Il carcinoma epatocellulare (HCC)

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Mortalità per Cirrosi e Tumore primitivo del fegato (n) in Italia Dati ISTAT Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Frequenza dell’HCC (%) tra tutti i pazienti deceduti per malattie croniche del fegato in Italia Dati ISTAT Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Trend della mortalità per Epatocarcinoma in Italia, per sesso. Dati ISTAT Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC Bréchot et al J Hepatol 29: 173 - 183, 1998 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Sesso ed età media dei pazienti con HCC: casistica personale (322 pz) I pazienti con HCC sono più frequentemente di sesso maschile. L’età media alla diagnosi è significativamente più elevata nelle femmine. p = 0.00068 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

20.4 (18.0 – 23.2 23.6 (20.0 – 28.1 135 (79.7 – 242) HBs Ag positivi Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici HBs Ag positivi RR (95 % CI) HCV Ab positivi HBs Ag + HCV Ab 20.4 (18.0 – 23.2 23.6 (20.0 – 28.1 135 (79.7 – 242) Donato F et al Int J Cancer 75: 347 - 354, 1998 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Incidenza annuale dell’HCC in pazienti con Cirrosi Epatica Oka M et al Hepatology 12: 680 – 687, 1990 Cottone M et al J Hepatol 21: 1029 – 1034, 1994 Colombo M et al NEJM 325: 675 – 680, 1991 numero di pazienti 140 147 417 Incidenza di HCC 6.5 % 4.4 % 3.2 % Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Studio prospettico sulla incidenza dell’HCC in pazienti con cirrosi compensata: 12 anni di follow up. Da: Colombo et al in Prevenzione e terapia delle malattie epatiche. Roma, Gennaio 2001 Maschio Età > 50 aa AFP > 20 ng N di pazienti N di casi di HCC Incidenza annuale di HCC (%) HCC RR (95 % CI) + 30 14 11.2 6.7 (2.3 – 23.9) - 25 7.8 4.7 (1.6 – 16.7) 99 29 5.4 3.3 (1.2 – 10.9) 21 6 4 2.9 (0.7 – 12) Un fattore predittivo 226 42 2.4 1.4 (0.4 – 13.2) Nessun fattore predittivo 37 5 1.6 1 Totale 417 110 3.5 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Epatocarcinoma: Test di screening Alfa 1 fetoproteina (AFP) Ultrasonografia (US) Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Epatocarcinoma: Test di screening Alfa 1 fetoproteina (AFP) I valori normali di AFP nell’adulto oscillano tra 1 e 15 ng/dl In corso di gravidanza l’AFP aumenta fin oltre 500 ng/dl dopo la 28a settimana Valori elevati si possono osservare nei teratomi delle gonadi e nei tumori dei testicoli Valori compresi tra 20 e 200 ng/dl si possono osservare in corso di epatopatia Nell’HCC, valori > di 400 ng/dl sono presenti solo nel 12,1 % dei casi. Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: Ultrasonografia (US) Aspetto nodulare diffuso Numerosità unico multiplo Ecogenicità nodulo ipoecogeno nodulo iperecogeno nodulo misto Limiti netti, con o senza alone ipoecogeno Indefiniti Dimensioni Localizzazione Trombosi vasale Presente Assente Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Criteri relativi al numero ed alle dimensioni del/i tumori utilizzati per la selezione del trattamento Nodulo unico di diametro inferiore a 5 cm Noduli multipli in numero massimo di 3, ciascuno di diametro massimo di 3 cm Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Studi prospettici sulla identificazione dell’HCC mediante US in pazienti con cirrosi compensata Studio N cirrotici Intervallo di screening N HCC Incidenza Annuale Diametro dei noduli < 5 cm AFP (> 400 ng/ml) Sato 1993 361 3 33 3 % 88 % 41 % Cottone 1994 157 6 30 4,4 % 83 % 60 % Colombo 2000 417 12 110 3,5 % 35 % Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi Biochimica alfa1fetoproteina Strumentale ecografia AngioTC Spirale Risonanza Magnetica Arteriografia Istologica Prelievo eco o TAC guidato Fegato Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

- Pazienti cirrotici (US + A1FP ogni 6 mesi) Epatocarcinoma Assenza di noduli Nodulo epatico A1FP aumentata (>20 ng/dl) < 1 cm > 1 cm > 2 cm < 2 cm TC spirale A1FP > 400 ng/ml o CT/RMN/Angiografia - Agobiopsia A1FP Normale US / 3 Mesi Assenza di HCC Epatocarcinoma Sorveglianza US + A1FP /6 mesi Bruix J et al Journal of Hepatology 2001; 35: 421 - 430 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Confronto tra tecniche di immagine nella diagnosi di noduli di HCC in 43 fegati espiantati US TC Spirale RMN Sensibilità 46.2 53.8 76.9 Specificità 94.6 92.9 57.1 Diametro medio delle lesioni identificate: 20.1 mm Diametro medio delle lesioni non identificate: 10.3 mm Rode A et al J Computer Assisted Tomography 25: 327 - 336, 2001 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

DIAGNOSI ISTOLOGICA: NODULI ISTOLOGICAMENTE NEGATIVI Fallimento diagnostico della biopsia epatica Materiale prelevato insufficiente per una adeguata valutazione Mancato prelievo all’interno del nodulo Quadro istologico non differenziabile dal tessuto cirrotico circostante Foci di epatocarcinoma all’interno di un macronodulo In caso di negatività della biopsia iniziale è fortemente raccomandata la ripetizione di una nuova biopsia, possibilmente doppia sul nodulo ed accompagnata da una biopsia sul parenchima circostante, soprattutto se la diagnosi iniziale è stata di fibrosteatosi o cirrosi Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Trapianto Chirurgia Terapie locoregionali Resettiva Percutanee Terapia dell’HCC Chirurgia Resettiva Terapie locoregionali Percutanee ecoguidate Trapianto Intra-arteriose Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Trapianto di fegato per HCC Prima opzione per pazienti di età inferiore a 65 anni con un nodulo di max 5 cm o tre noduli di massimo 3 cm ciascuno Vantaggi: Sostituendo tutto il fegato si elimina la malattia che è il principale fattore di rischio della recidiva Svantaggi: Scarsità ed imprevedibilità della disponibilità degli organi Non è esclusa la recidiva di malattia sull’organo trapiantato Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Resezione chirurgica dell’HCC Prima opzione per pazienti di età superiore a 65 anni, C-P A o B, con un nodulo di max 5 cm o più noduli ma in due segmenti adiacenti Vantaggi: La rimozione della neoplasia è in genere totale Svantaggi: L’intervento spesso scompensa la cirrosi La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) e la coesistenza di altre patologie rende impossibile la resezione La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è molto elevata e l’intervento nella maggior parte dei casi non è ripetibile Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Terapia locale dell’epatocarcinoma Prima opzione per pazienti non operabili o bridge verso il trapianto. Vantaggi: Rischi di morbidità e mortalità molto bassi La rimozione della neoplasia è in genere totale Può essere ripetuta più volte sulla stessa lesione o su lesioni nuove Svantaggi: Spesso necessita di reinterventi sulla stessa lesione per la eradicazione totale del tessuto neoplastico Le tecniche di valutazione della efficacia del trattamento spesso non risolvono i dubbi sulla persistenza di tessuto vitale La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) rende impossibile il raggiungimento della lesione La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è molto elevata Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Ablazione a radiofrequenza Generatore a RF 480 – 500 kHz – 200 W Campo elettromagnetico ad elevata intensità Agitazione ionica Effetto termico resistivo Temperatura + superficie di esposizione dell’ago + tempo di esposizione = estensione della lesione termica Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Ablazione a radiofrequenza Ago espandibile (1.9 mm) 4 – 10 uncini in nickel-titanio Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Ablazione a radiofrequenza Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

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Chemioembolizzazione (TACE) TACE = Transcatheter Hepatic Artery ChemoEmbolization Razionale: Le neoplasie ricevono la maggior parte dell’apporto ematico per via arteriosa Iniezione di olio iodato (Lipiodol) commisto con: mitomicina, doxirubicina o epirubicina Chiusura della arteria afferente con gelfoam Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Arteriografia in soggetto con HCC multifocale Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Terapia farmacologica Chemioterapia sistemica Abbandonata Tamoxifene Dati discordanti ma attualmente non si ritiene che vi sia indicazione a questo trattamento Castells A et al Gastroenterology 1995; 109: 917 – 922 CLIP Group Lancet 1998; 352: 17 - 20 Anti-androgeni sono inefficaci Grimaldi C et al J Clin Oncol 1998; 16: 411 – 417 Manesis EK et al Hepatology 1995; 21: 1535 - 1542 Interferone Dati discordanti tra casistiche orientali ed Europee Lai CL et al Hepatology 1993; 17: 389 – 394 Llovet JM et al Hepatology 2000; 31: 1 – 5 Octreotide Dati discordanti Kouroumalis E et al Gut 1998; 42: 442 – 447. Yuen MF et al Hepatology 2002; 36: 687 – 691 Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

HCC: Scintigrafia con Octreotide marcata (Octreoscan) Il punto di incrocio è dove è presente l’accumulo di Octreotide marcata sul nodulo di HCC. Sulla transassiale le due strutture che accumulano sono rene a destra e milza a sinistra. La scansione centrale è sagittale, cioè guardata da destra a sinistra, il rene è posteriore e l’hcc è anteriore L’ultima scansione è coronale (guardato da avanti a dietro) a sinistra c’è la milza a destra l’HCC. Iperaccumulo focale recettoriale in corrispondenza del quinto-sesto segmento epatico, ben delineabile dalle immagini ottenute dalla ricostruzione SPECT nei piani. Sospetta ulteriore piccola area di ipercaptazione recettoriale in corrispondenza del settimo-ottavo segmento apprezzabile sulla scansione coronale. Octreoscan positivo in 15 pazienti su 17 Diversa espressività dei recettori Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Criteri per la selezione del trattamento Cirrosi Child- Pugh Trombosi portale Varici esofagee Paziente Età Coesistenza di altra patologia Tumore Nodulo unico di diametro inferiore a 5 cm Noduli multipli in numero massimo di 3, ciascuno di diametro massimo di 3 cm Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Stadiazione della cirrosi: Child – Pugh Significato Child Pugh A: 5 - 6 punti Spettanza di vita: 15 - 20 anni Mortalità per chirurgia addominale: 10 % Child Pugh B: 7 - 9 punti Valutare per trapianto epatico Mortalità per chirurgia addominale: 30 % Child Pugh C: 10 - 15 punti Spettanza di vita: da 1 a 3 anni Mortalità per chirurgia addominale: 82 % Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Stadiazione della malattia Stadiazione delle condizioni generali Performance status Stadiazione della cirrosi Child - Pugh Stadiazione della ipertensione portale e valutazione del rischio di sanguinamento NIEC Stadiazione della neoplasia Locale Sistemica Okuda CLIP BCLC TNM Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Metastasi da HCC Prevalenza delle metastasi: 12.9 % Localizzazione delle metastasi: Ossa 48,4 % Polmone 19.4 % Linfonodi addominali 6.4 % Surrene 6.4 % Cranio 3.2 % Altre sedi 16.2 % Dati Personali Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata presso la Divisione di Gastroenterologia – Policlinico Umberto I, Roma Pregressi trattamenti con IFN 10.7 % Diagnosi di HCC Istologica 55.7 % Clinica – Strumentale 44.3 % Child-Pugh alla diagnosi: A 63.8 % B 31.6 % C 4.6 % Pazienti con valori di alfa1fetoproteina > 400 ng/dl 12.1 % Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata presso la Divisione di Gastroenterologia – Policlinico Umberto I, Roma Lesioni Uniche 71.5 % Diametro medio delle lesioni uniche 3.2 + 2.1 cm (range 0.6 – 17 cm) Diametro medio delle lesione più grande in caso di lesioni multiple 4.1 + 2.1 cm (range 2 – 11 cm) Stadio di Okuda alla diagnosi di HCC I 52.3 % II 43.5 % III 4.2 % Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Trattamenti applicati in 322 pazienti con HCC osservati presso la II Cattedra di Gastroenterologia – Policlinico Umberto I - Roma Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Valutazione della risposta La Tc spirale trifasica ad almeno 30 giorni dal termine del trattamento è l’esame di scelta La presenza di Lipiodol può diminuire l’efficacia diagnostica della TC. In tal caso è indicata la esecuzione di una RMN. L’US con l’uso Color doppler con o senza mdc non è affidabile. Altre tecniche ecografiche di contrasto sono ancora in valutazione. (AFP: ruolo di valido complemento solo nei casi di aumento prima del trattamento) Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Recidiva La recidiva di neoplasia è molto elevata: Circa il 70 % a 3 anni Tra 80 e 100 a 5 anni La prevenzione secondaria: Retinoidi: Acido poliprenoico Interferone Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Epatocarcinoma: follow up post-trattamento Alfa 1 fetoproteina (AFP) Ogni 3 mesi Ultrasonografia (US) AngioTC spirale total-body Ogni 12 mesi o su indicazione clinica Scintigrafia ossea Total body Ogni 12 mesi Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Epatocarcinoma: Key points - 1 Quanto è frequente l’epatocarcinoma ? Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ? Circa 6.000 decessi all’anno in Italia dovuti all’HCC Pazienti di età maggiore di 50 anni, affetti da cirrosi epatica o da epatite cronica HCV e/o HBV correlata, con valori di Alfa1FP al disopra di 20 ng/dl, soprattutto se maschi e con genotipo 1b dell’HCV e che possano essere sottoposti a trattamento in caso di diagnosi di HCC. L’incidenza dell’HCC nei pazienti cirrotici varia tra il 3 ed il 7 % all’anno Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Epatocarcinoma: Key points - 2 Come si conduce lo screening nei pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ? Come si cura ? Mediante la ripetizione semestrale di una ecografia epatica ed il dosaggio della alfa1fetoproteina Utilizzando in maniera appropriata le tecniche di immagine ed il valore della alfa1fetoproteina che è ritenuto diagnostico per valori maggiori di 400 ng/dl Con il trapianto epatico, con la resezione chirurgica, con le cosiddette tecniche locoregionali, con la terapia medica Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04

Epatocarcinoma: Key points - 3 Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ? Utilizzando criteri relativi: Al tumore Alla cirrosi Al paziente Mediante la ripetizione: trimestrale di una ecografia epatica e del dosaggio della alfa1fetoproteina Annuale di una AngioTc spirale e di una scintigrafia ossea Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04