IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali Area Funzionale di Terapia con Radionuclidi Università degli Studi di Napoli Federico II Prof. Michele Klain

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Fattori di Rischio Fattori di Prognosi

Epidemiologia Incidenza 1.2-2.6/100.000/anno nell’uomo 2.0-3.8/100.000/anno nella donna 0.02-0.3/100.000/anno < 16 anni raro < 10 anni Età media alla diagnosi 45-50 anni Mortalità 0.2-1.2/100.000 nell’uomo 0.4-2.8/100.000 nella donna

Fattori di Rischio Precedente storia di esposizione a radiazioni Familiarità Pre-esistenti malattie benigne (noduli, tiroiditi) Fattori ormonali Peso Corporeo Assunzione di iodio nella dieta Altri fattori ambientali e alimentari

Fattori Prognostici Età Sesso Fattori socio-economici Istologia ed istotipo Caratteristiche biologiche Estensione della neoplasia Trattamenti eseguiti

Fattori Prognostici Età Più importante intervallo libero da malattia sopravvivenza libera da progressione sopravvivenza Rischio lineare sopra 40-50 anni

Sopravvivenza a 10 anni (14.442 pts) Fattori Prognostici Età Sopravvivenza a 10 anni (14.442 pts) (Gilliland, Cancer, 1997) Età Papillare Follicolare < 20 99% 99% 20-29 99% 97% 30-39 99% 98% 40-49 98% 97% 50-59 99% 91% 60-69 96% 78% >70 86% 70%

Fattori Prognostici Istotipo Carcinoma Follicolare forme ampiamente angioinvasive carcinoma insulare carcinoma a cellule ossifile Carcinoma Papillare forme sclerosante diffusa variante a cellule alte variante a cellule colonnari

Fattori Prognostici Estensione Dimensioni del primitivo Multifocalità Invasione extra tiroidea Metastasi linfonodali Metastasi a distanza

Fattori Prognostici Terapia Estensione della chirurgia sul primitivo Estensione della chirurgia sulle linfoadenopatie Ablazione del residuo con 131I Soppressione stimolo tireotropinico

Sistemi di stadiazione e prognosi Diversi sistemi proposti Institute Gustave-Roussy (IGR) TNM

Sistemi di stadiazione e prognosi Institute Gustave-Roussy (IGR) Buona Prognosi (85% dei pts) < 45 anni ben differenziato mortalità a 25 anni : 2% Cattiva Prognosi (15% dei pts) > 45 anni poco differenziato, angioinvasivo mortalità a 25 anni: 30%

Sistemi di stadiazione e prognosi Sistema TNM Stadio Mortalita a 11 anni I 1.7 % II 15.8 % III 30.0 % IV 60.9 %

Sistemi di stadiazione e prognosi Conclusioni Età, istotipo, estensione sono fattori prognostici accertati Hanno tra loro relazioni complesse non sempre prevedibili I sistemi di stadiazione hanno un margine di incertezza

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Neoplasia endocrina più comune Prognosi favorevole Stadiazione TNM

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Vantaggi Semplice - Sistemica - Elettiva Breve ospedalizzazione Costi/benefici Efficacia in rapporto alla iodofissazione Dose > a quella erogabile da esterno Ablazione: facilita il follow-up (Tg) Ablazione: riduce recidive

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Svantaggi Tiroidecomia preventiva Ospedalizzazione Protetta Calcolo dosimetrico Dose al corpo intero Danni da radiazioni

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia dose rilasciata da b (media 190 keV, max 606 keV) 90% dell’energia è a 0.8 mm dalla sorgente g solo il 10% della dose, la maggior parte fuoriesce

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia La dose rilasciata dipende da: Concentrazione (rapporto captazione/volume) Emivita effettiva legata alla emivita fisica (8.02 giorni) e a quella biologica 1/T1/2E = 1/T1/2F + 1/T1/2B

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Nel tessuto tiroideo normale a 24 ore 1% della attività per grammo emivita effettiva 8 giorni Somministrando 3.7 GBq la dose è 500 Gy

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Nel tessuto tiroideo neoplastico a 24 ore < 0.5% della attività per grammo emivita effettiva 3 giorni La dose è inferiore

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Dosi raccomandate Ablazione 300 Gy Metastasi 100 Gy Esiste una correlazione positiva tra la dose e la prognosi

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Ablazione Distruzione del tessuto tiroideo residuo, macroscopicamente normale, dopo tiroidectomia chirurgica

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo 4-6 settimane dopo chirurgia (no terapia ormonale) TSH > 25-30 mU/ml (rhTSH, 0.9 mg i.m. per 2 giorni) Attività standard 1.1 GBq (30 mCi) - 3.7 GBq (100 mCi) Total body scan post-terapia Terapia con L-tiroxina

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) Dopo chirurgia radicale la captazione tiroide < 2% TBS diagnostico solo se captazione > 5%

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) 131 I pre-terapia 131 I post-terapia Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) 123 I pre-terapia 131 I post-terapia Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Assenza di captazione extratiroidea sul TBS post-terapia TBS (75-185 MBq) a 6-12 mesi se lieve (non quantizzabile) captazione tiroidea Successo dell’ablazione

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni riduzione recidive TBS post terapia elimina sorgenti di Tg

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni Tumori intratiroidei < 1.5 cm NO Tumori intratiroidei < 1.5 cm, multifocali, extracapsulari, linfonodi SI

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni Mai deve essere usata per ovviare alla necessità di una tiroidectomia totale o quasi-totale

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Recidive Locali foci < 1 cm captazione dopo terapia in 24% foci > 1 cm captazione dopo terapia in 80% Ogni volta che è possibile le recidive locali (linfonodi) vanno trattate chirurgicamente

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Recidive Locali: Protocollo IGR 3.7 GBq dopo stimolo del TSH (sospensione terapia) TBS a 3 giorni Chirurgia radioguidata 3 giorni dopo TBS (50 mSv al chirurgo) TBS 3 giorni dopo chirurgia Successo in > 90%

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza TSH > 25-30 mU/ml 3.7 - 5.5 GBq (37MBq/kg in bambini e adolescenti) TBS post eventuali successivi trattamenti a 3-6 mesi per 1-2 anni TBS diagnostico inutile (dannoso per stunning)

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza Risposta favorevole riduzione della captazione, della Tg e del volume Risposta sfavorevole Remissione completa in 33%-50% se c’è captazione

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza 131I non indicato in assenza di captazione rischio di inefficacia in metastasi di grandi dimensioni rischio di inefficacia in metastasi ossee potenziale uso dell’ac. retinoico per ridurre la crescita e indure re-differenziazione ruolo del symporter

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ac. retinoico (Redifferenziazione) Pre Post Boerner et al Eur J Nucl Med 29: 321, 2002

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali ACUTI (minimi e transitori) Nausea e dolore gastrico Scialoadeniti (liquidi e caramelle) Perdita del gusto Non si osservano sequele polmonari In caso di metastasi vertebrali o cerebrali: corticosteroidi

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali Infertilità e effetti genetici Controindicata in gravidanza ed allattamento Nel maschio riduzione della spermatogenesi Nella donna talora menopausa precoce Eventuali successive gravidanze a > 1 anno

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali Cancerogenesi Incremento significativo di tumori solidi e leucemie con alte dosi cumulative

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up In genere buona prognosi Una piccola percentuale di pazienti è a rischio di recidive e/o metastasi Il follow-up è rivolto alla identificazione precoce

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up Chirurgia conservativa US, CT, MRI Chirurgia radicale + ablazione Tg, TBS

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up all’ablazione TBS post indispensabile US collo (eventuale FNAC) e Tg in ipotiroidismo (sospetto solo se livelli molto alti) AbTg elevati falsano il risultato di Tg (falsamente basso) Queste procedure definiscono accuratamente lo stato del paziente

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione A 3-4 mesi controllo clinico e verifica terapia con L-tiroxina (TSH < 0.1 mU/ml) con FT3 e FT4 normali In pochi pazienti Tg rilevabile o elevata: sospetto e quindi trattamento (solo il 15% ha TBS diagnostico positivo) Negli altri si programma a 6-8 mesi un controllo (TBS diagnostico e Tg in ipotiroidismo)

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione La Tg in ipotiroidsmo (con AbTg negativi) è il più sensibile predittore Solo 0.6% - 0.9% dei pazienti con Tg negativa hanno metastasi linfonodali Con Tg negativa il paziente può essere considerato in remissione stabile, se AbTg e US collo negativi

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione Pazienti con Tg elevata Trattati con dose cieca: 3.7 GBq 131I TBS post postivo in 59% Riduzione a 1 anno della Tg in 88% De Keirer et al Eur J Nucl Med 28: 198, 2001

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione Con Tg elevata (sia in eu che in ipotiroidismo) il paziente ha recidiva e/o metastasi: IMAGING ? 60% - 80% dei casi permane la capacità di captare lo iodio: DOSE TERAPEUTICA (3.7 - 7,4 GBq) TBS post Se TBS post negativo: IMAGING (PET)

CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up Altre Modalità CT MRI PET