RADIOTERAPIA: QUALE NOVITA’? E. BARBIERI SEZIONE DI RADIOTERAPIA “L. GALVANI” DIPARTIMENTO CLINICO DI SCIENZE RADIOLOGICHE E ISTOPATOLOGICHE UNIVERSITA’ DI BOLOGNA Direttore Prof. LUCIO BABINI

Radioterapia La Radioterapia (RT) è una disciplina medica specialistica, il cui obiettivo principale è la terapia loco-regionale dei tumori e/o dei sintomi ad essi correlati Al momento della diagnosi circa il 70% dei Pazienti non ha evidenza di metastasi a distanza e viene quindi trattato con modalità terapeutiche loco-regionali: Chirurgia e/o Radioterapia

Radioterapia Si calcola che poco meno della metà di tutti i Pazienti affetti da neoplasia possa essere guarita Su 100 Pazienti 22 sono guariti dalla Chirurgia, 18 dalla Radioterapia (da sola o in associazione, ma con ruolo primario), 5 dalla Chemioterapia (sola o in associazione) Ancora oggi 1/3 dei decessi in Pazienti neoplastici avviene per mancato controllo locale di malattia

Radioterapia Attualmente il 50% di tutti i Pazienti affetti da neoplasia maligna viene trattato con Radioterapia o come parte integrante del trattamento primario oppure in relazione a recidive, o in fase palliativa Si prevede che la RT avrà in futuro un ruolo sempre più importante, in relazione all’incremento di trattamenti adiuvanti (es.: prevenzione delle recidive nel ca. della mammella e del retto) e in alternativa alla Chirurgia demolitiva (es.: sarcomi, neoplasie ORL, ca. canale anale)

Radioterapia Radioterapia RT + Chirurgia RT + Chemioterapia ATTUALI ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE Radioterapia RT + Chirurgia RT + Chemioterapia RT + Chirurgia + Chemioterapia  36,2% 37,2% 13,1% 13,5%

Radioterapia RADICALE ADIUVANTE PALLIATIVA  41% 24% 35% FINALITA’ DEL TRATTAMENTO RADICALE ADIUVANTE PALLIATIVA  41% 24% 35%

Radioterapia radicale L’obiettivo è ottenere l’eradicazione del tumore: a tal fine richiede l’utilizzo di tutti i sussidi tecnici disponibili per una adeguata personalizzazione del trattamento radiante Nella scelta della RT in alternativa a Chirurgia o Chemioterapia, a parità di indicazioni e risultati, prevarranno considerazioni di natura funzionale, estetica, psicologica

Radioterapia adiuvante Consiste nell’irradiazione, con intento di radicalità, di territori potenzialmente sedi di malattia residua (es.: mammella dopo intervento conservativo, stazioni linfonodali di drenaggio nei tumori solidi, milza e stazioni linfatiche sedi occulte di linfoma) Trattamento NEO-adiuvante: prevede l’irradiazione, a scopo cito-riduttivo, di neoplasie non resecabili in prima istanza o la cui resezione, per essere radicale, comporterebbe gravi menomazioni per il Pz (es.: sarcomi, neoplasie retto basso)

Radioterapia palliativa Consiste nell’irradiazione di metastasi ossee, di voluminose masse neoplastiche che causano sindromi compressive Pur non avendo intento di radicalità, consente un approccio sintomatico e funzionale che consente al Paziente una migliore qualità di vita

Radioterapia Qualunque sia la finalità della Radioterapia, la scelta del trattamento e la prescrizione della dose sono sempre condizionate dalla dose di tolleranza dei tessuti sani circostanti la neoplasia Dose tolleranza tessuti sani INDICE TERAPEUTICO = Dose letale al tumore Il tumore risulterà tanto più radiocurabile quanto più l’indice terapeutico sarà maggiore di 1

Radioterapia Radioterapia transcutanea Curieterapia Metabolica 131I ENERGIE E METODICHE ATTUALMENTE UTILIZZATE Radioterapia transcutanea Fotoni (basso LET) X Acceleratore lineare 4 - 25 MV  60Co Leptoni (basso LET) Elettroni Acceleratore lineare Curieterapia Interstiziale 192Ir Metabolica 131I Endocavitaria 137Cs

Radioterapia ATTUALI PROCEDURE OPERATIVE (1) Definizione delle caratteristiche della neoplasia e della sua estensione (anamnesi, EO, revisione dati diagnostici) Definizione degli obiettivi del trattamento Simulazione e definizione dei volumi (GTV, CTV, organi a rischio)

Radioterapia ATTUALI PROCEDURE OPERATIVE (2) Piano di trattamento (PTV): selezione, ottimizzazione e prescrizione della dose Trattamento: set-up iniziale, ripetibilità Verifiche in corso di trattamento Analisi dei risultati, follow-up

Radioterapia SIMULAZIONE Il simulatore è un apparecchio a raggi X costruito in modo tale da riprodurre i campi di irradiazione, adatto appunto a “simulare” gli stessi campi di radiazione che verranno poi utilizzati nel trattamento radioterapico In alcune situazioni la simulazione è preceduta dalla TC di centratura. Sulle scansioni TC viene disegnato il volume bersaglio ed eventualmente gli organi critici Il Fisico sanitario su tali sezioni elabora con un sistema computerizzato il PTV in 2D che viene poi verificato in simulazione

Radioterapia SIMULAZIONE Posizionamento del Pz  posizione stabile e ripetibile (eventuali sistemi di immobilizzazione personalizzata) Localizzazione dell’asse centrale del fascio Impostazione di campi di trattamento esclusivamente quadrati o rettangolari (eventuali schermature personalizzate)

Radioterapia TERAPIA OTTIMALE  PERSONALIZZAZIONE PROSPETTIVE (1) TERAPIA OTTIMALE  PERSONALIZZAZIONE La possibilità di ottimizzare il trattamento radiante può essere conseguita con strutture e supporti in grado di erogare il massimo della dose al tessuto neoplastico con il minimo danno possibile ai tessuti sani

Radioterapia PROSPETTIVE (2) TREATMENT PLANNING 3D, CONFORMAZIONALE UTILIZZO PARTICELLE AD ALTO LET : ADRONI (protoni, neutroni, ioni) CURIETERAPIA AD ALTO RATEO DI DOSE STEREOTASSI IORT

ASSICURAZIONE DI QUALITA’: CONTROLLO DI QUALITA’: Radioterapia PROSPETTIVE (3) ASSICURAZIONE DI QUALITA’: Complesso degli atti programmati e sistematici necessari a dare adeguata certezza che un prodotto o un servizio soddisfino determinati requisiti di qualità. Essa è rivolta ad assicurare che i risultati in ultimo ottenuti corrispondano agli scopi enunciati e che gli standard predefiniti vengano rispettati CONTROLLO DI QUALITA’: Procedure atte ad individuare errori random e sistematici che altrimenti non sarebbero rilevati

Radioterapia 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE Il treatment planning 3D è basato sulla ricostruzione tridimensionale del piano di trattamento In questo modo si valuta l’andamento delle isodosi su ogni sezione della regione interessata, mentre con i sistemi attuali l’andamento delle isodosi è calcolato solo su uno o più piani Su ogni sezione TC devono essere delineati tutti i tessuti ed organi e su questi deve risultare ben identificabile il volume bersaglio La ricostruzione in 3D permette di attuare trattamenti “conformati” estremamente personalizzati

Radioterapia 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE: procedure (1) Acquisizione dell’informazione diagnostica mediante scansioni TC (e/o RM) con valutazione dell’anatomia 3D del volume bersaglio e degli organi critici a rischio. In ogni singola slice viene visualizzato il perimetro delle strutture critiche e del target Affinchè i dati anatomici possano essere adeguatamente utilizzati sono fondamentali un corretto posizionamento e l’ immobilizzazione del Paziente, in modo che possa poi essere riprodotto nella fase di terapia

Radioterapia 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE: procedure (2) Trasferimento dei dati al Treatment Planning: definizione del PTV, secondo le raccomandazioni dell’ICRU 50; determinazione degli istogrammi dose-volume (fondamentali per la comparazione di piani di trattamento rivali). Simulazione virtuale: scelta del tipo di radiazione e della tecnica (determinazione delle direzioni di incidenza dei fasci esterni, di eventuali blocchi di conformazione e collimatori multi-leaf) con ricostruzioni Beam’s Eye View (BEV) Calcolo della distribuzione della dose seguita da una sua visualizzazione 3D e dal confronto con eventuali geometrie di irradiazione alternative

Radioterapia 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE: procedure (3) Ricostruzione digitale dei radiogrammi Posizionamento del Paziente e verifica geometrica e dosimetrica della tecnica di irradiazione prescelta Valutazione del Paziente in corso di trattamento: portal imaging: verifica dei rapporti di posizione fra Pz e fascio e tra l’insieme Pz/fascio ed i modificatori del fascio portal localization film: serve a rilevare i movimenti del Pz durante il trattamento

Radioterapia 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE: procedure (4) Per quanto riguarda la simulazione virtuale una delle opzioni più rilevanti è costituita dal Beam’s Eye View che consente la visualizzazione dell’anatomia del Paziente così come vista dalla sorgente di radiazione Tale vista è essenziale per disegnare blocchi di conformazione e configurare i collimatori multilamellari, strumenti necessari per modellare individualmente la forma del campo, permettendo così il risparmio dei tessuti normali adiacenti al tumore

Radioterapia Hanks, 1996: 375 Pz. T1 - T3 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE: PROSTATA Hanks, 1996: 375 Pz. T1 - T3 DFS 2 aa OS Dose  73 Gy 92% 88% Dose  73 Gy 75% 70%

Radioterapia 3D e TERAPIA CONFORMAZIONALE: PROSTATA RT standard 119 Pz. RT conformazionale 138 Pz. COMPLICANZE (Perez, 1997) G2 G3 16 (12%) 1 4 G2 G3 4 (3%) 2 Proctite Ostruzione intestinale Cistite Restringimento uretrale

Radioterapia COLLIMATORE MULTILAMELLARE (1) Consente di allestire campi di trattamento di forma irregolare attraverso il movimento computerizzato di multiple lamelle di Tungsteno schermanti il fascio fotonico Può essere utilizzato per sostituire le schermature tradizionali permettendo la terapia conformazionale statica oppure può essere usato per la RT dinamica

Radioterapia COLLIMATORE MULTILAMELLARE (2) Attualmente i collimatori multilamellari presentano un elevato n° di lamelle (20 - 40 coppie) di piccole dimensioni (4 mm - 1,5 cm) ognuna dotata di motore proprio controllato dal computer Questi collimatori possono essere una componente tecnica integrata nella testata dell’acceleratore lineare o un accessorio aggiuntivo

Radioterapia COLLIMATORE MULTILAMELLARE (3) La forma del campo di irradiazione ottenuta sull’immagine del simulatore TC viene digitata sul computer, dotato di apposito programma che propone automaticamente la più opportuna distribuzione delle lamelle intorno al contorno di ogni campo di trattamento La distribuzione lamellare proposta, se ritenuta adeguata, viene “trasferita” alla consolle dell’acceleratore lineare: i motori delle singole lamelle del collimatore potranno così creare la forma irregolare per singolo campo di Radioterapia

Radioterapia COLLIMATORE MULTILAMELLARE (4) Vantaggi: Evita i tempi lunghi e i rischi di preparazione delle schermature tradizionali in lega basso fondente Evita il rischio di posizionamento errato della schermatura Facilita la velocità di esecuzione del trattamento Svantaggi: Elevato costo di acquisto e manutenzione Trasmissione di dose attraverso le lamelle e alla giunzione completa delle lamelle, problematiche dosimetriche (es.: penombra del fascio) Difficile utilizzazione per alcune tecniche (es.: mantellina nei linfomi)

Radioterapia FASCI DI FOTONI MODULATI (1) La tecnica dell’irradiazione con intensità modulata è basata sull’uso di collimatori che hanno lo scopo di erogare dosi variabili su volumi irregolari In pratica il campo di trattamento viene suddiviso in 4 campi più piccoli che vengono alternativamente aperti e chiusi tramite il collimatore L’intensità del fascio e la conformazione del campo sono quindi “controllati” da questo speciale collimatore, che è formato da 40 segmenti di Tungsteno divergenti, dello spessore di 8 mm

Radioterapia FASCI DI FOTONI MODULATI (2) Quando la testata ruota attorno al Paziente i campi vengono accesi e spenti tramite i movimenti dei segmenti di Tungsteno per un tempo variabile, in modo da modulare l’intensità della dose Questo consente combinazioni variabili fra dose totale e dose volume, tali da ottimizzare e personalizzare maggiormente il trattamento radiante

Radioterapia ADROTERAPIA (1) Viene così definita una moderna tecnica radioterapica che utilizza le radiazioni prodotte da tutte le particelle non elementari fatte di quark, dette adroni I protoni, i neutroni e gli ioni sono gli adroni più noti L’utilizzo dell’una o dell’altra particella dipende, oltre che dal tipo di tumore, dalla distribuzione di dose richiesta nel tessuto tumorale

Radioterapia ADROTERAPIA (2) Protoni e ioni: essendo particelle pesanti ed elettricamente cariche, una volta penetrate nella materia rallentano e poi cedono tutta la loro energia solo alla fine del percorso con un picco di dose alto e stretto (picco di Bragg) che, opportunamente modulato e allargato, può essere indirizzato con precisione millimetrica su un qualsiasi bersaglio precedentemente individuato

Radioterapia ADROTERAPIA (3) Neutroni: sono particelle neutre; la distribuzione della dose, a differenza di protoni e ioni, è continua a partire da qualche cm di profondità e decresce quasi esponenzialmente, come quella dei raggi X. Tuttavia hanno efficacia biologica relativa quasi sempre maggiore dei raggi X In pratica le cellule hanno una minore capacità di riparare le lesioni prodotte dai neutroni rispetto a quelle prodotte dai raggi X, rendendo i primi particolarmente adatti per il trattamento dei tumori radioresistenti

Radioterapia La Protonterapia può essere utilizzata: ADROTERAPIA (4) La Protonterapia può essere utilizzata: In neoplasie oculari (es.: melanomi uveali) o della base cranica Cordomi e condrosarcomi della base cranica e della colonna vertebrale Come sovradosaggio in tumori pelvici, addominali, toracici o del distretto cervico-cefalico

Radioterapia La terapia con neutroni può essere utilizzata: ADROTERAPIA (5) La terapia con neutroni può essere utilizzata: Nelle neoplasie con una elevata concentrazione di cellule ipossiche, causa principale del fenomeno della radioresistenza ai raggi X (es.: carcinoma delle ghiandole salivari e dei seni paranasali) Adenoarcinoma prostatico

Radioterapia ADROTERAPIA (6) La terapia con fasci di ioni (elio, neon) trova le stesse indicazioni della terapia con neutroni, rispetto ai quali ha una maggiore efficacia biologica relativa; è quindi indicata nelle situazioni cliniche di radioresistenza legata all’ipossia. Viene impiegata nelle neoplasie oculari o della base cranica; esperienze più limitate riguardano sarcomi ossei e dei tessuti molli, carcinomi delle vie biliari e della prostata

Radioterapia ADROTERAPIA (7) L’ adroterapia richiede acceleratori di particelle più grandi e potenti di quelli oggi usati negli Ospedali per la Radioterapia convenzionale. Si tratta di acceleratori per lo più circolari, detti ciclotroni e sincrotroni In Italia ha preso l’avvio la realizzazione di un Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO), la cui costruzione verrà completata verosimilmente nel 2003

Radioterapia BRACHITERAPIA (1) La Brachiterapia (interstiziale, endocavitaria, endoluminale) è una tecnica “chirurgica” che permette di mettere direttamente a contatto neoplasia e sorgente radioattiva Ciò permette di irradiare in maniera selettiva e con dosi elevate i tessuti posti in prossimità delle sorgenti (tessuto tumorale), riducendo la dose alle strutture sane adiacenti

Radioterapia BRACHITERAPIA (2) Attualmente è maggiormente utilizzata la Brachiterapia a basso rateo di dose: Sorgenti di 192Ir o di 137Cs Trattamento della durata di alcuni giorni In questo modo l’irradiazione avviene in maniera continua nell’arco di alcuni giorni, pertanto durante il trattamento può avere luogo la riparazione del danno sub-letale. Ciò permette di aumentare la tolleranza dei tessuti sani senza compromettere l’efficacia della terapia sul tessuto neoplastico nel quale prevale un danno di tipo immediatamente letale

Radioterapia BRACHITERAPIA (3) Dagli anni ‘80 vengono utilizzate sempre più frequentemente anche apparecchiature per Brachiterapia ad alto rateo di dose (HDR), che permettono di somministrare dosi elevate in tempi molto brevi (alcuni minuti)  trattamento ambulatoriale o in regime di DH Le sorgenti sono mobili, ciò consente di ottimizzare la distribuzione di dose mediante variazione, determinata mediante calcolo computerizzato, del tempo di permanenza della sorgente in ciascuna posizione

Radioterapia BRACHITERAPIA (4) La Brachiterapia ad alto rateo di dose viene impiegata di routine soprattutto nelle neoplasie ginecologiche Trova consensi anche per quello che riguarda il trattamento palliativo dei tumori siti in organi cavi (esofago, bronchi e vie biliari), : Brachiterapia endoluminale: in questo caso vengono impiegate sorgenti ad alta attività posizionate per via endoscopica

Radioterapia BRACHITERAPIA (5) E’ verosimile che in futuro si parli di terapia conformazionale anche per quello che riguarda la Brachiterapia: in pratica la definizione in tempo reale sia del volume della neoplasia (mediante US, TC) sia della posizione degli applicatori allo scopo di adattare la geometria dell’impianto e la distribuzione della dose all’anatomia del Paziente

Radioterapia STEREOTASSI (1) Con il termine di Radiochirurgia o Radioterapia stereotassica si definisce la tecnica che permette di somministrare un’elevata dose di radiazioni, di solito in una singola seduta, ad un piccolo volume intracranico, con risparmio del tessuto cerebrale circostante La metodica deriva direttamente dalla Neurochirurgia stereotassica (dal greco stereotassi: sistema solidale) dove, per raggiungere con estrema precisione l’area interessata dalla malattia, veniva fissato al cranio del Paziente una struttura metallica che consentiva, mediante l’identificazione di reperi cerebrali, di individuare ed aggredire il bersaglio su coordinate cartesiane

Radioterapia STEREOTASSI (2) In pratica nella Stereotassi il bisturi che veniva guidato nella struttura stereotassica è stato sostituito da numerosi piccoli fasci di radiazioni convergenti che vengono indirizzati verso il bersaglio Inizialmente è stata utilizzata per le malformazioni artero-venose, attualmente è impiegata anche nelle neoplasie benigne e maligne (dose 15-20 Gy)

Radioterapia STEREOTASSI (3) A differenza della Radioterapia convenzionale, nella Stereotassi vengono irradiati volumi molto piccoli (30 mm) mentre sono numerose le porte d’ingresso dei fasci, distribuite sulla superficie del cranio, in modo da ridurre il volume di tessuto normale che riceve dosi elevate di radiazioni La procedura che consente la Radiochirurgia è estremamente delicata, infatti l’irradiazione ad alte dosi di piccoli volumi con risparmio dei tessuti circostanti richiede una precisione millimetrica sia nell’identificazione radiologica (TC, RM) del bersaglio, sia nel trasferimento dei dati all’apparecchio di terapia e nel posizionamento del Paziente

Radioterapia STEREOTASSI (4) LINAC GAMMA UNITS (FOTONI X 4 - 23 MV) Tecnica dinamica Costo minore Utilizzabile per altre tipologie di trattamento GAMMA UNITS (GAMMA KNYFE) Emisfera contenente 201 sorgenti di 60 Co del diametro di 1 mm Tecnica statica Costo elevato Apparecchio dedicato Limiti nelle dimensioni delle lesioni da trattare

Radioterapia STEREOTASSI (5) La Radiochirurgia non è una alternativa alla Radioterapia convenzionale, ma eventualmente, il confronto deve essere fatto con la Chirurgia Il target ideale per la stereotassi sono lesioni singole (massimo 3) e di piccole dimensioni VANTAGGI “TEORICI” RISPETTO ALLA CHIRURGIA: Minor traumatismo per il Paziente Possibilità di intervenire su lesioni inaccessibili alla Chirurgia Minori spese di ospedalizzazione

Radioterapia INTRAOPERATORIA (1) E’ una tecnica che consente di erogare una singola dose elevata di elettroni in un’area chirurgicamente definita, con contemporanea protezione di una parte dei tessuti normali, sia mediante la loro dislocazione sia mediante schermature L’irradiazione durante l’intervento chirurgico viene effettuata utilizzando limitatori o applicatori speciali, appositamente costruiti , da applicare alla testata e fatti in modo da poter andare a contatto diretto con il volume di irradiazione

Radioterapia INTRAOPERATORIA (2) La maggior parte dei Pazienti trattati finora è stata sottoposta al trattamento intraoperatorio come complemento ad una Radioterapia con fasci esterni La dose, erogata in singola frazione, varia da 10 a 20 Gy Risultati incoraggianti sono stati ottenuti nelle neoplasie del pancreas, delle vie biliari, dello stomaco e del retto, ma i dati della letteratura non sono univoci

Radioterapia INTRAOPERATORIA (3) Se da un lato la visione diretta del campo operatorio dovrebbe permettere di evitare errori nella definizione del volume di irradiazione, vi sono dei limiti all’impiego della metodica: i tessuti normali sopportano bene dosi elevate di radiazioni erogate in dosi frazionate, ma la tolleranza a singole dosi elevate è molto inferiore non tutte le strutture possono essere effettivamente dislocate durante l’irradiazione (es.: grossi vasi, nervi periferici) nella maggior parte delle strutture sussistono difficoltà logistiche ed organizzative che possono rappresentare un ostacolo alla realizzazione della Radioterapia intraoperatoria

Radioterapia CONCLUSIONI (1) Molto di più che in altre discipline, l’attuazione di un trattamento radiante è strettamente dipendente dalla tecnologia GLI ATTI MEDICI DI INDICAZIONE E PRESCRIZIONE DEVONO ESSERE ADEGUATAMENTE SUPPORTATI DA ATTREZZATURE IDONEE

Radioterapia CONCLUSIONI (2) Il futuro della Radioterapia è inoltre verosimilmente legato alla sempre maggiore integrazione con altre metodiche terapeutiche: Chirurgia e Chemioterapia Molte speranze sono riposte anche nella ricerca genica soprattutto se questa sarà veramente in grado di modificare la radiosensibilità delle neoplasie