LEUCEMIE SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO. ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI. SONO DETERMINATE DA ALMENO UNA (SPESSO PIU’ DI UNA) ALTERAZIONE GENICA CHE GENERA UN CLONE DI CELLULE LEUCEMICHE. PROLIFERAZIONE NON CONTROLLATA MATURAZIONE DIFETTIVA SI DISTINGUONO IN MIELOIDI E LINFATICHE E IN CRONICHE: QUANDO LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI MISURA IN ANNI ACUTE: QUANDO LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI MISURA IN MESI O SETTIMANE

Leucemia sangue periferico di una donna di 22 anni che mostra un grosso aumento del buffy coat (Hb 6.1 g/dL; GB 532 x 109/L, Plt 6 x 109/L)

LEUCEMIE ACUTE SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO. ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI RESIDENTI NEL MIDOLLO. SONO PRODOTTE DA ALTERAZIONI GENICHE SPESSO MULTIPLE CHE DETERMINANO UN DIFETTO DI MATURAZIONE (PER CUI LE CELLULE STAMINALI NON DANNO PIU’ ORIGINE A CELLULE FUNZIONALMENTE MATURE – NON MATURANO) E DI PROLIFERAZIONE (PER CUI LE CELLULE LEUCEMICHE PROLIFERANO IN MODO INCONTROLLATO).

LEUCEMIE ACUTE ACCUMULO DI CELLULE IMMATURE (BLASTICHE) NEL MIDOLLO E NEI TESSUTI CELLULE BLASTICHE NEL SANGUE (LEUCEMIA, SANGUE BIANCO) INSUFFICIENTE PRODUZIONE D CELLULE MATURE (ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE) SINTOMI E SEGNI “TUMORALI” (DA INFILTRAZIONE ACCUMULO IN ORGANI / TESSUTI) SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE: ANEMIA, INFEZIONI, EMORRAGIE

CRITERI CLASSIFICATIVI LEUCEMIE ACUTE CRITERI CLASSIFICATIVI MORFOLOGICI (IL FENOTIPO MORFOLOGICO SI BASA SULLA MORFOLOGIA DELLE CELLULE BLASTICHE COME SI VEDONO AL MICROSCOPIO OTTICO, COLORATE COL MAY-GRUNWALD-GIEMSA) IMMUNOFENOTIPICI (FENOTIPO “IMMUNOLOGICO” PERCHE’ SI BASA SUL RICONOSCIMENTO DI PROTEINE CON ANTICORPI MONOCLONALI) CROMOSOMICI O CITOGENETICI (FENOTIPO CROMOSOMICO, CHE SI BASA SULLA PRESENZA DI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE MICROSCOPICAMENTE RILEVABILI) GENOTIPICI (GENOTIPO) CHE SI BASA SU ALTERAZIONI GENICHE SPECIFICHE (GENI DI FUSIONE, DELEZIONI GENICHE)

LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE

PER INQUADRARE LE LEUCEMIE ACUTE LA CLINICA L’EMOCROMO LA CITOLOGIA / ISTOLOGIA DEL MIDOLLO IL FENOTIPO IMMUNOLOGICO IL GENOTIPO (CITOGENETICA, BIOLOGIA MOLECOLARE)

PATOGENESI DEI QUADRI CLINICO-PATOLOGICI LEUCEMIE ACUTE PATOGENESI DEI QUADRI CLINICO-PATOLOGICI LA PROLIFERAZIONE SENZA MATURAZIONE DELLE CELLULE BLASTICHE LEUCEMICHE DETERMINA - INFILTRAZIONE E DANNO DI TESSUTI E ORGANI: LINFONODI, MILZA, CUTE, SISTEMA NERVOSO CENTRALE, SCHELETRO, ECC. (SINTOMI E SEGNI TUMORALI). LA MANCATA O INSUFFICIENTE PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI E PIASTRINE DETERMINA - ANEMIA - INFEZIONI - EMORRAGIE SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE

PIASTRINOPENIA Leucemia mieloide acuta: petecchie emorragiche che ricoprono la parte superiore del torace e la faccia in una piastrinopenia grave.

PIASTRINOPENIA + CID Leucemia mieloide acuta: ecchimosi marcate, petecchie emorragiche e lividi sull’inguine e sulla coscia

PIASTRINOPENIA Emorragia retinica in un paziente con LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA eD importante trombocitopenia.

LEUCOPENIA-NEUTROPENIA = INFEZIONI Leucemia mieloide acuta: è stato isolato Staphylococcus aureus (a) da un'infezione dell’orbita destra e tessuto circostante e (b) da un'ulcera necrotica eritematosa della cute

Leucemia mieloide acuta: (a) placche di Candida albicans della bocca, con una lesione da herpes simplex del labbro superiore; (b) placca da candida nel palato molle.

LEUCOPENIA-NEUTROPENIA = INFEZIONI ASPERGILLOSI Leucemia mieloide acuta: questa donna di 32 anni ha ricevuto ripetute chemioterapie per malattia refrattaria. Sono visibili tre cavità micotiche: (a) radiografia; (b, c) scansioni di tomografia computerizzata (TC). [(b, c)

INFILTRAZIONE LEUCEMICA LINFADENOPATIA Leucemia acuta linfoblastica a cellule T: radiografia del torace che mostra linfodaenopatie mediastiniche

INFILTRAZIONE LEUCEMICA Meningosi Leucemica Leucemia acuta linfoblastica: quest’uomo di 59 anni ha un'asimmetria facciale causata da una paralisi del settimo nervo cranico (FACCIALE) di destra per infiltrazione leucemica delle meningi.

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI LA FREQUENZA AUMENTA CON L’ETA’ (ETA’ MEDIANA 60-65 ANNI) SI DISTINGUONO IN - LEUCEMIE ACUTE “DE NOVO” - LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE (A SINDROMI MIELODISPLASTICHE, AD ESPOSIZIONE AD AGENTI ONCOGENI NOTI, …) I QUADRI CLINICO-PATOLOGICI SONO PREVALENTEMENTE QUELLI DELL’INSUFFICIENZA MIDOLLARE (ANEMIA, EMORRAGIE, INFEZIONI) L’INTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E’ RARO

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI (LAM) CRITERI MORFOLOGICI (FAB) E IMMUNOFENOTIPICI - M0 MIELOBLASTICA SENZA MATURAZIONE - M1 MIELOBLASTICA CON MINIMA MATURAZIONE MIELOIDE - M2 MIELOBLASTICA CON DISTINTA MATURAZIONE - M3 PROMIELOCITICA M4 MIELO – MONOBLASTICA - M5 MONOBLASTICA - M6 ERITROBLASTICA - M7 MEGACARIOBLASTICA LE CELLULE BLASTICHE “MATURANO SEMPRE UN POCO” ACQUISTANDO CARATTERI MORFOLOGICI CHE PERMETTONO DI DISTINGUERE ALMENO 8 FENOTIPI MORFOLOGICI – A CIASCUN FENOTIPO MORFOLOGICO CORRISPONDONO EQUIVALENTI FENOTIPI IMMUNOLOGICI.

M1 M2 M3 M4

M5 M6 M7 Normal BM

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI VARIETA’ PARTICOLARI L.A. PROMIELOCITICA (FAB / M3) t (15, 17) PML / RAR, SENSIBILE ALL’ ACIDO RETINOICO PROGNOSI FAVOREVOLE L.A. MONOBLASTICA (FAB / M5) CROMOSOMA 11, GRANDE MASSA LEUCEMICA (IPERLEUCOCITOSI), CUTE, GENGIVE, LINFONODI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE. PROGNOSI SFAVOREVOLE. L.A. ERITROBLASTICA (FAB / M6) L.A. MEGACARIOBLASTICA (FAB / M7) RARE – SPESSO SECONDARIE – PROGNOSI SFAVOREVOLE

Leucemia mieloide acuta, sottotipo M3: promielociti che contengono grossolani granuli azurofili e ammassi di corpi o bastocelli di Auer La leucemia acuta a promielociti è sempre associata con la traslocazione cromosomica 15;17 (PML/RARalfa)

t(15;17)(q22;q21) Leucemia M3 APL O PROMIELOCITICA IDENTITA’ t(15;17)(q22;q21) G- banding (sinistra e centro) Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna

RARa e il complesso contenente l’ enzima Istone Deacetilasi (HDAC)

PML-RARa fusion protein

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE FREQUENZA MAGGIORE NEI BAMBINI. SONO IL TUMORE IN ASSOLUTO PIU’ FREQUENTE NELLE ETA’ PEDIATRICHE 80% B-LINFOCITARIE (20% Ph POS) 20% T-LINFOCITARIE LINFOADENOMEGALIE (SUPERFICIALI E MEDIASTINICHE) SPLENOMEGALIA SISTEMA NERVOSO CENTRALE

LEUCEMIE ACUTE LINFoblastTICHE (LAL) CRITERI MORFOLOGICI (FAB) L1. LINFOBLASTI PICCOLI, MORFOLOGICAMENTE OMOGENEI (BAMBINI) L2. LINFOBLASTI MORFOLOGICAMENTE ETEROGENEI (ADULTI) L3. LINFOBLASTI IPERBASOFILI E VACUOLATI (RARA, MENO DEL 5%)

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE (LAL) CRITERI IMMUNOFENOTIPICI LAL DELLA LINEA B - PRO B - PRE B - B-MATURA LAL DELLA LINEA T - PRO T - BRO B - T-MATURA SI RICONOSCONO CON ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI VERSO I MARCATORI DI LINEA B e T

CONCETTI GENERALI DI TERAPIA LEUCEMIE ACUTE CONCETTI GENERALI DI TERAPIA PROTEZIONE DALLE INFEZIONI E DALLE EMORRAGIE E CORREZIONE DELL’ANEMIA (AMBIENTI PROTETTI E TERAPIA DI SUPPORTO: TRASFUSIONI, ANTIBIOTICI, ECC). TERAPIA ANTILEUCEMICA DI INDUZIONE - CITOTOSSICA (CHEMIOTERAPIA) - MIRATA (LA Ph POS con INIBITORI TK; LAPRO con ACIDO RETINOICO) PER RIDURRE LA MASSA LEUCEMICA TERAPIA ANTILEUCEMICA DI CONSOLIDAMENTO / MANTENIMENTO PER RIDURRE ULTERIORMENTE LA MASSA DELLA LEUCEMIA, CONTENERLA E SE POSSIBILE ERADICARLA. TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO / AUTO).

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE TERAPIA CHEMIOTERAPIA, INDUZIONE, CONSOLIDAMENTO, MANTENIMENTO - CORTICOSTEROIDI - INIBITORI TIROSINO CHINASI - VINCRISTINA (LAL Ph POS) - ANTRACICLINE - l-ASPARAGINASI - METOTREXATE - ANTICORPI MONOCLONALI “PROFILASSI” LOCALIZZAZIONI MENINGEE-CEREBRALI (METOTREXATE INTRARACHIDE, RADIAZIONI) TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO)

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE RISULTATI DELLA TERAPIA REMISSIONI COMPLETE SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI GUARIGIONE INFANTI 70% < 50% < 25% BAMBINI 95% 85% 80% ADOLESCENTI 90% 75% 60% ADULTI, GIOVANI 40% ADULTI, ANZIANI < 20% FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI LA MASSA DELLA LEUCEMIA (LEUCOCITOSI) L’INTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ALCUNI FENOTIPI (L3, T) ALCUNI GENOTIPI

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI TERAPIA CHEMIOTERAPIA INDUZIONE E CONSOLIDAMENTO TUTTE CITOSINA ARABINOSIDE ANTRACICLINE ANTICORPI MONOCLONALI LA PROMIELOCITICA ACIDO RETINOICO TRIOSSIDO DI ARSENICO TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO / AUTO)

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI RISULTATI DELLA TERAPIA REMISSIONI COMPLETE SOPRAVVIVENZA A 3 ANNI GUARIGIONE BAMBINI / ADOLESCENTI 85% 60% 50% ADULTI (20-60 a.) 75% 30% ANZIANI (>60 a) 20% 5% LEUCEMIA ACUTA A PROMIELOCITI 90% 80% 70% FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI LA MASSA DELLA LEUCEMIA (IPERLEUCOCITOSI) ALCUNI FENOTIPI CITOLOGICI (M6, M7) ALCUNI GENOTIPI E TUTTI I GENOTIPI COMPLESSI

PERCHE’ LA PROGNOSI DI TUTTE LE LEUCEMIE ACUTE PEGGIORA CON L’ETA’ ? PERCHE’ IL PAZIENTE DIVENTA PIU’ FRAGILE PERCHE’ IL GENOTIPO DELLE LEUCEMIE DIVENTA PIU’ COMPLESSO ( = PIU’ RESISTENTE, PIU’ DIFFICILE DA ELIMINARE)