Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Insegnamento di: Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito

Il sistema ipotalamo-ipofisario

GH Livelli circolanti basali: 1-10 ng/ml Cause di variabilità: - secrezione pulsatile (picco max durante sonno profondo) - età: valore max alla nascita, picco puberale - stress: ipoglicemia, esercizio fisico - stato nutrizionale Effetti biologici Metabolici (diretti): antiinsulinici anabolizzanti: sintesi proteica Accrescimento: mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) fegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulina adipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinica Controllo della secrezione Principale: - ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore) -- Somatostatina (inibitore) Accessorio: esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli segnali metabolici: GH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemia GH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassi segnali ormonali: GH :da Ghrelina, steroidi sessuali, ipotiroidismo GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison) segnali neurovegetativi: GH :da agonisti 2 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)

Controllo Della Secrezione Del GH glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio + + + + + -

Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Del GH Inibiscono Stimolano ____________________________________________________ - Introduzione di cibo - Digiuno - Obesità - Perdita di peso - Età - Sonno - Atropina - Pubertà - Antagonisti recettori oppioidi - Esercizio fisico - Glucocorticoidi - Oppioidi - Ipotiroidismo - L-Dopa - Aminoacidi - Alfa-2 agonisti - Propanololo - Testosterone - Estradiolo

Acromegalia

Acromegalia Akron = Estremità Megas = Ingrossamento Definizione Akron = Estremità Megas = Ingrossamento In maniera più estensiva: “ Condizione clinica caratterizzata da eccessiva crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed alterazioni metaboliche causate da un eccesso di GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1”

Acromegalia Epidemiologia Incidenza 3-4 casi/milione Prevalenza 40-50 casi/milione Età media all’esordio 32 anni Età media alla diagnosi 42 anni

Cause di Acromegalia Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573

Aumentata secrezione di GH Tumori ipofisari (95%) adenoma iperplasia carcinoma Tumori ipofisari ectopici (<1%) seno sfenoideo seno faringeo Tumori extraipofisari (<1%) pancreas polmone ovaio, mammella Aumentata secrezione di GH-RH Eutopica (<1%) ganglioneuroma amartoma Ectopica (circa 2%) carcinoidi tumore polmonare feocromocitoma

Deficit steroidi sessuali Effetti metabolici (IGT/Diabete) Acromegalia Fisiopatologia Sintomi neurologici Ipopituitarismo: LH-FSH Ipogonadismo Adenoma Effetto massa GH Deficit steroidi sessuali Effetti metabolici (IGT/Diabete) IGF1 Ipertrofia tessuti molli e visceri Accrescimento Deposizione sottoperiostea: allargamento Proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani) Osso

Acromegalia Ruolo della disfunzione ipotalamica frequenza Patogenesi Alterazione del ritmo di secrezione del GH frequenza livelli basali di GH ampiezza dei picchi secrezione tonica anzichè pulsatile desensitizzazione delle cellule somatotrope in risposta al GH-RH Aumentata o alterata azione del GH-RH Riduzione della secrezione /azione della somatostatina

Manifestazioni Cliniche Acromegalia Manifestazioni Cliniche

Espansione del tumore Aumento del GH ACROMEGALIA Ipopituitarismo - Cefalea - Disturbi visivi - Letargia - Astenia - Infertilità Perdita libido - Modificazioni morfologiche - Alterazioni endocrine metaboliche

Segni Clinici Di Acromegalia Sintomi Frequenza (%) ---------------------------------------------------------------------------------------- Segni locali del tumore Ingrossamento dell’ipofisi 99 Disturbi del campo visivo 20 Cefalea 70 Alterazioni somatiche Ispessimento acrale 100 Ispessimento tessuti molli mani e piedi 100 Prognatismo e malocclusione 30 Acroparestesie 50 Cifosi 50 Artropatia 75 Sindrome del tunnel carpale 30 Aumento di peso 50

Segni Clinici Di Acromegalia Sintomi Frequenza (%) -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Alterazioni cutanee Iperidrosi 80 Ipertricosi 70 Visceromegalia Ingrossamento della lingua 30 Ingrossamento della tiroide 40 Ingrossamento del rene ( filtrazione e riassorbimento) 30 Poliposi intestinale (carcinomi del colon) 25 Dolicomegacolon (stipsi) 50 Segni cardiovascolari Ipertrofia del ventricolo sinistro 50 Ipertensione 25 Aritmia grave 10 Scompenso congestizio 10 Disturbi del sonno Apnea notturna o ostruzione delle vie aeree superiori 50

Segni Clinici Di Acromegalia Sintomi Frequenza (%) ------------------------------------------------------------------------------------------------------- Alterazioni endocrino/metaboliche Amenorrea 50 Perdita della libido/impotenza 45 Galattorrea 40 Iperprolattinemia 35 Alterata tolleranza al glucosio 30 Diabete mellito 5 Alterata funzione tiroidea 10 Psicopatologia Letargia 50 Depressione 30 Perdita dell’autostima 35

Diagnosi Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

Sintesi dell’ACTH

Regolazione della Secrezione di ACTH Funzioni dell’ACTH Regola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenale agisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare del corticosurrene con produzione di cortisolo ed androgeni presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il picco al mattino prima del risveglio ed un decremento nel pomeriggio Regolazione della Secrezione di ACTH Il principale regolatore è il CRH prodotto dai nuclei paraventricolari dell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatile Altri fattori che stimolano la secrezione di ACTH: traumi esposizione al freddo interventi chirurgici ipossia ipoglicemia

Il Surrene

Istologia Glomerulare Fascicolare Reticolare Le ghiandole surrenali si compongono di uno strato corticale esterno e di uno midollare interno che rispecchiano diverse origini embriologiche. Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso (dall’esterno verso l’interno): Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi) Fascicolare (ormoni glucocorticoidi) Reticolare (ormoni androgeni) L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, corticotropina) provoca ipertrofia delle cellule corticali La regione midollare, costituita da cellule postgangliari, produce le catecolamine adrenalina, noradrenalina in risposta allo stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei nervi splancnici. Glomerulare Fascicolare Reticolare

GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATA Fisiologia Il colesterolo è il precursore comune degli ormoni corticosurrenalici. La liberazione del Cortisolo è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisi-surrene con un meccanismo a feedback negativo L’Aldosterone è regolato principalmente dal sistema renina-angiotensina Gli Androgeni surrenalici sono controllati dall’ACTH ipofisario . COLESTEROLO PREGNENOLONE PROGESTERONE OH-PROGESTERONE DESOSSICORTISOLO CORTISOLO DOC CORTICOSTERONE OH-CORTICOSTERONE ALDOSTERONE OH-PREGNENOLONE DHEA ANDROSTERONE TESTOSTERONE GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATA

Effetti dei mineralcorticoidi REGOLANO LA CONCENTRAZIONE DI Na e K   Gli ormoni mineralcorticoidi regolano la concentrazione di sodio e di potassio nel volume extracellulare Tale azione viene esplicata a livello renale, attraverso un riassorbimento degli ioni sodio e l’eliminazione degli ioni potassio e degli idrogenioni.

-insulino-resistenza -diabete mellito -ob. viscerale -dislipidemia CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo favorisce l’accumulo di glicogeno -aumenta la liberazione di glucosio -inibisce l’uptake di glucosio -stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale -insulino-resistenza -diabete mellito -ob. viscerale -dislipidemia

ipertensione arteriosa CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo a livello della muscolatura liscia vasale aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) diminuisce la dilatazione NO-mediata aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio aumenta la portata cardiaca ipertensione arteriosa ipertrofia cardiaca

stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica inibisce l’assorbimento intestinale di calcio aumenta l’escrezione renale di calcio ipercalciuria osteoporosi

- labilità emotiva della concentrazione - irritabilità della memoria CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo il sistema nervoso centrale è ricco di recettori per il cortisolo; in particolare a livello dell’ippocampo, del setto e dell’amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell’umore, dell’apprendimento e della memoria - labilità emotiva - irritabilità - depressione della concentrazione della memoria insonnia

Effetti degli androgeni surrenalici   Gli androgeni surrenalici (androstenedione, DHEA e DHEA-S) costituiscono dei precursori per la sintesi di testosterone e diidrotestosterone. La loro azione è fisiologicamente rilevante nelle fasi dello sviluppo puberale Nell’adulto il loro ruolo è scarso nell’uomo e di maggior rilievo nella donna. In caso di iperincrezione la trasformazione degli androgeni surrenalici in testosterone e diidrotestosteone può determinare nella donna quadri di irsutismo o virilizzazione PRECURSORI PER LA SINTESI DI TESTOSTERONE POSSIBILE EFFETTO DI VIRILIZZAZIONE NELLA DONNA

Effetti delle amine vasoattive Le catecolamine prodotte dalla midollare del surrene sono costituite dall’adrenalina (prevalente) e dalla noradrenalina. Le azioni delle catecolamine sono molteplici in ragione del fatto che esse possono legarsi a diversi tipi di recettori che sono distribuiti in maniera diversa nell’organismo (parete dei vasi, cuore, bronchi) esplicando così molteplici effetti. AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL FLUSSO CORONARICO STIMOLAZOINE DELLA CHETOGENESI E DELLA LIPOLISI SECREZIONE DI RENINA DA PARTE DEL RENE BRONCODILATAZIONE

IPERCORTISOLISMO

Classificazione degli Ipercortisolismi Patologici Fisiologici - S.di Cushing - Stress cronico -endogena - Gravidanza -esogena - Esercizio fisico - Stati psichiatrici - Malnutrizione -alcolismo cronico -anoressia nervosa - Obesità addominale - Resistenza ai glucocorticoidi

Sindrome Di CUSHING Malattia Di CUSHING Condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumore Malattia Di CUSHING Condizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH

SINDROME DI CUSHING Ha una frequenza di 8-10 casi per milione Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 anni. Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6

Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente X X X X ACTH-indipendente

Ipercortisolismo (S. di Cushing) Patologia ACTH dip ACTH indip Patologia ipofisaria secernente ACTH (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusa iperplasia surrenalica micronodulare iperplasia surrenalica macronodulare Produzione ectopica di ACTH Produzione ectopica di CRH Somministrazione esogena di ACTH Patologia surrenalica(20%): adenoma singolo adenomi multipli carcinoma Somministrazione esogena di steroidi S. da pseudocushing (depressione, alcolismo) X X X X

Principali Tumori Producenti ACTH Ectopico Carcinoma a piccole cellule del polmone Timoma Tumori pancreatici Carcinoidi Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma e tumori correlati

Manifestazioni Cliniche Modalità di Presentazione Clinica acne assottigliamento dei capelli facies lunare aumento dei peli terminali incremento ponderale obesità centripeta strie rubre ipogonadismo ecchimosi Lenta guarigione delle ferite cute sottile ipotrofia muscolare iperpigmentazione infarcimento fosse sopraclavicolari gibbo di bufalo guance rosse ipertensione

Ipercortisolismo manifestazioni cliniche Segni/sintomi Incidenza (%) Obesità tronculare Pletora faciale Intolleranza glucidica Astenia, miopatia pross. Ipertensione Alterazioni psicologiche Ecchimosi Irsutismo Oligo-amenorrea Impotenza Acne, seborrea Strie addominali Crolli vertebrali Iperpigmentazione Cefalea Esoftalmo Dolore addominale 79-97 50-94 39-90 29-90 74-97 31-86 23-86 64-81 55-80 26-80 51-71 40-50 4-16 0-47 0-33 0-21 Ipercortisolismo manifestazioni cliniche

Diagnosi di Sindrome di Cushing Diagnosi differenziale delle varie cause di sindrome di Cushing

Diagnosi di Sindrome di Cushing Test di screening di primo livello: Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU) Cortisolo “salivare” serale (ore 23) Test di soppressione con desametasone (TSD) a basse dosi

Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SC Diagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livello: Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU) Falsi negativi (normale in soggetti con SC): Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo raro) Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata) Clearance della creatinina <30 ml/min riduce CLU Ipercortisolismo lieve (SC preclinica) Falsi positivi (elevato in soggetti normali): Obesità Ipertiroidismo Consumo di liquirizia da ricordare: Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SC

Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente X X X X ACTH-indipendente

Diagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livello: Test al Desametazone Esecuzione: Rapido: 1 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo 2 giorni: 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni, cortisolemia il mattino del 3° g. oppure CLU al 2° giorno di dexa. Risultati: Normale: cortisolo < 1.8 mg/dl CLU < 10 mg/24 ore da ricordare: La concordanza di CLU e TSD a basse dosi rappresenta un criterio diagnostico fortemente attendibile

Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Cushing Produzione ectopica di CRH Patologia ipofisaria (80% adenoma) Produzione ectopica di ACTH Patologia surrenalica(20%):

Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Cushing Esami funzionali Dosaggio dell’ACTH Test al Desametazone ad alte dosi Test al CRH Esami morfologici RMN ipofisaria TAC/RMN surrenalica Scintigrafia surrenalica Indagini radiologiche per la ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopico

Diagnosi Differenziale SC Dosaggio dell’ACTH ACTH non soppresso (>20 pg/ml) SC ACTH-dipendente * Dosaggio ACTH ACTH soppresso (<10 pg/ml) SC ACTH-indipendente TAC/RMN surreni Da ricordare: Se ACTH tra 10 e 20 pg/ml Test al CRH *Nessun test dinamico discrimina con certezza tra morbo di Cushing e SC da ACTH ectopico

Diagnosi Differenziale SC TSD ad alte dosi per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico Esecuzione: Rapido: 8 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo 2 giorni: 2 mg x 4 /die per 2 gg., cortisolemia il mattino del 3° g. Risultati: Soppressione >50% Cushing Ipofisario Soppressione <50% Cushing Surrenalico da ricordare: non discrimina con certezza tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%)

Diagnosi Differenziale SC Test al CRH: per distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopico Esecuzione (non standardizzata): 1 mg/Kg o 100 mg i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH a 0-15-30 min o del cortisolo a 0-15-30-45 min Risultati (non standardizzati): Morbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo del 14-20% da ricordare: non discrimina con certezza tra M. di Cushing e ACTH ectopico discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta)

Diagnosi differenziale SC RMN ipofisi ACTH non soppresso (>20 pg/ml) SC ACTH-dipendente Dosaggio ACTH RMN ipofisi Da ricordare: rivela adenoma ipofisario nel 60% dei pazienti incidentaloma ipofisario < 5 mm nel 10% della popolazione generale

RMN ipofisi

TAC Addome

Algoritmo Diagnostico Sospetto clinico Cortisolo Urinario Libero aumentato Mancata soppressione al test al Dexa a basse dosi Ipercortisolismo S. Di Cushing Surrenalico Ipofisario Ectopico ACTH basso normale/alto molto alto Test al CRH non risponde risponde non risponde Dexa 8 mg non sopprime sopprime non sopprime CT/MRI surrene massa normale/iperplasia normale/iperplasia MRI Ipofisi normale tumore (60%) normale

_ _ GH-RH - Somatostatina _ _ GH IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-1 glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio + + + + + - _ _ GH-RH - Somatostatina IPOTALAMO _ _ IPOFISI GH Fegato Rene Cuore Altri tessuti IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-1

Controllo della Secrezione del GH Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573