PANCREATITE ACUTA La pancreatite acuta è un processo infiammatorio acuto del pancreas con coinvolgimento variabile della ghiandola, dei tessuti contigui e di organi e sistemi lontani.

Epidemiologia Incidenza: 5-6/100.000 ab/anno Età: 40-60 anni

Etiologia della pancreatite acuta Altre (Ipertrigliceridemia) Idiopatiche 6% 6% Calcoli 65% Alcol 25%

ETIOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA CAUSE OSTRUTTIVE TOSSINE CAUSE INFETTIVE FARMACI CAUSE METABOLICHE

CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE DELLA PANCREATITE ACUTA Pancreatite edematosa -Rappresenta la risposta flogistica del tessuto pancreatico a noxae lesive. Esso non è quindi espressione di veri e propri fenomeni autodigestivi. Pancreatite necrotizzante - La forma necrotizzante è dovuta a vera autodigestione che, verosimilmente, si innesca per attivazione intrapancreatica dei proenzimi pancreatici.

FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA Nella pancreatite biliare gli agenti lesivi per la membrane cellulari sono rappresentati dai costituenti della bile Nella pancreatite alcolica il danno consiste nell’accumulo endocellulare di lipidi (trigliceridi, esteri del colesterolo) nonché dall’etanolo stesso e dai suoi metaboliti Eso- ed endotossine, sostanze tossiche anche iatrogene, fattori ischemici o semplici fattori meccanici giocano un ruolo nella pancreatiti acute da altre cause

L- lisosomi VC- vacuoli GZ- granulo zimogeno fisiologico patologico

Ca++ MECCANISMO FISIOPATOLOGICO DELL’AUTODIGESTIONE PANCREATICA TRIPSINOGENO AUTOATTIVAZIONE Inefficiente rimozione della tripsina attivata: tripsina, α1-antitripsina, α2-macroglobulina TRIPSINA Ca++ Fosfolipasi A Proelastasi Fosfolipasi A + Elastasi Ac. biliari Lipasi Ac. biliari Lisolecitina ac. grassi liberi Ac. biliari Lesione vascolare Emorragia Steatonecrosi Necrosi coagulativa Liponecrosi

Colecistite gangrenosa in corso di p. acuta Necrosi diffusa del tessuto pancreatico Necrosi pancreatica con sovrainfezione batterica Parenchima “carbonizzato“ da p. acuta

PANCREATITE ACUTA: PRESENTAZIONE CLINICA Segni e sintomi % Dolore epigastrico terebrante con irradiazione agli ipocondri (a sbarra) e posteriormente (a cintura) 95-100 Distensione addominale 80-90 Nausea, vomito 70-90 Febbre 70-85 Ridotta o assente peristalsi 70-80 Reazione (contrattura) di difesa 60-70 Massa palpabile in epigastrio 40-50 Ipotensione 20-40 Confusione mentale 20 Versamento pleurico 10-20 Ecchimosi (Segno di Gray-Turner o di Cullen) < 5

Ulcera peptica perforata o penetrante Colecistite acuta DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE DELLA PANCREATITE ACUTA Ulcera peptica perforata o penetrante Colecistite acuta Coledocolitiasi Rottura di aneurisma dell’aorta addominale Infarto del miocardio Infarto/ischemia intestinale Occlusione intestinale Perforazione intestinale Macroamilasemia/macrolipasemia Polmonite

PANCREATITE ACUTA: DIAGNOSTICA DI LABORATORIO Amilasemia 4-5 volte la norma Amilasuria Lipasemia 4-5 volte la norma Lipasuria Transaminasi Latticodeidrogenasi Bilirubina γ-glutamiltranspeptidasi Fosfatasi alcalina Leucocitosi necrofila Ematocrito Glicemia Proporzionali alla necrosi Proporzionali alla colestasi

CONDIZIONI ASSOCIATE CON IPERAMILASEMIA Malattie pancreatiche Pancreatiti Complicanze della pancreatite Traumi (inclusi chirurgia e ERCP) Carcinoma del pancreas Ostruzione duttale Malattie gastrointestinali Ulcera peptica perforata o penetrante Ostruzione e perforazione intestinale Infarto mesenterico Appendicite Epatiti Cirrosi Tumori extrapancreatici Tumori solidi di ovaio, prostata, polmone, esofago, seno, timo Mieloma multiplo Feocromocitoma Altre Insufficienza renale Trapianto renale Macroamilasemia Ustioni Gravidanza Traumi cerebrali Farmaci (morfina, diuretici, steroidi Aneurisma dell’aorta addominale Anoressia, bulimia Iperamilasemia idiopatica

PANCREATITE ACUTA Passaggio in circolo di enzimi attivati (tripsina, elastasi, fosfolipasi, etc.) e di citochine come TNF e PAF rilasciati nel circolo portale. Nel fegato le citochine attivano le cellule di Kupfer che, a loro volta, inducono la sintesi di citochine e la loro secrezione nel circolo sistemico. Le citochine, a loro volta, causano la sintesi di proteine di fase acuta (PCR, IL 6) che possono condurre alla “sindrome da risposta infiammatoria sistemica”(SIRS) con disfunzione e insufficienza multiorgano

PANCREATITE ACUTA: DIAGNOSTICA STRUMENTALE Radiografia diretta dell’addome - dilatazione intestinale, livelli idroaerei - ansa sentinella (livello i.a. 1^ ansa digiunale) - Colon escluso (distensione gassosa estesa a c. ascendente, discendente vuoto di gas) Ecografia addominale - Spesso indaginosa per la posizione retroperitoneale del pancreas e per la distensione gassosa intestinale. Può evidenziare l’aumento di volume del pancreas, calcoli e dilatazione delle vie biliari, presenza di pseudocisti. Tomografia computerizzata - E’ l’esame più sensibile e specifico. - Può essere valutato in 5 gradi (A,B,C,D,E) a seconda della gravità

F Fegato P Pancreas VC Vena cava inferiore A Aorta VMS Vena mesenterica superiore VS Vena splenica CV Colonna vertebrale

+ +

La mortalità per pancreatite acuta necrotica è compresa tra il10% e il 30%. La mortalità aumenta del 50% nei pazienti con insufficienza d’organo > 48 h. La mortalità non varia se l’insufficienza d’organo si risolve entro 48 h.

Obiettivi della terapia Sedazione del dolore (farmaci, sondino) Equilibrio idroelettrolitico Supporto nutrizionale (digiuno, NPT) Correzione ipossiemia, ipotensione, anemia Limitazione del danno (antiproteasi, PPI, somatostatina) Rimozione ostacoli al deflusso (ERCP) Antibiotici

PANCREATITE CRONICA La pancreatite cronica è caratterizzata e definita da un danno irreversibile al pancreas con quadro istologico che comprende: flogosi, fibrosi e distruzione del tessuto esocrino (cellule acinari) ed endocrino (isole di Langerhans)

Epidemiologia III-IV decade M/F 3:1 Incidenza in aumento

PRINCIPALI CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE RISCONTRABILI NELLE PANCREATITI CRONICHE

Duodenocefalopancreasectomia per pancreatite cronica con rischio di trasformazione neoplastica. a) tessuto fibroso che avvolge a manicotto il b) lume del dotto escretore

ETIOLOGIA DELLA PANCREATITE CRONICA CAUSE Alcol 70 – 90% Genetiche Metaboliche (ipercalcemia, dislipidemie) Ostruttive ( benigne e maligne) Autoimmuni Farmaci Idiopatiche Postnecrotica 10 -20% Fibrosi pancreatica asintomatica (alcolismo cronico,età avanzata, diabete, insuff. renale cronica, radioterapia)

ALCOL E PANCREATITE CRONICA Ipotesi dell’ostruzione duttale Secrezione pancreatica ricca in proteine e povera in bicarbonati Alcol cronico Formazione di precipitati proteici Ostruzione dei piccoli dotti con danno a monte del dotto e del parenchima Calcificazione dei precipitati con formazione di calcoli duttuli e ulteriore danno duttale e parenchimale

ALCOL E PANCREATITE CRONICA Ipotesi tossico-metabolica Stimolazione delle cellule stellate pancreatiche alla produzione di proteine della matrice estracellulare (fibrosi) Stimolazione del rilascio di CCK da parte delle cellule I duodenali Incremento della sensibilità delle membrane cellulari a stimoli patologici Alcol e/o metaboliti Effetto diretto sulle membrane cellulari con incremento della perossidazione lipidica e con produzione di radicali liberi Attivazione di fattori di trascrizione proinfiammatori

ALCOL E PANCREATITE CRONICA Ipotesi necrosi-fibrosi Ripetuti episodi di pancreatite acuta con necrosi cellulare o apoptosi e sviluppo di pancreatite cronica come risultato del processo di guarigione con fibrosi Alcol cronico

Perché solo nel 10% degli alcolisti cronici, forti bevitori, viene diagnosticata una pancreatite cronica? Perché il rischio di pancreatite cronica è correlato con talune differenze razziali?

MUTAZIONI GENETICHE E PANCREATITE CRONICA CFTR regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica PRSS1 regolatore del tripsinogeno cationico con resistenza della tripsina alla inattivazione SPINK1 codifica per la sintesi dell’inibitore della tripsina “inibitore della serin proteasi tipo I di Kazal” Responsabili di parte dei casi definiti idiopatici ? Implicati nella patogenesi di altre forme di pancreatite acuta ?

PANCREATITE CRONICA: CARATTERISTICHE CLINICHE I Dolore addominale Localizzazione: epigastrio con possibile irradiazione al dorso Intensità : severo, descritto come gravativo, profondo e penetrante Insorgenza: indifferente con peggioramento dopo un pasto copioso o alcol e durante la notte Durata: nelle fasi iniziali episodico, col progredire della malattia più continuo, ma con andamento variabile e non prevedibile Spesso associato a nausea e vomito Conseguenze: calo ponderale e malnutrizione conseguenti al ridotto apporto calorico e alla malnutrizione Nelle fasi avanzate le caratteristiche del dolore variano e diventano via via più severe Il dolore può essere alleviato sedendo piegati in avanti, in decubito laterale con posizione genu-pettorale o accovacciandosi e stringendo le ginocchia contro il torace Il giudizio sull’efficacia terapeutica di un dato farmaco deve tenere conto della considerevole variabilità delle caratteristiche del dolore Il dolore può essere causato da episodi di pancreatite acuta in un contesto di pancreatite cronica

PANCREATITE CRONICA: CARATTERISTICHE CLINICHE II Sindrome da malassorbimento La steatorrea si manifesta quando la secrezione di lipasi è ridotta a meno del 10% e ciò si verifica 10-12 anni dopo l’insorgenza della p.c. La steatorrea si manifesta più precocemente rispetto alla maldigestione dei protidi e dei glicidi (creatorrea e amilorrea) Anche quando sono perdute con le feci significative quantità di grassi il numero delle evacuazioni oltrepassa raramente le 3-4/die Una significativa perdita di peso non è frequente in quanto i pazienti incrementano l’introito calorico per compensare le perdite fecali Il calo ponderale brusco è dovuto alla ridotta alimentazione, alla nausea e al vomito nelle fasi dolorose di particolare intensità La carenza di vitamine liposolubili si verifica raramente, sebbene siano stati rilevati casi di osteopenia e osteoporosi; La carenza di vitamine idrosolubili è rara e generalmente secondaria alla insufficiente alimentazione degli alcolisti cronici

PANCREATITE CRONICA: CARATTERISTICHE CLINICHE III Diabete mellito Similmente alla insufficienza esocrina, l’insufficienza endocrina si manifesta tardivamente ed è, in particolare, frequente nei pazienti sottoposti a resezione pancreatica Le cellule delle insule sembrano essere relativamente resistenti alla distruzione Il danno interessa sia le cellule β che producono insulina sia le cellule α che producono glucagone esponendo al rischio di una severa ipoglicemia conseguente a somministrazione di insulina I dati della letteratura mostrano che l’epoca di comparsa del diabete è compresa tra i 10 e i 20 anni dall’insorgenza della pancreatite cronica e che è anche in rapporto con l’etiologia.

DIAGNOSTICA DELLA PANCREATITE CRONICA Test di funzione - test di stimolazione ormonale diretta con secretina e colecistochinina (intubazione duodenale) - dosaggio fecale di: elastasi, chimotripsina, grassi - tripsina sierica, glicemia, amilasi e lipasi - curva da carico di glucosio - CA 19-9 Test di struttura - ecoendoscopia - colangiopancreatografia retrograda (ERCP) - colangio-RM - tomografia computerizzata - ecografia addominale - Rx diretta dell’addome

Normale decorso del Wirsung all’ ERCP Stenosi serrata del coledoco terminale, Con dilatazione a monte delle vv. biliari Calcificazioni della testa del pancreas Normale decorso del Wirsung all’ ERCP

C T Stenosi serrata del Wirsung a livello della testa con dilatazione marcata dello stesso a livello del corpo. Calcificazioni a livello della testa. C T

Caratteristica immagine “a grandi laghi” del dotto di Wirsung dilatato sino ai rami secondari

TRATTAMENTO DELLA PANCREATITE CRONICA Analgesici Sospensione dell’alcol (l’abuso continuato accelera la disfunzione pancreatica, sebbene l’astinenza non prevenga la progressione); la sospensione dell’alcol riduce il dolore o le recidive con dolore Antiossidanti: vit. E, vit. C, selenio, betacarotene e metionina riducono talvolta il dolore Sostanze che riducono la pressione endopancreatica: enzimi pancreatici, octreotide Terapia endoscopica: posizionamento di stent, rimozione dei calcoli del Wirsung, sfinterotomia Terapia chirurgica

COMPLICANZE DELLA PANCREATITE CRONICA Pseudocisti: 25% dei casi, causa di dolore(più frequente nella forma alcolica) e, raramente, nausea vomito, ittero sanguinamento Sanguinamento: da pseudoaneurismi, trombosi della v. porta o della v. splenica Ostruzione della via biliare principale distale Ostruzione duodenale Fistole pancreatiche: esterne ( in caso di terapia chirurgica o percutanea) e interne (pleuriche, peritoneali) Degenerazione neoplastica: rischio 4%, il CA19-9 è elevato in circa il 70-80% di adenocarcinoma