentato il protocollo secondo quanto previsto dal DM 8 maggio 2003 Chiede inoltre allo sponsor l’impegno a garantire la fornitura del farmaco, per i pazienti arruolati, fino alla eventuale immissione del farmaco in Prontuario Terapeutico Ospedaliero Lo sperimentatore e lo sponsor non accettano tale posizione Il CE quindi sospende il protocollo chiedendo parere all’Ufficio sperimentazioni dell’AIFA

Il parere dell’Ufficio sperimentazioni dell’AIFA sostanzialmente concorda con la posizione del CE Il CE approva quindi il protocollo, al di là della definizione formale, per permettere comunque ai pazienti che ne abbiano effettiva necessità, di potere accedere al farmaco, nel rispetto comunque dei limiti previsti dal DM 8 maggio 2003 e chiedendo la fornitura del farmaco fino all’inserimento nel Prontuario Lo sperimentatore e lo sponsor accettano

Obiettivo primario: permettere il trattamento con il farmaco in studio Esempio 2: Protocollo presentato come sperimentale ma in cui non è stato possibile definire la fase da parte del proponente Protocollo di studio per permettere il trattamento con SU01..... di pazienti con carcinoma renale metastatico refrattario al trattamento con citochine che non sono eleggibili a partecipare ad altri studi con SU01..... e che possono trarre beneficio dal trattamento. (Modena: centro satellite) Obiettivo primario: permettere il trattamento con il farmaco in studio I dati raccolti sono dati di safety e di efficacia non comparata Criteri di inclusione previsti: tutti i pazienti che a giudizio del clinico ne possono trarre beneficio

Il protocollo non è stato accettato come sperimentale, avendo l’obiettivo di “..permettere il trattamento con il farmaco in studio” quindi si sono applicati i criteri previsti dal DM 8 maggio 2003, approvandolo a condizione che: I criteri di arruolamento dei pazienti fossero gli stessi presenti nell’unico studio di fase II concluso (fino alla disponibilità di nuove evidenze) Per tali pazienti deve essere dimostrato che non dispongono di alternative terapeutiche con i farmaci attualmente disponibili in commercio Modifiche al foglio informativo Relazione semestrale riportante il numero dei pazienti arruolati e la loro situazione clinica al momento dell’arruolamento La comunicazione della decisione è stata inviata al CE del Centro coordinatore, all’Uff. Sperimentazioni dell’AIFA, oltre che al proponente(sponsor) ed allo sperimentatore.

Il protocollo è stato comunque emendato: Tale posizione del CE, presa nell’ottica di poter comunque fornire tale farmaco ai pazienti che ne potrebbero trarre beneficio, è stata accettata e condivisa dallo sperimentatore locale che si è reso disponibile ad accettare le condizioni proposte La risposta dello sponsor è stata: “… in base al D.L. 24 giugno 2003 n.211, art.7 punto 3: il parere favorevole può essere solo accettato ovvero rifiutato nel suo complesso dai CE degli altri centri italiani partecipanti alla sperimentazione stessa , quindi non possono essere prese in considerazione obiezioni/condizioni sui criteri dei pazienti che vengono arruolati nello studio”. Il protocollo è stato comunque emendato: Modifica del titolo: protocollo di expanded access con ... Modifiche ai criteri di inclusione Modifiche al consenso informato

Quindi il protocollo, diventato expanded access, e attenendosi nell’arruolamento dei pazienti ai criteri previsti dalla normativa del DM 8 maggio 2003, è stato definitivamente approvato

Esempio 3: Protocollo presentato come uso allargato Uso terapeutico di ................. nel trattamento di pazienti con artrite psoriasica Non ben definiti i criteri di inclusione dei pazienti Lo sponsor dichiara che fornisce il farmaco fino alla pubblicazione in GU della nuova indicazione

Il CE lo approva a condizione che: venga specificato nel protocollo che vengono arruolati pazienti per cui non esistono alternative terapeutiche che la Ditta si impegni a fornire il farmaco fino al suo inserimento nel Prontuario Terapeutico e non solamente fino alla pubblicazione in GU della registrazione della nuova indicazione Lo Sponsor accetta e quindi il protocollo viene approvato

Alcune considerazioni: Gli sponsor hanno convenienza nel presentare sottoforma di studi di fase IIIb protocolli che in realtà sono programmi di accesso allargato che il più delle volte hanno la finalità di crearsi un mercato prima della disponibilità in commercio di un farmaco, perché: i criteri di inclusione possono essere allargati rispetto a quelli previsti dal DM 8 maggio 2003 le patologie per cui sono destinati non necessariamente devono essere gravi e senza alternative terapeutiche disponibili I CE il più delle volte si trovano a dovere esaminare protocolli di questo tipo, multicentrici nazionali o internazionali, già autorizzati ed approvati dal CE del Centro Coordinatore su cui, in teoria, può solo dare parere positivo o negativo, ma non chiedere modifiche sostanziali al protocollo

Il CE dovrebbe tenere presente in particolare due aspetti nell’esaminare questi protocolli: Gli studi di fase IIIb sono comunque studi di fase III, cioè sperimentali, per essere quindi riconosciuti come tali devono avere un obiettivo ben definito e proporre una metodologia adeguata per dimostrare l’ipotesi, di norma quindi condizioni controllate (farmaco di confronto o gruppo di controllo) studi di fase III b La priorità comunque deve sempre essere quella della garanzia dei pazienti, anche nel senso dell’accesso a terapie innovative quando non esista o non sia praticabile un’alternativa terapeutica

Alcune considerazioni: Nell’esaminare i protocolli presentati ai sensi del DM 8 maggio 2003, in particolare per i programmi di accesso allargato, i CE dovrebbero verificare il rispetto di quanto previsto dalla normativa, in particolare per quanto riguarda i criteri di inclusione, e chiedere allo sponsor la fornitura del farmaco per i pazienti presi in carico, o per lo meno fino all’immissione dello stesso nel Prontuario Terapeutico Locale (per terapie croniche)