RAZIONALE IN MONOTERAPIA OLMESARTAN: RAZIONALE IN MONOTERAPIA E IN ASSOCIAZIONE CON AMLODIPINA

Obiettivi della terapia antipertensiva sui fattori di rischio/ Effetti favorevoli sui fattori di rischio/ marker infiammatori - Ipertrofia ventricolare sinistra - Ispessimento e rimodellamento arterioso/Placche - Proteinuria/microalbuminuria - Rigidità arteriosa - Disfunzione renale - Disfunzione endoteliale - Accumulo Ca++ coronarico - Lacune cerebrali - Retinopatia - Fibrosi cardiaca (marker di collagene) - Disfunzione cognitiva/demenza PA  Regressione / prevenzione TOD Obiettivi della terapia antipertensiva Oltre a determinare una riduzione della pressione arteriosa ( PA) la terapia farmacologica antipertensiva deve esercitare effetti favorevoli sul danno d’organo (TOD), facilitando in questo duplice modo la riduzione della frequenza di eventi coronarici e cerebrovascolari, dei casi di scompenso cardiaco (CHF), di disfunzione renale, nonché la prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale (FA) e dell’insorgenza di nuovi casi di diabete (NOD). Prevenzione NOD Coronaropatia/ IM  Prevenzione HT Prevenzione FA CHF  Danno renale  Ictus 

Modifiche terapeutiche in corso di terapia antipertensiva: database Regione Lombardia 0.6 Sospensione 0.5 0.4 Incidenza complessiva Associazione Modifiche terapeutiche in corso di terapia antipertensiva Nella popolazione generale della Lombardia l’interruzione della terapia è un fenomeno comune; lo switching ad una diversa monoterapia o il passaggio ad una terapia di combinazione occorrono con frequenza comparabile, ma nettamente inferiore rispetto all’interruzione stessa. I dati sono tratti da una casistica di 445.536 pazienti cui è stato inizialmente prescritto un farmaco antipertensivo in monoterapia. La % di interruzione era del 33% dopo 6 mesi, del 41% dopo un anno e del 50% dopo 5 anni di follow-up. In questa coorte la frequenza di interruzione della terapia era più bassa nei pazienti cui era stato prescritto un antagonista recettoriale dell’angiotensina 2 ed aumentava progressivamente con la somministrazione iniziale di un ACE inibitore, un calcioantagonista, un α-bloccante, un β-bloccante ed un diuretico. 0.3 0.2 Sostituzione 0.1 12 24 36 48 60 Mesi dall’inizio della terapia Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24

Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda della classe farmacologica utilizzata: database Regione Lombardia Diuretici Betabloccanti Alfabloccanti Calcioantagonisti ACE-inibitori Sartani 1.83 (1.81-1.85) 1.64 (1.62-1.67) 1.23 (1.20-1.27) 1.08 (1.06-1.09) 0.92 (0.90-0.94) Modifiche terapeutiche in corso di terapia antipertensiva L’effetto della classe di farmaci utilizzati per l’inizio di una terapia antipertensiva sull’incidenza cumulativa di interruzione del trattamento. Le stime sono aggiustate per l’età di entrata nella coorte, sesso e uso concomitante di digitale, nitrati, statine, fibrati e altri farmaci cardiovascolari o antidiabetici. 0.5 1.0 2.0 Rapporto del rischio A favore del farmaco A sfavore del farmaco Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24

Trial antipertensivi: benefici di uno stretto controllo pressorio sistolico Trattamento meno intensivo Assenza significativi benefici Benefici del trattamento intensivo limitatamente ad alcuni outcome secondari Ipertensione non complicata Anziani Trattamento più intensivo 140 OS: studio OSLO HDPF: HDPF-stratum AUS: Australian-mild hypertension MRC: MRC-mild hypertension FEV: FEVER EW: EWPHE CW: Coope, Warrender MRC: MRC-elderly S.Eur: Syst-Eur S.Ch: Syst-China OS HDFP AUS MRC FEV EW SHEP MRC S.Ch HYVET CW STOP S.Eur SCOPE JATOS Benefici del controllo pressorio sistolico Raccomandazioni per la terapia antipertensiva come da linee guida ESH-ESC 2007: iniziare terapia antipertensiva con PAS e PAD >140/90 mmHg in pazienti con ipertensione lieve a basso/moderato rischio CV, oppure con pressione borderline in pazienti diabetici o con precedenti patologie cardiovascolari 2) raggiungere livelli di PAS <130 mmHg se in presenza di diabete o rischio CV alto/molto alto o livelli di PAS <140 mmHg in tutti i pazienti ipertesi compresi gli anziani. L’analisi critica degli studi disponibili mostra che le evidenze sono povere per entrambe le raccomandazioni, tuttavia possono essere accettate come assunti prudenti dal momento che la terapia antipertensiva risulta molto ben tollerata così come ben tollerata è la riduzione dei valori pressori sistolici al di sotto di 130 mmHg. Diabete mellito Precedente malattia cardiovascolare Ictus CHD 130 PATS: PROG: PROGRESS ACC: ACCESS PROF: PROFESS PREV: PREVENT EU: EUROPA ACT: ACTION CAM-AM: CAMELOT-amlodipina vs placebo CAM-EN: CAMELOT-enalapril vs placebo PEA: PEACE TR: TRANSCEND HOT UK S.Eur ABCD IDNT REN ADV PATS ACC HOPE ACT CAM PEA SHEP HOPE HT NT IR AM PROG PROG PROF PREV EU AM EN TR HOT: HOT-diabetes mellitus subgroup SHEP: SHEP-diabetes mellitus subgroup UK: UKPDS HOPE: micro-HOPE subgroup S.Eur: SystEur-diabetes mellitus subgroup ABCD-HT ABCD-NT IDNT-IR: IDNT-irbesartan vs placebo IDNT-AM: IDNT-amlodipina vs placebo REN: RENAAL PROG: PROGRESS-diabetes mellitus subgroup ADV: ADVANCE Zanchetti A et al. J Hypertens 2009; 27: 923-34

Efficacia antipertensiva di diversi sartani: riduzioni pressorie delle 24 ore Irbesartan Eprosartan Olmesartan Candesartan Telmisartan Placebo Losartan Valsartan -2 -4 Variazione PAS (mmHg) -6 Efficacia antipertensiva dei diversi sartani Sono stati selezionati studi che hanno valutato l’efficacia antipertensiva dei vari sartani in commercio con il monitoraggio pressorio delle 24 ore. Nella diapositiva le riduzioni di PAS e PAD delle 24 ore di ogni antagonista recettoriale dell’angiotensina 2; i risultati sono aggiustati per i valori pressori iniziali, dose, età e numero di partecipanti inclusi nelle varie coorti e sono espressi come media + DS. Vi sono differenze statisticamente significative per la PAS e la PAD tra i farmaci (p=0.03 e p=0.002) rispettivamente, ma non legate al dosaggio utilizzato. -8 -10 -12 -14 -2 Variazione PAD (mmHg) -4 -6 -8 -10 Fabia G et al. J Hypertens 2007; 25: 1327-36

Proprietà ancillari di olmesartan Miglioramento della funzione endoteliale nel paziente iperteso Riduzione dei marker infiammatori (studio EUTOPIA) Inversione del rimodellamento vascolare (studio VIOS) Riduzione del volume della placca carotidea (studio MORE) Riduzione del volume della placca coronarica (OLIVUS) Proprietà ancillari di olmesartan L’aterosclerosi è oggi unanimemente riconosciuta come malattia vascolare infiammatoria cronica. Olmesartan ha dimostrato di esercitare oltre all’effetto ipotensivo anche effetti ancillari interferendo positivamente sul processo infiammatorio aterosclerotico. Olmesartan ha ridotto significativamente i markers circolanti di flogosi, ha migliorato la funzione endoteliale nei pazienti ipertesi, ha invertito il processo di rimodellamento vascolare (rapporto media/lume) e ha dimostrato di poter arrestare e/o ridurre il volume della placca aterosclerotica rispettivamente coronarica e carotidea. Stumpe K et al. Ther Adv CV Dis 2007; 1: 96-106 Smith RD et al. J Am Soc Hypert 2008; 2: 165-72 Fliser D et al. Circulation 2004; 110: 1103-7 Takiguchi S et al. Hypertension Research 2011; 1-7 Hirohata A et al. JACC 2010; 55 (10): 976-82

Olmesartan e “continuum” vascolare Recettore AT1 Ipertensione Microinfiammazione Rimodellamento vascolare Aterosclerosi Olmesartan e “continuum” vascolare La slide rappresenta graficamente un’ipotesi di azione dell’antagonista recettoriale olmesartan sul continuum vascolare aterosclerotico. Riduzione PA Arresto del rimodellamento vascolare Olmesartan e placca aterosclerotica Riduzione dei marker dell’infiammazione Studio VIOS Studio EUTOPIA Studio MORE OLIVUS Oparil et al Brunner et al Smith et al Barrios et al Zannad et al

Protezione vascolare indotta da olmesartan: lo studio MORE 4 -4 Atenololo Variazione volume della placca (l) Protezione vascolare indotta da olmesartan: lo studio MORE Lo studio Multicenter Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) è uno studio in doppio cieco, comparativo, disegnato per valutare, in pazienti ipertesi con un rischio cardiovascolare ben definito, gli effetti esercitati dal blocco del recettore AT1 in corso di terapia con olmesartan e dal blocco dei recettori beta-adrenergici con atenololo, sullo spessore intima-media (IMT) e sui fenomeni aterosclerotici a livello carotideo. I principali risultati mostrano che il trattamento sia con olmesartan che con atenololo determina una significativa riduzione dell’IMT carotideo senza alterare in modo significativo il volume della placca aterosclerotica. Comunque, un’analisi post-hoc ha mostrato come in un gruppo non pre-specificato di pazienti con placche carotidee di dimensioni superiori alla media alla prima osservazione, il volume della placca si riduceva significativamente durante il trattamento con olmesartan e non con atenololo. Olmesartan -8 * ** -12 *** -16 28 52 104 Settimane di trattamento *p=0.044 vs basale; 0.083 vs atenololo **p=0.036 vs basale; 0.032 vs atenololo ***p=0.014 vs basale; 0.023 vs atenololo Stumpe K et al. Ther Adv CV Dis. 2007; 1: 96-106

Modificazioni pressorie sistodiastoliche nello studio VIOS 175 Atenololo Olmesartan 150 * PAS 125 Modificazioni pressorie nello studio VIOS I valori alla prima osservazione della pressione arteriosa sistolica (PAS), diastolica (PAD), della pressione del polso e della pressione arteriosa media, non differivano in modo significativo tra i pazienti assegnati ai diversi regimi di trattamento. Le riduzioni rispetto al basale in termini di pressione arteriosa sistolica, si verificavano nell’arco di 12 settimane ed erano statisticamente significativi (p<0.05) sia per il gruppo di trattamento con olmesartan che con atenololo. Durante il periodo di titolazione la pressione arteriosa si riduceva da 149 ± 11/92 ± 8 mmHg a 120 ± 9/77 ± 6 mmHg per il gruppo olmesartan e da 147 ± 10/90 ± 6 mmHg a 125 ± 12/78 ± 7 mmHg per atenololo (p<0.05 in entrambi). mmHg 100 PAD 75 *p<0.05 50 5 15 25 35 45 55 Settimane di trattamento Smith RD et al. J Am Soc Hypert 2008; 2: 165-72

Regressione dell’ipertrofia vascolare indotta da olmesartan: risultati dello studio VIOS 20 p<0.01 15 Regressione dell’ipertrofia vascolare nello studio VIOS Il trattamento con olmesartan migliora le alterazioni strutturali delle arterie di pazienti con ipertensione arteriosa essenziale, con parametri che raggiungono quelli misurati in volontari sani normotesi. Non si evidenzia un significativo miglioramento del rapporto parete/lume vascolare nei pazienti trattati con atenololo, nonostante simili effetti di riduzione della pressione arteriosa. Questi risultati suggeriscono che una precoce interferenza con le azioni dell’angiotensina II sul recettore AT1, corregge i fenomeni di rimodellamento delle piccole arterie in pazienti ipertesi. Rapporto parete/lume (%) Basale 10 1 anno 5 Controlli Olmesartan Atenololo Smith RD et al. J Am Soc Hypert 2008; 2: 165-72

Effetti di olmesartan sullo stress ossidativo renale HNA/HMA 1 1.0 0.795 0.795 0.8 Olmesartan e processo ossidativo Lo stress ossidativo è stato a lungo ritenuto responsabile dello sviluppo in corso di trattamento dialitico di complicazioni, come l’artropatia β2-amiloide e l’accelerazione dei processi aterosclerotici. I risultati di questo studio in vivo hanno chiaramente dimostrato che olmesartan determina una riduzione dei livelli di albumina ossidata nei pazienti in dialisi dopo 4 settimane di trattamento e che tale effetto si mantiene fino ad 8 settimane, mentre la terapia con olmesartan riduce in modo significativo i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica a 8 settimane. Pertanto questi risultati suggeriscono che olmesartan non solo riduce i valori di pressione arteriosa sistolica, ma riduce anche lo stress ossidativo. 0.6 0.4 0.2 Basale 4 settimane 8 settimane p<0.05 NS p<0.05 Kadowaki D et al. Hypertens Res 2007; 30: 395-402

Effetti di coronaroprotezione di olmesartan 10 5 Sett. 12 resistenza coronarica in risposta al CPT Variazione media della (ml/g/min) Basale Basale Sett. 12 Effetti di coronaroprotezione di olmesartan Il presente studio dimostra che il trattamento con olmesartan, ma non con amlodipina, a 12 settimane in pazienti ipertesi, migliora la dilatazione coronarica endotelio-dipendente, nonostante simili siano le riduzioni dei valori di pressione arteriosa. L’attività di superossido-dismutasi (SOD) sierica tende ad aumentare solo nel gruppo di trattamento con olmesartan. È importante notare come vi sia una relazione significativa tra il miglioramento della disfunzione endoteliale e l’aumento della SOD sierica determinata da olmesartan. -5 -10 -15 Olmesartan 20 mg/die (n=13) Amlodipina 5 mg/die (n=13) -20 CPT = Cold pressor test (test pressorio al freddo) Naya M et al. JACC 2007; 50: 1144-49

Efficacia terapeutica dell’associazione vs monoterapia 1.16 (0.93-1.39) 1.5 1.00 (0.76-1.24) 1.04 (0.88-1.20) 0.89 (0.69-1.09) 1.01 (0.90-1.12) 1.0 Rapporto di efficacia antipertensiva (PAS) tra quanto atteso e quanto osservato Efficacia antipertensiva dell’associazione vs la monoterapia La monoterapia è il trattamento iniziale standard per ridurre la pressione arteriosa nella maggior parte dei pazienti con ipertensione arteriosa, passando ad una terapia di combinazione (2 o più farmaci appartenenti a classi differenti) quando l’incremento della posologia di uno dei due farmaci non riesce a determinare la riduzione desiderata dei valori pressori. La combinazione di farmaci antipertensivi appartenenti a classi differenti è all’incirca 5 volte più efficace del raddoppiamento della dose del singolo farmaco. Ne consegue quindi che, al fine di rendere massima l’efficacia, la terapia di combinazione, utilizzando preferibilmente basse dosi per minimizzare la comparsa di effetti collaterali, è sostanzialmente migliore rispetto alla monoterapia e può essere considerata come la terapia iniziale abituale. 0.37 (0.29-0.45) 0.5 0.23 (0.12-0.34) 0.19 (0.08-0.30) 0.20 (0.14-0.26) 0.22 (0.19-0.25) 0.0 Diuretico Betabloccante ACE-I Calcio antagonista Dato globale Terapia di associazione con altro farmaco Monoterapia a dosaggio raddoppiato Wald DS et al. Am J Med 2009; 122: 290-300

Associazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisi Studio Dezii CM et al, 2000 NDC Dataset, 2003 Taylor AA et al, 2003 Dato globale Rapporto del rischio (IC 95%) 0.74 (0.65, 0.84) 0.71 (0.62, 0.80) 0.81 (0.77, 0.86) 0.74 (0.67, 0.81) 0.76 (0.71, 0.81) Associazioni fisse vs estemporanee L’aderenza al trattamento è una condizione indispensabile per una cura efficace di condizioni croniche quali l’ipertensione. Le terapie di combinazione a dosaggio fisso sono state realizzate per semplificare i regimi terapeutici e potenzialmente migliorare la compliance da parte dei pazienti. Comunque i dati relativi al paragone tra combinazioni farmacologiche a dose fissa ed estemporanee sul miglioramento dell’aderenza alla terapia, sono limitati. La terapia di combinazione a dosaggio fisso riduce il rischio di non aderenza al trattamento e può essere presa in considerazione in pazienti con patologie croniche come l’ipertensione, al fine di migliorare la compliance, evenienza che può condurre inoltre ad un miglioramento del decorso clinico del paziente. 0.1 1 10 Rapporto del rischio A favore delle associazioni fisse A favore delle associazioni estemporanee Bangalore S et al. Am J Med 2007; 120: 713-19

Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia di associazione senza uso di diuretici Mono D Mono No D Combo Con D Combo Senza D -20 Uso di diuretici e compliance alla terapia Le novità di questo studio risiedono nell’evidenza che in confronto a quanto visto per le terapie iniziate con un singolo farmaco, la sospensione del trattamento era meno frequente quando il trattamento iniziale era costituito da una terapia di combinazione con due farmaci. Questo si osservava quando un trattamento di associazione contenente un diuretico, veniva messo a confronto con la monoterapia con diuretico. Lo stesso risultato si osservava comparando una terapia priva di farmaci diuretici con un’altra monoterapia anch’essa senza diuretico. Questo giustifica la conclusione che la terapia di combinazione, come prima terapia, può associarsi ad una riduzione di fenomeni collaterali, quali la sospensione del trattamento inizialmente prescritto. % di sospensione  -40 -49 -60 -62 -80 -73 Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26; 819-24

Associazione olmesartan/amlodipina nell’ipertensione moderata-severa: disegno dello studio Wash-out 1-2 sett. Periodo I In aperto Sett. 0-8 Periodo II In doppio cieco Sett. 9-16 Periodo III In doppio cieco Sett. 17-24 Periodo IV In aperto Sett. 25-52 Amlo 5 mg Olm/Amlo 40/5 mg con aumento di dose se necessario fino a: Olm/Amlo 40/10 mg Poi Olm/Amlo 40/10 mg + HCTZ 12.5 mg Poi Olm/Amlo 40/10 mg + HCTZ 25 mg Amlo 5 mg Disegno sperimentale dello studio di Volpe e collaboratori In uno studio multicentrico italo-tedesco, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, Volpe e collaboratori hanno valutato l’efficacia antipertensiva dell’associazione olmesartan/amlodipina in pazienti non controllati dal solo calcioantagonista. Pazienti con valori di PAS ≥140 mmHg e PAD ≥90 mmHg alla 16ª settimana venivano sottoposti a titolazione del farmaco al dosaggio successivo dalla settimana 16 alla 24 e riuscivano ad ottenere ulteriori marcate riduzioni dei valori pressori. Al termine delle 16 settimane di terapia in doppio cieco con titolazioni quando richiesto, 559 dei 746 pazienti (75%) raggiungeva valori di PAD <90 mmHg (inclusi 171 pazienti [23%] che raggiungevano valori di PAD <80 mmHg) e 550 pazienti (74%) raggiungevano valori di PAS <140 mmHg (di cui 285 [52%] raggiungevano valori <130 mmHg). Una ulteriore riduzione, statisticamente significativa, dei valori pressori ambulatoriali misurati nelle 24 ore, era documentata alla 24ª settimana nei pazienti titolati a dosaggi più alti. Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 10/5 mg Olm/Amlo 10/5 mg Amlo 5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/10 mg Volpe M et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 11-25

Efficacia antipertensiva dell’associazione olmesartan/amlodipina in pazienti non controllati dalla monoterapia con CA Amlo 5 mg placebo (n=184) Amlo 5 mg Olm 10 mg (n=189) Amlo 5 mg Olm 20 mg (n=187) Amlo 5 mg Olm 40 mg (n=186) -5 -5.7 Risultati dello studio di Volpe e collaboratori Al termine delle 8 settimane di trattamento in doppio cieco (16ª settimana), il 51% e il 54% dei pazienti trattati con olmesartan/amlodipina 40/5 mg e olmesartan/amlodipina 20/5 mg, rispettivamente, raggiungevano i valori pressori desiderati (p<0.0001 vs 30% [55/184] dei pazienti a goal trattati con placebo/amlodipina 5 mg). PAS Riduzione media PA (mmHg) -7.7 * -9.5 * -10 PAD -9.7 -9.6 * -13.2 * Amlo = amlodipina Olm = olmesartan -15 -15.4 * -16.8 * -20 * p<0.01 Volpe M et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 11-25

Associazione olmesartan/amlodipina nell’ipertensione moderata-severa: disegno dello studio Wash-out 1-2 sett. Periodo I In aperto Sett. 0-8 Periodo II In doppio cieco Sett. 9-16 Periodo III In doppio cieco Sett. 17-24 Periodo IV In aperto Sett. 25-52 Amlo 5 mg Olm/Amlo 40/5 mg con aumento di dose se necessario fino a: Olm/Amlo 40/10 mg Poi Olm/Amlo 40/10 mg + HCTZ 12.5 mg Poi Olm/Amlo 40/10 mg + HCTZ 25 mg Amlo 5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 10/5 mg Olm/Amlo 10/5 mg Amlo 5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/10 mg Volpe M et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 11-25

Associazione olmesartan/amlodipina nell’ipertensione moderata-severa: risultati sulla pressione sistolica Amlo 5 mg Olm/Amlo 10/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Amlo 5 mg OLM/AML 20/5 mg Olm/Amlo 10/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/5 mg Olm/Amlo 40/10 mg 1.0 (n=68) 2 n=400 n=304 -0.4 (n=117) -0.9 (n=97) -0.9 (n=118) -2 Risultati ottenuti dall’associazione sulla pressione sistolica Tutti i regimi di trattamento hanno dimostrato di essere in grado di determinare una riduzione dei valori medi di PAS e PAD misurati in posizione seduta, dopo 4 settimane di trattamento in doppio cieco. Nella seconda metà della fase in doppio cieco i pazienti che non avevano raggiunto un controllo pressorio venivano sottoposti a titolazione verso l’alto del trattamento e mostravano ulteriori significative riduzioni dei valori di pressione arteriosa alla fine di questo seconda fase di 8 settimane di trattamento. La titolazione verso l’alto di amlodipina 5 mg a olmesartan/amlodipina 20/5 mg, olmesartan/amlodipina da 20/5 a 40/5 mg e olmesartan/amlodipina da 40/5 a 40/10 mg determinavano ulteriori riduzioni di PAS e PAD: -8.2, -6.2 e -8.2 mmHg rispettivamente. Variazioni medie della PAS da seduto (mmHg) -4 -6 -8 -7.5 (n=82) -10 -10.6 (n=58) -12 -12.6 (n=107) -12.3 (n=57) -14 Non titolati Titolati * * NOTA: Titolazione dei pazienti non-responder: pazienti nei quali la PA non era adeguatamente controllata (PAD da seduto ≥90 mmHg e PAS da seduto ≥140 mmHg) durante il trattamento in randomizzazione nel II periodo Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192

Proprietà ancillari di amlodipina Effetti anti-ossidanti (riduzione della perossidazione dei lipidi, inversione dell’inibizione del NOS, riduzione del rapporto glutatione ossidato: ridotto) Regressione dell’ispessimento mio-intimale arterioso Aumento dell’espressione di eNOS Riduzione della rigidità arteriosa Inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce Inibizione della produzione di metalloproteinasi-1 e dell’attività collagenolitica nella matrice Mason RP. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 2155-2163

Associazione sartano/calcioantagonista riduce lo spessore medio-intimale carotideo e la velocità dell’onda pulsatoria Sartano + placebo Sartano + amlodipina 12 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 * Tempo (mesi) 12 Tempo (mesi) 1300 1400 1500 1600 1700 1800 * † Spessore intima-media (mm) Effetti antiaterogeni dell’associazione sartano/calcioantagonista Quando veniva aggiunta amlodipina al regime di trattamento dei pazienti ipertesi i cui valori di pressione arteriosa erano già in buon controllo in terapia con un sartano, la velocità dell’onda pulsatoria e lo spessore intima-media, si riducevano significativamente al termine dei 12 mesi di trattamento nonostante la mancanza di modificazioni della pressione arteriosa clinica o della pressione ambulatoria misurata nelle 24 ore. Velocità dell’onda pulsatoria (cm/s) * p<0.05 vs basale Sartano = candesartan, losartan o valsartan * p<0.01 Ichihara A et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49: 161-66

Studio COACH: disegno fattoriale del trial Periodo I 2 settimane di wash-out Periodo II 8 settimane, doppio cieco, gruppi paralleli Periodo III 44 settimane in aperto OLM 40 mg + AML 10 mg OLM 20 mg + AML 10 mg OLM 10 mg + AML 10 mg OLM 40 mg + AML 5 mg OLM 20 mg + AML 5 mg OLM 10 mg + AML 5 mg Amlodipina 1 mg Amlodipina 5 mg Olmesartan 40 mg Olmesartan 20 mg Olmesartan 10 mg Placebo (n=160) (n=160) (n=159) (n=160) Lo studio COACH Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di tipo fattoriale. I pazienti che non erano stati precedentemente trattati con una terapia antipertensiva o che erano stati sottoposti a wash-out farmacologico per la predente terapia antipertesiva per più di 2 settimane e che presentavano valori di PAD in posizione seduta tra 95 e 120 mmHg, erano randomizzati a ricevere uno dei seguenti trattamenti per 8 settimane: olmesartan (OLM) 10, 20 o 40 mg; amlodipina (AML) 5 o 10 mg; qualsiasi possibile combinazione di OLM e AML; oppure placebo. L’obiettivo primario era quello di valutare i cambiamenti rispetto al basale in termini di PAD in posizione seduta dopo 8 settimane di trattamento. (n=161) 1940 pazienti di età ≥18 anni con PAD media ≥95 mmHg e ≤120 mmHg (n=163) (n=163) (n=160) (n=157) Endpoint primario: variazione media dal basale della PAD (n=161) (n=158) (n=161) Chrysant SG et al. Clin Ther 2008; 30: 587-604

Studio COACH: caratteristiche basali di tutti i pazienti randomizzati (n = 1940) Età Maschi PAS in posizione seduta PAD in posizione seduta Assenza di terapia antipertensiva in passato Obesi (IMC ≥30 kg/m2) Diabetici (anni) (%) (mmHg) 54.0 54.3 164 102 34.3 64.6 13.5 Studio COACH: caratteristiche della popolazione Dei 1940 pazienti randomizzati, 1054 (54.3%) erano di sesso maschile, 1385 (71.4%) erano di razza bianca e 481 (24.8%) di razza nera. L’età media dei pazienti randomizzati era 54.0 anni e la pressione arteriosa media in posizione seduta era 164/102 mmHg. Alla prima osservazione 1538 pazienti (79.3%) erano ipertesi di grado 2 (PAS ≥160 mmHg o PAD ≥100 mmHg). Trecentottantaquattro pazienti (19.8%) avevano più di 65 anni, 261 (13.5%) erano diabetici, 1254 (64.6%) erano sovrappeso od obesi (indice di massa corporea ≥30 kg/m2) e 1274 (65.7%) erano in trattamento antipertensivo. Chrysant SG et al. Clin Ther 2008; 30: 587-604

Studio COACH: flow-chart dei pazienti 4234 in screening 2294 non randomizzati 1940 randomizzati (46%) 1798 non idonei 1923 popolazione ITT 251 interrotti 114 EA (43 mancanza d’efficacia) 254 su richiesta paziente 1689 completati 1679 popolazione PP 43 su richiesta paziente 8 criteri d’esclusione 86 altri ITT = intention to treat PP = per protocol EA = evento avverso Chrysant SG et al. Clin Ther 2008; 30: 587-604

Studio COACH: risultati sulla PAS e sulla PAD Olmesartan Amlodipina Olmesartan/Amlodipina 10 mg 20 mg 40 mg 5 mg 10 mg 10/5 mg 20/5 mg 40/5 mg 10/10 mg 20/10 mg 40/10 mg Placebo -5 -2.8 -3.5 Studio COACH - Risultati Tutti i trattamenti attivi ed il placebo erano associati con riduzioni significative della PAD misurata in posizione seduta rispetto al basale (p<0.001), con riduzioni maggiori nel gruppo che riceveva la terapia di combinazione. -10 -8.8 -9.9 -10.0 -10.9 -10.9 Variazioni della PA da seduto a 8 settimane (mmHg) -15 -12.8 -13.3 -14.3 -14.3 -14.6 * -15.4 * -16.3 -20 * -16.7 * -17.7 * -18.9 -19.4 * -25 -22.6 -22.6 * * -25.1 -24.8 PAD da seduto * * -30 -28.1 -28.5 * PAS da seduto * -35 *p<0.001 vs monoterapia di ogni farmaco alla stessa dose Chrysant SG et al. Clinic Ther 2008; 30: 587-604

Studio COACH: time-course delle risposte Sett. 2 Sett. 4 Sett. 6 Sett. 8 -10 PAS da seduto (mmHg) Variazione media Studio COACH - Profilo delle risposte antipertensive nel corso dei mesi Le maggiori riduzioni in termini di PAD e PAS misurate in posizione seduta erano ottenute dopo 2 settimane di trattamento attivo. Circa l’85% della massima riduzione pressoria osservata al termine dell’ottava settimana di trattamento, era stata ottenuta dopo 2 settimane di terapia. -20 -30 85% dell’effetto totale -40 Placebo Olm 40 Amlo 5 Amlo 10 Olm 40/Amlo 5 Olm 40/Amlo 10 Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192

Effetti dell’associazione olmesartan/amlodipina 40/10 mg sul controllo pressorio sistolico PAS media al basale (mmHg) 10 20 30 40 Percentuale di pazienti ≤15 mmHg (n=27) 15.1-30 mmHg (n=54) 30.1-45 mmHg (n=58) >45 mmHg (n=22) 17% 34% 36% 14% 153 163 Riduzioni di PAS Studio COACH – Controllo pressorio sistolico I pazienti che avevano raggiunto il termine dello studio ed erano trattati con olmesartan/amlodipina 40/5 mg e 40/10 mg, ma non con idroclorotiazide, erano suddivisi in base al grado di riduzione della PAS rispetto al basale (≤15 mmHg, 15.1-30 mmHg, 30.1-45 mmHg e >45 mmHg). Al fine di indagare ulteriormente l’importanza clinica delle riduzioni della pressione sistolica osservate in questo studio, è stata analizzata la percentuale di pazienti che aveva raggiunto il goal pressorio (<140 mmHg) per ogni sottogruppo. I gruppi in cui si osservavano le maggiori riduzioni di PAS erano gli stessi che mostravano le più alte percentuali di raggiungimento del goal pressorio. 169 179 Mourad JJ et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 419-25

Studio COACH: efficacia dell’associazione olmesartan/amlodipina nei pazienti con ipertensione difficile da trattare (I) PAD PAS Sottogruppo di razza nera Sottogruppo di razza non nera <65 anni ≥65 anni A+O A+O A+O A+O PL A10 O40 10+40 PL A10 O40 10+40 PL A10 O40 10+40 PL A10 O40 10+40 128 131 129 128 32 32 31 33 n 45 39 44 34 115 124 116 127 n § † -10 * -10 * † Studio COACH – Efficacia nei pazienti con ipertensione di difficile trattamento (I) In questo studio è presente un’importante correlazione dose-risposta in gruppi pre-specificati di pazienti in relazione all’età, alla razza, alla presenza di diabete e all’indice di massa corporea. In tutti i gruppi la terapia di combinazione olmesartan/amlodipina ad alte dosi determinava maggiori riduzioni dei valori pressori rispetto ai due componenti somministrati in monoterapia, permettendo ad un maggior numero di questi pazienti con ipertensione di difficile trattamento di raggiungere il goal pressorio. L’età non sembra influenzare l’entità della riduzione della PAD e maggiori riduzioni si riscontravano per la terapia di combinazione rispetto alle monoterapie. I soggetti di razza nera tendono a presentare valori pressori più elevati rispetto al resto della popolazione. In corso di trattamento con olmesartan in monoterapia si ottengono minori riduzioni di PAS e PAD rispetto al resto dei soggetti. Comunque l’aggiunta di amlodipina nel trattamento di combinazione determina riduzioni pressorie simili nella popolazione nera e nei rimanenti pazienti. In entrambi i gruppi razziali la terapia di associazione determinava il raggiungimento dei goal pressori in un maggior numero di pazienti rispetto alle monoterapie. ‡ § † Variazioni dal basale (mmHg) § Variazioni dal basale (mmHg) -20 -20 cg * a * a cd -30 -30 a cg a cg -25 -25 p<0.01 vs basale † non significativo vs basale ‡ p<0.001 vs basale § p<0.05 vs basalea p<0.0001 vs entrambi i componenti della monoterapia c p<0.0001 vs olmesartan in monoterapia d p<0.025 vs amlodipina monoterapia g non significativo vs amlodipina Chrysant SG et al. J Human Hypert 2010; 24: 730-38

Studio COACH: efficacia dell’associazione olmesartan/amlodipina nei pazienti con ipertensione difficile da trattare (II) PAD PAS Diabete No diabete <30 kg/m2 ≥30 kg/m2 A+O A+O A+O A+O PL A10 O40 10+40 PL A10 O40 10+40 PL A10 O40 10+40 PL A10 O40 10+40 23 23 21 24 137 140 139 137 n 60 66 48 60 109 96 110 100 n § * § ‡ -10 -10 † * Studio COACH – Efficacia nei pazienti con ipertensione di difficile trattamento (II) Riduzioni simili alle precedenti in termini di PAS e PAD si osservavano in pazienti affetti e non da diabete. Comunque il target da raggiungere con valori pressori più bassi (<130/80 mmHg) e i valori pressori basali più elevati determinavano un minor numero di pazienti diabetici in grado di raggiungere il goal pressorio rispetto alla popolazione non diabetica con valori pressori desiderabili meno stringenti (<140/90 mmHg). Questi risultati avvalorano l’affermazione per cui i pazienti diabetici verosimilmente necessitano di più di 2 agenti antipertensivi al fine di raggiungere i goal pressori stabiliti dall’American Diabetes Association. Riduzioni simili erano inoltre osservate nei pazienti indipendentemente dal loro indice di massa corporea; un maggior numero di pazienti raggiungeva il goal pressorio quando trattato con la terapia di associazione con olmesartan/amlodipina rispetto alla monoterapia. Un’analisi globale mostra che la terapia di combinazione olmesartan/amlodipina determina maggiori riduzione dei valori di pressione arteriosa indipendentemente dall’età, dalla razza, dalla presenza di diabete mellito e dall’indice di massa corporea dei pazienti. La combinazione olmesartan/amlodipina 40/10 mg determina maggiori riduzioni pressorie in tutti i sottogruppi con l’eccezione dei pazienti non appartenenti alla razza nera. I questi pazienti le riduzioni maggiori erano determinate dalla combinazione olmesartan/amlodipina 20/10 mg (dati non mostrati). Variazioni dal basale (mmHg) Variazioni dal basale (mmHg) * -20 -20 a ce a ‡ a -30 -30 a a ce bf -25 -25 ‡ p<0.001 vs basale † non significativo vs basale * p<0.01 vs basale § p<0.05 vs basale a p<0.0001 vs entrambi i componenti della monoterapia b p<0.01 vs olmesartan monoterapia c p<0.0001 vs olmesartan monoterapia e p<0.01 vs amlodipina monoterapia f p<0.001 vs amlodipina monoterapia Chrysant SG et al. J Human Hypert 2010; 24: 730-38

Studio COACH: profilo di tollerabilità dell’associazione Olmesartan Amlodipina Olmesartan/Amlodipina 10 mg (n=161) 20 mg (n=161) 40 mg (n=162) 5 mg (n=161) 10 mg (n=163) 10/5 mg (n=163) 20/5 mg (n=161) 40/5 mg (n=162) 10/10 mg (n=162) 20/10 mg (n=160) 40/10 mg (n=162) placebo (n=162) Edema* (%) Cefalea (%) Stanchezza (%) Vertigini (%) Ipertensione  (%) Nausea (%) Rash (%) 14.3 5.6 4.3 3.1 1.2 9.9 8.7 1.9 6.2 5.0 18.5 8.6 1.9 4.9 3.7 1.2 0.6 13.0 8.1 3.1 2.5 1.2 0.6 36.8 4.9 1.8 2.5 1.2 3.1 20.9 2.5 1.8 0.6 1.2 18.0 5.6 3.1 5.0 1.9 0.6 18.5 3.7 4.9 4.3 1.2 1.9 26.5 6.2 1.2 3.7 0.6 25.6 6.9 8.8 3.1 0.6 1.3 23.5 5.6 1.9 3.7 3.1 0.6 12.3 14.2 3.7 5.6 8.0 3.1 1.2 Studio COACH – Profilo di tollerabilità dell’associazione La terapia di combinazione con olmesartan e amlodipina è stata ben tollerata in questo studio. L’incidenza di eventi avversi correlati alla terapia, eventi avversi gravi, e la sospensione del trattamento dovuta agli effetti collaterali era simile nei diversi gruppi di trattamento e minore nella terapia di combinazione rispetto al placebo. L’edema era l’unico evento avverso che mostrava una importante correlazione con la dose. La maggior parte dei casi di edema erano di entità moderata con condizioni di maggiore entità nel gruppo di trattamento con amlodipina 10 mg da sola o in associazione con olmesartan. Sebbene l’incidenza dell’edema era alta nel gruppo in monoterapia con amlodipina 10 mg, sia l’incidenza che la severità si riducevano con l’aggiunta al trattamento di dosi crescenti di olmesartan. Infatti l’incidenza sottratta a placebo dell’edema correlato al trattamento era ridotto del 54% quando si aggiungeva olmesartan 40 mg alla terapia con amlodipina 10 mg. * Comprende i termini edema, edema periferico, pitting edema, edema generalizzato, edema localizzato. I pazienti sono stati contati una volta per ognuno dei termini. † Comprende i termini ipertensione, ipertensione sistolica, ipertensione diastolica, ipertensione accelerata, aumento della pressione arteriosa, aumento della PAD, aumento della pressione non adeguatamente controllato. I pazienti sono stati contati una volta per ognuno dei termini. Chrysant SG et al. Clin Ther 2008; 30: 587-604

Effetti dell’associazione olmesartan/amlodipina in pazienti non controllati dalla monoterapia: disegno dello studio Wash-out 1-2 settimane Periodo I In aperto Sett. 0-8 Periodo II In doppio cieco Sett. 9-16 Olm 20 mg Efficacia dell’associazione in pazienti non controllati dal sartano La figura illustra il disegno sperimentale dello studio di Barrios e collaboratori. Non-responder Randomizzati a uno dei tre bracci: Olm 20 mg Olm/Amlo 20/5 mg Olm/Amlo 20/10 mg Barrios V et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 427-39

Effetti dell’associazione olmesartan/amlodipina in pazienti non controllati dalla monoterapia: risultati OLM 20 mg placebo OLM/AMLO 20/5 mg OLM/AMLO 20/10 mg OLM 20 mg placebo OLM/AMLO 20/5 mg OLM/AMLO 20/10 mg 4 8 4 8 4 8 -2 4 8 4 8 4 8 -2 -4 -4 -6 aggiustata PAD (mmHg) Variazione media aggiustata PAS (mmHg) Variazione media Efficacia dell’associazione in pazienti non controllati dal sartano Tutti i regimi di trattamento hanno determinato una riduzione dei valori medi di PAS e PAD già alla 4 settimana del doppio cieco. La riduzione media della PAD in terapia con olmesartan e placebo, dopo 4 settimane, era -6.4 mmHg; riduzioni significativamente maggiori si potevano osservare in corso di trattamento con olmesartan/amlodipina 20/10 mg (-2.7 mmHg, p=0.001 vs olmesartan + placebo). Riduzioni ulteriori della PAS media erano significativamente maggiori rispetto al placebo in entrambi i gruppi in terapia di combinazione (-2.8 mmHg, p<0.05 e -6.3 mmHg, p<0.0001 vs olmesartan + placebo per olmesartan/amlodipina 20/5 mg e olmesartan/amlodipina 20/10 mg, rispettivamente). -8 -6 -10 -9.0 -6.4 -12 -8 -10.8 -7.2 -11.8 -7.6 -14 * -10 -9.1 -16 -15.3 ** -18 -16.1 -10.4 -10.9 *** -12 -16.7 ** ** ** *** * p<0.05; ** p<0.001; *** p<0.0001 vs OLM 20mg/placebo Barrios V et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 427-39

Associazione olmesartan/amlodipina nell’ipertensione moderata-severa: controllo pressorio 80 75.4 74.2 72.9 58.8 60 % dei pazienti a target 40 Efficacia dell’associazione nell’ipertensione moderata-severa - Controllo pressorio Una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto il goal pressorio quando trattati con terapia di combinazione con olmesartan 10-40/amlodipina 5 mg, rispetto al regime di trattamento amlodipina 5 mg + placebo. 20 Amlo 5 mg (n=68) 10/5 mg (n=97) 20/5 mg (n=118) 40/5 mg (n=118) Olm/Amlo Target pressorio: <140/90 mmHg o <130/80 mmHg per diabetici Volpe M et al. Clin Drug Invest 2009; 29: 11-25

Studio AZTEC: variazioni medie rispetto al basale della pressione delle 24 ore misurata con ABPM -5 PAS PAD Studio AZTEC Lo scopo di questo studio era quello di utilizzare il monitoraggio pressorio ambulatorio delle 24 ore (ABPM), al fine di determinare l’efficacia della combinazione a dose fissa olmesartan/amlodipina nell’intervallo di somministrazione delle 24 ore. Lo studio eseguito in 12 settimane con titolazioni del farmaco al fine di raggiungere il goal pressorio, è stato condotto su 185 pazienti ipertesi. L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della pressione sistolica media delle 24 ore alla 12ª settimana, ottenuta con ABPM. Per questo obiettivo, il regime di trattamento produceva una variazione della pressione sistolica media delle 24 ore (± errore standard) rispetto al basale di -21.4 (± 0.8) mmHg (p<0.0001). Variabili secondarie di pressione ambulatoria alla 12ª settimana includevano le variazioni rispetto al basale della PAD media delle 24 ore; variazioni rispetto al basale di PAS e PAD ambulatoria nel periodo diurno (8-16), notturno (0-6) e nelle ultime 2,4 e 6 ore dell’intervallo di somministrazione e la proporzione di pazienti che in questi intervalli temporali raggiungevano i target pressori di <130/80, <125/75 e <120/80 mmHg. Per l’obiettivo secondario era stata osservata una variazione della PAD ambulatoria media delle 24 ore (± errore standard) rispetto al basale di -12.7 (± 0.5) mmHg (p<0.0001). -10 Variazioni dal basale (mmHg) -15 -12.7 -20 -25 21.4 Punzi H et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4: 209-21

Effetti di olmesartan sulla funzionalità miocardica nel paziente con ipertensione moderata-severa 12 10 11 9 10 8 9 Olmesartan migliora la funzione miocardica Sono stati valutati 10 pazienti (6 uomini e 4 donne, 62±7 anni) stabili in trattamento con amlodipina in monoterapia che erano passati al trattamento con olmesartan. Otto mesi prima e dopo la variazione di terapia i pazienti erano stati sottoposti a uno studio ecocardiografico ed a prelievi ematici che includevano la misurazione dei livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità. Le velocità di picco all’anulus mitralico erano determinate tramite tecnica doppler e utilizzati come parametri per la misura della funzione miocardica. Le immagini doppler hanno mostrato significativi aumenti della velocità sistolica (Sa) (da 8.2 ± 1.3 a 8.9 ± 1.1 cm/s, p<0.01) e della velocità diastolica (Ea) (da 6.7 ± 0.9 a 7.6 ± 1.0 cm/s, p=0.02) misurate all’anulus mitralico. È ragionevole pensare che l’aumento di tali velocità in associazione al trattamento è il riflesso della riduzione dell’ipertrofia miocardica, o del miglioramento della funzione miocardica, o di entrambe. Ridotti valori di Ea ed Sa al basale avvalorano la tesi che nei pazienti ipertesi possano esistere alterazioni della funzione a lungo asse e che queste possano migliorare in terapia con olmesartan. Sa (cm/s) Ea (cm/s) 8 7 7 6 6 5 5 4 4 Amlodipina Olmesartan Amlodipina Olmesartan Futai R et al. Heart Vessels 2009; 24: 294

Meccanismi della formazione dell’edema con CA e della riduzione con la terapia d’associazione a Edema periferico minimo Aumento della resistenza vascolare periferica Aumento della resistenza vascolare periferica Pressione capillare elevata ma compensata b Fisiopatologia dell’edema declive da calcioantagonisti (CA) Nei pazienti con ipertensione arteriosa non trattata, la pressione sanguigna è elevata nel letto capillare sia a livello arteriolare, che venulare, compensando la pressione capillare (a). La somministrazione di un calcio antagonista determina vasodilatazione arteriolare, ma non altera le pressioni venose. Quindi, l’aumento del flusso ematico nel letto capillare è come intrappolato e l’aumento pressorio è trasmesso alle pareti capillari, portando ad un passaggio transcapillare di liquidi e all’edema periferico (b). La concomitante somministrazione di un farmaco capace di provocare una dilatazione del circolo venoso, determina una riduzione delle pressioni nel letto capillare; minimizza, quindi, l’incidenza dell’edema periferico e porta alla risoluzione di questo effetto avverso quando questo si sia già verificato (c). Aumento della pressione capillare Edema periferico significativo Riduzione della resistenza vascolare periferica Aumento della resistenza vascolare periferica Pressione capillare elevata e scompensata c Riduzione della pressione capillare Edema periferico minimo Riduzione della resistenza vascolare periferica Riduzione della resistenza vascolare periferica Pressione capillare ridotta Epstein M et al. Drugs 2007; 67: 1309-27

Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi trattati con olmesartan/amlodipina 40 35 30 * 25 Pazienti (%) Incidenza di edemi declivi L’edema periferico correlato al trattamento era osservato nel 19.8% dei pazienti nel corso dello studio e nel 12.3% dei pazienti trattati con placebo. L’edema era inoltre più frequente nel gruppo trattato con amlodipina 10 mg rispetto al gruppo trattato con la terapia di combinazione comprendente amlodipina a quello stesso dosaggio. 20 15 10 5 Placebo 20 mg 40 mg 5 mg 10 mg 40/10 mg 40/5 mg 20/5 mg Olm Amlo Olm/Amlo *p=0.0011 vs Amlo 10 mg/die Sanford M et al. Drugs 2009; 69: 717-29

Olmesartan/Amlodipine Study (OLAS): disegno dello studio OAD 40/10/8 mg OAD 40/10/4 mg OA 40/10 mg OA 20/5 mg Washout 3 settimane Settimane; 0 13 26 39 78 STUDIO OLAS Sono stati studiati gli effetti del trattamento con olmesartan/amlodipina e olmesartan/idroclorotiazide su parametri infiammatori e metabolici (inclusa l’insorgenza di nuovi casi di diabete come obiettivo secondario) in pazienti ipertesi, non diabetici, con sindrome metabolica. Un totale di 120 pazienti ipertesi con sindrome metabolica e ipertensione di grado 1 e 2 sono stati randomizzati al trattamento con olmesartan/amlodipina 20/5 mg od olmesartan/idroclorotiazide 20/12.5 mg. Se non veniva raggiunta la PAS target (<140 mmHg) il dosaggio era raddoppiato dopo 13 settimane; veniva aggiunta la terapia con doxazosina 4 mg dopo 26 settimane e raddoppiata dopo 39 settimane; il follow-up terminava a 78 settimane. Ad ogni visita venivano valutati la pressione arteriosa, la glicemia a digiuno, i valori di insulina, adiponectina, tumor-necrosis factor-α, proteina C reattiva, molecola di adesione intercellulare-1, molecola di adesione vascolare-1, interleuchine-1β, -6 e -8 ed i valori di albuminuria. OH 20/12.5 mg OH 40/25 mg OHD 40/25/4 mg OHD 40/25/8 mg A: amlodipina D: doxazosina H: idroclorotiazide O: olmesartan Martinez-Martin FJ et al. J Hum Hypertens 2011; 25: 346-53

Olmesartan/Amlodipine Study (OLAS): effetto sull’albuminuria ✝ § 20 10 Albumina urinaria/ quoziente creatinina Insulinemia a digiuno Indice HOMA di insulino-resistenza Adiponectina plasmatica -10 Studio OLAS - Risultati (I) La percentuale di escrezione di albumina era ridotta in modo significativo in entrambi i gruppi (p<0.01) senza differenze significative tra i due gruppi, l’HOMA e i valori di insulina plasmatica a digiuno erano significativamente ridotti nel gruppo in trattamento con olmesartan/amlodipina (del 24.1% e 25.0%, rispettivamente, entrambi p<0.01), mentre i valori di adiponectina erano aumentati del 16.3% (p<0.01). Nel gruppo olmesartan/idroclorotiazide le variazioni di HOMA, insulina a digiuno e adiponectina non erano significative. Variazione dal basale (%) -20 ✝ § ✝ § -30 -40 Olmesartan/amlodipina -50 ✝ Olmesartan/idroclorotiazide ✝ -60 ✝ p<0.01 vs basale § p>0.01 tra gruppi Martinez-Martin FJ et al. J Hum Hypertens 2011; 25: 346-53

Olmesartan/Amlodipine Study (OLAS): effetto sui marker di infiammazione TNF-α CRP IL-1β IL-6 IL-8 ICAM-1 VCAM-1 -5 -10 -15 *‡ * Studio OLAS – Risultati (II) Sui marcatori dell’infiammazione presi in esame solo il valore della proteina C era ridotto in modo significativo in entrambi i gruppi (del 16.7% e 14.1% nel gruppo olmesartan/amlodipina e olmesartan/idroclorotiazide rispettivamente, entrambi p<0.05; intervallo di confidenza 95% per tale differenza era da -2.1 a 7.2%), senza differenze significative tra i due gruppi. Gli altri marcatori di flogosi erano ridotto solo nel gruppo olmesartan/amlodipina (16.1% TNF-α, 18.5% IL-1β, 20.8% ICAM-1 E 30.8% VCAM-1); le differenze tra i due gruppi avevano significatività statistica per tutti questi marcatori di flogosi. Entrambe le combinazioni con olmesartan si sono dimostrate efficaci, ma la combinazione con amlodipina ha mostrato effetti metabolici e antinfiammatori, che possono risultare vantaggiosi nei confronti della combinazione con idroclorotiazide. Variazione dal basale (%) ✝‡ * -20 ✝‡ *‡ ✝‡ -40 -30 Olmesartan/amlodipina ✝§ -35 Olmesartan/idroclorotiazide * p0.05 vs basale ‡ p<0.05 tra gruppi ✝ p<0.01 vs basale § p0.01 vs basale Martinez-Martin FJ et al. J Hum Hypertens 2011; 25: 346-53