30 maggio – 3 giugno 2014 Chicago, USA

30 maggio – 3 giugno 2014 Chicago, USA
Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform 2014 ASCO Annual Meeting 30 maggio – 3 giugno 2014 Chicago, USA Sponsorizzato da Lilly and Company. Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione

Lettera del professor Rolf Stahel
Cari colleghi, è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del Nello specifico, questo lavoro si focalizza sul 50˚̊ incontro annuale dell’American Society of Clinical Oncology ed è stato realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese. L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri avanzamenti nel nostro ruolo di scienziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la corrispondenza a Vorrei ringraziare i membri di ETOP, le Dott.sse Enriqueta Felip, Francoise Mornex, Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide, nonché la Dott.ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno. E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto. Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2014
Focus: biomarcatori (tutti gli stadi) Dott.ssa Enriqueta Felip Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcellona, Spagna Focus: NSCLC precoce e localmente avanzato (stadi I–III) Dott.ssa Francoise Mornex Department of Radiation Oncology, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite, Francia Focus: NSCLC avanzato (stadio III e IV non radicalmente trattabili) Dott.ssa Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera Focus: altre neoplasie maligne, SCLC, mesoteliomi, tumori rari Dott. Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania

Indice Biomarcatori NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III NSCLC avanzato – Stadio III e IV non radicalmente trattabili Prima linea Mantenimento Linee successive Altre neoplasie SCLC e mesotelioma Tumori rari

Biomarcatori

7550. Analisi dei biomarcatori sierici in WJOG4107: studio randomizzato di fase II della chemioterapia adiuvante con S-1 vs. CDDP+S-1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato in stadio II-IIIA – Mitsudomi T et al Obiettivo dello studio Identificare i biomarcatori associati ai risultati del trattamento a lungo termine con S-1 o cisplatino+S-1, dopo resezione del NSCLC in stadio II–IIIA Disegno dello studio Analisi dei biomarcatori sierici su 16 fattori di crescita e 27 citochine in 197 dei 200 pazienti arruolati nello studio WJOG4107 Pazienti trattati con S-1 (80 mg/m2/die per 2 sett. consecutive ogni 3 sett. per 1 anno) vs. cisplatino (60 mg/m2 g1) + S-1 (80 mg/m2 per 2 sett.) ogni 3 sett. per 4 cicli Principali risultati HGF, GCSF e leptina hanno mostrato moderata associazione con la prognosi (HGF, p=0,0576; GCSF, p=0,0579; leptina, p=0,074) I pazienti con livello sierico inferiore di HGF hanno mostrato una prognosi significativamente migliore rispetto a quelli con livello superiore di HGF nella terapia post-operatoria a lungo termine con S-1 (p=0,0072) (si veda la slide successiva) Conclusione Un basso livello sierico di HGF può definire un sottogruppo di pazienti in grado di beneficiare della terapia post-operatoria a lungo termine con S-1 Mitsudomi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7550)

7550. Analisi dei biomarcatori sierici in WJOG4107: studio randomizzato di fase II della chemioterapia adiuvante con S-1 vs. CDDP+S-1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecato in stadio II-IIIA – Mitsudomi T et al Principali risultati Sopravvivenza libera da malattia con solo S-1 Sopravvivenza libera da malattia con S-1 + cisplatino HGF=Basso HGF=Alto 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Tempo (giorni) 200 400 600 800 1000 1200 1400 Sopravvivenza p=0,0072 56% 77% p=0,981 61% Mitsudomi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7550)

8057. Profilazione molecolare del carcinoma polmonare non a piccole cellule per sottotipo istologico – Peters S et al Obiettivo dello studio Eseguire la profilazione del NSCLC per sottotipo istologico Disegno dello studio Analisi retrospettiva su più di 6700 casi di NSCLC per individuare geni e vie potenzialmente correlati a carcinoma mediante sequenziamento, espressione proteica, amplificazione/riarrangiamento genico (CISH o FISH) e/o analisi di frammenti di RNA Principali risultati I pazienti sono stati raggruppati in coorti in base al sottotipo istologico: adenocarcinoma (ADC; n=4287), carcinoma a cellule squamose (SCC; n=1280), carcinoma adenosquamoso (ASQ; n=30), adenocarcinoma lepidico predominante (LPA; n=94) e carcinoma a grandi cellule (LCC; n=153) La profilazione tumorale per sottotipo istologico è rappresentata nella slide successiva I tumori ADC avevano sovraespressione (p<0,0001) e amplificazione (p=0,0223) di cMET significativamente superiori ed espressione di ER più elevata (p<0,0001) rispetto ai tumori SCC I tumori ADC avevano, inoltre, più fusioni di ALK (p=0,0051) e riarrangiamenti di ROS1 (p=0,0331) e più elevata prevalenza di mutazioni di BRAF (p=0,0218) ed EGFR (p<0,0001) rispetto ai tumori SCC I tumori ADC (p<0,0001) e LPA (p=0.0028) avevano significativamente più mutazioni di KRAS rispetto ai tumori SCC Si sono osservate alterazioni significative simili tra gli ADC rispetto a SCC e LCC (fatta eccezione per ALK, BRAF e ROS1) Conclusione Questi dati possono aiutare ad identificare nuovi biomarcatori predittivi e a esplorare potenziali strategie innovative di trattamento Peters et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8057)

8057. Profilazione molecolare del carcinoma polmonare non a piccole cellule per sottotipo istologico – Peters S et al Profilazione tumorale per sottotipo istologico ADC, adenocarcinoma; SCC, carcinoma a cellule squamose; ASQ, carcinoma adenosquamoso; LPA. Adenocarcinoma lepidico predominante; LCC, carcinoma a grandi cellule Peters et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8057)

8066. Espressione di PD-L1 e sopravvivenza in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in Corea – Sun J-M et al Obiettivo dello studio Analizzare l’impatto prognostico dell’espressione di PD-L1 nei pazienti con NSCLC Disegno dello studio Correlazione dell’espressione di PD-L1 con OS (mediante IHC) in 1070 pazienti con NSCLC Principali risultati Età mediana 63 anni (range 21–86); 67% maschi; 62% adenocarcinoma; 28% SCC; 10% carcinoma a grandi cellule o altro; 75% stadio I/II; 6,4% forte positività di PD-L1; 38,3% debole positività Maggiore incidenza di positività di PD-L1 è stata osservata nei maschi, nei pazienti più anziani, nei fumatori, nei soggetti con SCC e nella malattia in stadio più avanzato (p<0,001) La positività di PD-L1 è risultata associata a una peggiore OS; rispettivamente, per fortemente positivo vs. negativo: OS a 5 anni 51% (IC95% 39, 63) vs. 73% (69, 76) (HRa 1,57; p=0,02) OS a 5 anni nell’adenocarcinoma 53% (IC95% 36, 69) vs. 77% (72, 82) (HRa 1,86; p=0,02) Conclusione PD-L1 può rappresentare un fattore prognostico negativo nei pazienti con NSCLC non-SCC, in particolare in quelli con adenocarcinoma aAggiustato per età, sesso, tabagismo, istologia, stadio, PS con il gruppo PD-L1 negativo come riferimento; PD-L1, ligando-1 di morte programmata cellulare; SCC, carcinoma a cellule squamose Sun et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8066)

Obiettivo dello studio
8075. Caratteristiche clinico-patologiche del carcinoma polmonare in pazienti con mutazione de novo EGFR T790M – Lee YJ et al Obiettivo dello studio Valutare le caratteristiche clinico-patologiche del carcinoma polmonare con mutazione de novo EGFR T790M Disegno dello studio Genotipizzazione della mutazione EGFR T790M in campioni tissutali pre- trattamento in 124 pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni di EGFR (delezione dell’esone 19 e dell’esone 21 L858R) Principali risultati Il 25% (31/124) dei pazienti ha evidenziato la mutazione T790M Il TTP dopo EGFR TKI era inferiore nei pazienti con mutazione T790M, rispetto ai pazienti senza mutazione (6,3 mesi vs. 11,5, rispettivamente; p<0,001) La frequenza di mutazione T790M per la quale inizia ad aumentare il rischio di progressione durante trattamento con EGFR TKI è stata stimata del 3,2% Conclusione I pazienti con carcinoma polmonare con frequenza di mutazione T790M de novo ≥ 3,2% hanno evidenziato una ridotta risposta a EGFR TKI Lee et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8075)

8081. Stato mutazionale di EGFR nel fluido cerebrospinale di pazienti con NSCLC che hanno sviluppato metastasi leptomeningee dopo trattamento con EGFR TKI – Zhao J et al Obiettivo dello studio Investigare lo stato mutazionale di EGFR nel CSF di pazienti con NSCLC che hanno sviluppato metastasi leptomeningee dopo iniziale risposta a EGFR TKI Disegno dello studio Per rilevare la mutazione di EGFR nei campioni di CSF di 7 pazienti con NSCLC è stata utilizzata PCR digitale droplet Principali risultati Mutazioni EGFR-sensibili sono state individuate in tutti i campioni di CSF Conclusioni Il CSF è rimasto positivo per mutazioni di EGFR dominanti per le sole mutazioni sensibili, malgrado un plasma negativo per mutazioni EGFR o con mutazione T790M TKI-resistente Questo risultato supporta la conclusione che nello spazio leptomeningeo le cellule tumorali positive per la mutazione di EGFR risultino protette dall’esposizione agli attuali EGFR TKI Zhao et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8081)

8082. Significato clinico dei sottotipi TIL nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Schalper KA et al Obiettivo dello studio Indagare l’impatto dei linfociti infiltranti il tumore (TIL) sulle caratteristiche clinico-patologiche e sulla sopravvivenza in pazienti con NSCLC Disegno dello studio È stata utilizzata la fluorescenza quantitativa per misurare i livelli di CD3, CD8 e CD20 in NSCLC in stadio I–IV in due microarray tissutali (YTMA79, n=202; YTMA140, n=350) L’immmunofluorescenza multiplex è stata usata per misurare simultaneamente i sottotipi TIL in differenti comparti tumorali Principali risultati I segnali CD3, CD8 e CD20 hanno mostrato una relazione non lineare positiva (R=0,3–0,7; p<0,001) in entrambe le campionature di NSCLC I livelli di CD3 non erano correlati a età, sesso, tabagismo, dimensione, stadio e istologia del tumore Elevati livelli di CD3 e CD8 erano significativamente associati a una maggiore sopravvivenza in YTMA79 (p=0,009 per CD3 e p=0,004 per CD8) e YTMA140 (p=0,041 per CD3 e p=0,002 perCD8) Conclusione L’aumento di TIL CD3 e CD8 positivi è un fattore prognostico indipendente nel NSCLC Schalper et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8082)

NSCLC precoce e localmente avanzato Stadi I, II e III

7514. SELECT: trial multicentrico di fase II di erlotinib adiuvante nel NSCLC in stadio precoce resecato, positivo per mutazione di EGFR – Pennell NA et al Obiettivo dello studio Studiare l’efficacia di erlotinib adiuvante nel NSCLC con mutazione di EGFR Disegno dello studio Studio di fase II in pazienti trattati con erlotinib 150 mg/die per 2 anni dopo completamento di CT adiuvante standard e/o radioterapia Endpoint primario: DFS a 2 anni; endpoint secondari: sicurezza/tollerabilità e OS Principali risultati 100 pazienti con età mediana di 63 anni (range 41–84); 77% donne; 59% mai fumatori; 45% stadio I; 27% stadio II; 28% stadio IIIA; 62% delezione dell’esone 19 di EGFR Il 69% dei pazienti ha completato almeno 22 mesi di trattamento, sebbene nel 40% sia stata necessaria una riduzione della dose La DFS a 2 anni, pari all’89% (96% per lo stadio I, 78% per lo stadio II, 91% per lo stadio IIIA), è risultata significativamente superiore ripetto al controllo storico (p=0,0047); la DFS mediana non è stata ancora raggiunta Conclusioni Il trattamento di 2 anni con erlotinib adiuvante nel NSCLC con mutazione di EGFR è fattibile È in programma uno studio randomizzato Pennell et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7514)

Principali criteri di inclusione
7572. Studio di fase II di una strategia di trattamento neoadiuvante guidata dai biomarcatori nel carcinoma polmonare non a piccole cellule IIIA-N2, basata sullo stato mutazionale di EGFR – Zhong W et al Obiettivo dello studio Valutare il ruolo di una strategia di trattamento neoadiuvante guidata dai biomarcatori in pazienti con NSCLC IIIA-N2 stratificati per stato mutazionale di EGFR Mutazione di EGFR erlotinib neoadiuvante per 42 giorni (n=12) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IIIA-N2 resecabile istologicamente documentato (n=24) EGFR wild-type gemcitabina/carboplatino neoadiuvante per 3 cicli (n=12) PD Endpoint primario RR Endpoint secondari: PFS e OS Zhong et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7572)

7572. Studio di fase II di una strategia di trattamento neoadiuvante guidata dai biomarcatori nel carcinoma polmonare non a piccole cellule IIIA-N2, basata sullo stato mutazionale di EGFR – Zhong W et al Principali risultati RR globale 42%; 58,3% (7/12) nel braccio erlotinib con mutazione di EGFR e 25,0% (4/12) nel braccio gemcitabina/carboplatino con EGFR wild-type (p=0,18) Conclusioni Nei pazienti con NSCLC in stadio IIIA-N2, la strategia di trattamento neoadiuvante guidata dai biomarcatori è fattibile Erlotinib mostra una tendenza ad una migliore risposta, ma senza migliorare PFS e OS in questo sottogruppo PFS 100 80 60 40 20 10 30 Sopravvivenza libera da progressione (%) Tempo (mesi) Gruppo N Eventi Mediana (IC95%) p Erlotinib 12 6,9 (3,8 – 10,0) 0,071 GC 10 9,0 (3,1 – 15,0) OS Gruppo N Eventi Mediana (IC95%) p Erlotinib 12 9 14,5 (0,0 – 33,4) 0,304 GC 7 29,3 (1,5 – 57,1) 100 80 HR (IC95%): 2,26 (0,91 – 5,61) HR (IC95%): 1,71 (0,61 – 4,84) 60 Sopravvivenza gloable (%) 40 20 10 20 30 40 50 60 70 Templ (mesi) Zhong et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7572)

7557. Studio randomizzato di fase II di chemio-radioterapia concomitante con vinorelbina per os + due dosi di radioterapia, 60 o 66 Gy, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule loco-regionalmente avanzato (LA-NSCLC) – Hansen O et al Obiettivo dello studio Studiare il trattamento con due dosi di radioterapia associate a vinorelbina in pazienti con NSCLC localmente avanzato Disegno dello studio Studio randomizzato di fase II in pazienti trattati con 150 mg di vinorelbina per os (3 dosi settimanali per 6–6,5 settimane) e radioterapia concomitante a 60 Gy (2 Gy x 30, 5 F W) nel braccio A o 66 Gy (2 Gy x 33, 5 F W) nel braccio B Endpoint primario: PFS locale a 9 mesi dall’inizio della radioterapia; endpoint secondari: OS e sicurezza Confronto con i dati di una coorte storica di controllo Principali risultati La PFS locale a 9 mesi è risultata del 46% (IC95% 40%, 53%) nel braccio A e 56% (IC95% 40%, 63%), rispetto al 78% (IC95% 68%, 88%) del controllo storico L’OS è risultata simile in tutti e tre i gruppi Non è stato rilevato alcun EA ematologico di grado 4 Conclusioni Entrambi gli schemi terapeutici sono stati ben tollerati, ma non hanno soddisfatto i criteri di fase II L’OS è risultata confrontabile al controllo storico Hansen et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7557)

7511^. Studio di fase II di cetuximab, pemetrexed, cisplatino e radioterapia concomitante in pazienti con NSCLC non squamoso, localmente avanzato, non resecabile, in stadio III: risultati del trial IFCT-0803 – Tredaniel J et al Obiettivo dello studio Valutare il beneficio dell’aggiunta di cetuximab alla radioterapia+CT concomitante con cisplatino e pemetrexed in pazienti con NSCLC non squamoso in stadio III Disegno dello studio Analisi ad interim di uno studio di fase II nel quale i pazienti sono stati trattati con radioterapia toracica (66 Gy) e con quattro cicli di cisplatino (75 mg/m2) + pemetrexed (500 mg/m2) al giorno 1 ogni 3 sett. e cetuximab settimanalmente (400 mg/m2 per la prima settimana, poi 250 mg/m2) Endpoint primario: percentuale di controllo della malattia alla settimana 16 Principali risultati I pazienti (n=99) avevano un’età mediana di 57 anni; 63% maschi; 60% PS 0; 6% mai fumatori; 50% in stadio IIIA; 77% con adenocarcinoma Percentuale di controllo della malattia a 16 settimane: 89,8% (IC95% 83,8, 95,8) Conclusioni Questo studio ha dimostrato l’elevata percentuale di controllo della malattia e la fattibilità dell’associazione di radioterapia, cisplatino, pemetrexed e cetuximab, con un tollerabile profilo di tossicità, soprattutto sul parenchima polmonare ^Abstract concesso come eccezione in accordo con ASCO Conflict of Interest Policy Tredaniel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7511^)

7545. Trial randomizzato di fase III sul confronto tra l’utilizzo trisettimanale e quello settimale di paclitaxel in chemio-radioterapia concomitante in pazienti con NSCLC localmente avanzato – Zhu G et al Obiettivo dello studio Confrontare l’utilizzo trisettimanale con l’utilizzo settimanale di paclitaxel in pazienti con NSCLC localmente avanzato sottoposti a chemio-radioterapia concomitante Disegno dello studio Trial randomizzato, controllato, di fase III che ha valutato la radioterapia a 60–70 Gy in associazione a paclitaxel (15 mg/m2 tre volte alla settimana) o paclitaxel (45 mg/m2 una volta alla settimana) Principali risultati L’incidenza degli EA radioterapia-correlati è risultata generalmente inferiore con l’utilizzo trisettimanale La percentuale di risposte è stata significativamente più elevata nei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio trisettimanale di paclitaxel rispetto a quelli trattati settimanalmente (87,3% vs. 57,7%; p=0,023) Così pure, la PFS mediana è stata maggiore con la somministrazione trisettimanale (11,0 vs. 7,4 mesi; p=0,039) Conclusione L’utilizzo trisettimanale di paclitaxel è associato a una migliorata tollerabilità ed efficacia rispetto alla terapia settimanale Zhu et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7545)

7501. Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di erlotinib (E) adiuvante rispetto a placebo (P) dopo completa resezione tumorale con o senza chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IB-IIIA EGFR positivo (IHC/FISH): risultati dello studio RADIANT – Kelly K et al Obiettivo dello studio Valutare erlotinib adiuvante vs. placebo dopo completa resezione tumorale in pazienti con NSCLC in stadio IB–IIIA e EGFR FISH+ o EGFR IHC+ Principali criteri di inclusione NSCLC dopo resezione completa Stadio IB–IIIA EGFR IHC+/FISH+ ECOG PS 0–2 (n=973) Erlotinib 150 mg/die (n=623) Nessuna chemioterapia adiuvante Stratificazione Stadio istologico, precedente CT adiuvante, stato di EGFR FISH, tabagismo, nazionalità R 2:1 ≤4 cicli di doppietta con platino Placebo (n=350) Endpoint primario Sopravvivenza libera da malattia (FAS) Endpoint secondari OS (FAS) Sopravvivenza libera da malattia e OS (sottogruppo EGFR M+) FAS, set completo di analisi Kelly et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7501)

DFS (popolazione totale) DFS (del19 e L858R)
7501. Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di erlotinib (E) adiuvante rispetto a placebo (P) dopo completa resezione tumorale con o senza chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IB-IIIA EGFR positivo (IHC/FISH): risultati dello studio RADIANT – Kelly K et al Principali risultati Erlotinib adiuvante non prolunga la sopravvivenza libera da malattia DFS (popolazione totale) DFS (del19 e L858R) Sopravvivenza libera da malattia (probablità) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 60 Sopravvivenza libera da malattia (mesi) Placebo (156 eventi) Mediana: 48,2 mesi Erlotinib (254 eventi) Mediana: 50,5 mesi Log-rank test: p=0,3235 HR 0,90 (IC95% 0,74, 1,10) 54 66 Erlotinib Placebo Sopravvivenza libera da malattia (pobabilità) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 60 Sopravvivenza libera da malattia (mesi) Placebo (32 eventi) Mediana: 28,5 mesi Erlotinib (39 eventi) Mediana: 46,4 mesi Log-rank test: p=0,0391† HR 0.61 (IC95% 0,384, 0,981) 54 66 Erlotinib Placebo †Non significativo per test gerarchico Kelly et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7501)

Dati di sopravvivenza immaturi
7501. Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di erlotinib (E) adiuvante rispetto a placebo (P) dopo completa resezione tumorale con o senza chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IB-IIIA EGFR positivo (IHC/FISH): risultati dello studio RADIANT – Kelly K et al Conclusioni Erlotinib adiuvante non prolunga la sopravvivenza libera da malattia in pazienti con NSCLC resecato in stadio precoce positivo per mutazione di EGFR Dati di sopravvivenza immaturi Nel sottogruppo di pazienti con delezione dell’esone 19 e mutazioni L858R, la sopravvivenza era a favore di erlotinib; Tuttavia, ciò non è statisticamente significativo a causa del test gerarchico Nessuna sopravvivenza libera da malattia a 4 anni di follow-up È auspicabile un’ulteriore indagine nel sottogruppo di pazienti con NSCLC positivo per mutazione di EGFR, da effettuare in uno studio dedicato, randomizzato Il profilo di sicurezza di erlotinib è risultato coerente con quello nella malattia in stadio avanzato Kelly et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7501)

7513. Erlotinib (E) adiuvante vs. placebo (P) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni EGFR-sensibilizzanti nello studio RADIANT – Shepherd FA et al Obiettivo dello studio Valutare il trattamento con erlotinib rispetto al placebo in pazienti con NSCLC completamente resecato in stadio IB–IIIA ed EGFR IHC+ e/o FISH+ Erlotinib 150 mg/die (n=102) Principali criteri di inclusione NSCLC resecato in stadio IB–IIIA EGFR IHC+ o FISH+ (n=973) Nessuna chemioterapia adiuvante Stratificazione Istologia (adenocarcinoma, altro) Stadio (IB, II, IIIA) Chemioterapia adiuvante (sì, no) Fumatore (mai, sì/in passato) EGFR FISH (positivo, negativo/indeterminato) Nazionalità ≤4 cicli di doppietta con platino Placebo (n=59) Endpoint primario DFS Endpoint secondari OS (FAS), sopravvivenza libera da malattia e OS (sottogruppo EGFR M+) Shepherd et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7513)

EGFR era mutato in 161 pazienti (55% esone 19 del, 45% esone 21 L858R)
7513. Erlotinib (E) adiuvante vs. placebo (P) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni EGFR-sensibilizzanti nello studio RADIANT – Shepherd FA et al Principali risultati EGFR era mutato in 161 pazienti (55% esone 19 del, 45% esone 21 L858R) I due gruppi presentavano squilibri nelle caratteristiche basali Il gruppo erlotinib aveva ricevuto meno chemioterapia ed era in stadio inferiore, mentre il gruppo placebo presentava tumori di dimensioni più piccole Erlotinib Placebo HR (IC95%) Valore di p DFS mediana, mesi 46,4 28,5 0,61 (0,38, 0,98) 0,041† DFS aggiustata 0,60 (0,36, 0,98) Pazienti recidivati n (%) 35 (34,3) 31 (52,5) Recidive cerebrali, %* 40,0 12,9 Recidive ossee, %* 14,3 29,0 OS mediana, mesi NR 1,09 (0,56, 2,16) 0,815‡ *Percentuale calcolata utilizzando come denominatore il numero di pazienti con recidiva †valori p esplorativi (Wald test) e non statisticamente significativi ‡log-rank test Shepherd et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7513)

7513. Erlotinib (E) adiuvante vs
7513. Erlotinib (E) adiuvante vs. placebo (P) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni EGFR-sensibilizzanti nello studio RADIANT – Shepherd FA et al Principali risultati Conclusioni Sebbene non statisticamenti significativi, i risultati suggeriscono che il trattamento adiuvante con erlotinib può prolungare la DFS nei pazienti con NSCLC resecato e con mutazioni di EGFR L’interpretazione è limitata a causa del campione non equilibrato per stadio, utilizzo di precedente chemioterapia e dimensione del tumore Le piccole dimensioni del campione e l’immaturo follow-up limitano l’interpretazione della OS; il crossover alla terapia con EGFR TKI non può essere determinato in base ai dati Erlotinib Placebo Tutti gli EA che hanno portato a interruzione, % 30 5,1 Tutti gli EA farmaco-correlati che hanno portato a interruzione, % 25 EA correlato a interruzione della dose, % 22 6,8 EA correlato a riduzione della dose, % 1,7 Rash di grado ≥3, % 19 Diarrea di grado ≥3, % 5 Shepherd et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7513)

R Obiettivo dello studio
7510. Studio di fase III che confronta la chirurgia (S) vs. boost definitivo di chemio-radioterapia concomitante (def ccCRTx-BOx) in pazienti con NSCLC operabile (OP+) in stadio IIIA(N2)/IIIb selezionato (sel IIIB) dopo induzione (IND) con chemioterapia (CTx) e CRTx concomitante (ESPATUE) – Eberhardt WEE et al Obiettivo dello studio Determinare, in pazienti con NSCLC operabile in stadio III dopo chemioterapia di induzione, se un boost di chemio-radioterapia concomitante sia in grado di migliorare la sopravvivenza rispetto all’intervento chirurgico Chemioterapia di induzione Cisplatino/paclitaxel e chemio-radioterapia concomitante a 45 Gy (1,5 Gy bid/cc cisplatino/vinorelbina) Boost definitivo di chemio-radioterapia concomitantie (65/71 Gy) (n=80) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IIIA/B Potenzialmente resecabile (n=246) R Intervento chirurgico (n=81) PD Endpoint primario OS Eberhardt et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7510)

Probabilità di sopravvivenza
7510. Studio di fase III che confronta la chirurgia (S) vs. boost definitivo di chemio-radioterapia concomitante (def ccCRTx-BOx) in pazienti con NSCLC operabile (OP+) in stadio IIIA(N2)/IIIb selezionato (sel IIIB) dopo induzione (IND) con chemioterapia (CTx) e CRTx concomitante (ESPATUE) – Eberhardt WEE et al Principali risultati L’ OS non differisce tra i due schemi di trattamento Conclusioni La chirurgia o la chemio-radioterapia definitiva concomitante dopo CT di induzione risultano entrambe valide opzioni di trattamento, egualmente accettabili; il loro uso dipende dalla preferenza del paziente OS Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Tempo (mesi) 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Braccio B: OS a 5 anni=44,2% Braccio A: OS a 5 anni=40,6% Log-rank: p=0,31 Boost Intervento chirurgico Eberhardt et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7510)

Principali criteri di inclusione
7551. Effetto del volume di reclutamento nei centri partecipanti a un trial clinico sulla sopravvivenza di pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemio-radioterapia: report del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) – Eaton BR et al Obiettivo dello studio Valutare l’esistenza di un’associazione tra il volume di reclutamento nei centri partecipanti a un trial clinico e i risultati, in pazienti con NSCLC localmente avanzato trattati con chemio-radioterapia Pazienti Il reclutamento è stato di 1–3 pz nei LVC (n=195) e di 4–18 pz negli HVC (n=300) CRT 60 Gy + carboplatino concomitante e paclitaxel +/- cetuximab PD Principali criteri di inclusione NSCLC localmente avanzato in stadio IIIA/B (n=495) Stratificazione Centri a volume ridotto (LVC) vs. centri a volume elevato (HVC) R 1:1 CRT 74 Gy + carboplatino concomitante e paclitaxel +/- cetuximab PD Endpoint primari OS e PFS Eaton et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7551)

7551. Effetto del volume di reclutamento nei centri partecipanti a un trial clinico sulla sopravvivenza di pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemio-radioterapia: report del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) – Eaton BR et al Principali risultati Sia la OS che la PFS sono risultate significativamente migliori nei pazienti che avevano ricevuto trattamento in un HVC, rispetto a quelli di un LVC (figure) Conclusioni Si sono osservate OS e PFS migliori nei pazienti con NSCLC localmente avanzato trattati presso centri con volume di reclutamento più elevato OS mediana PFS mediana Mesi dopo la randomizzazione 100 50 75 25 6 12 18 195 300 164 266 131 225 103 187 73 140 42 87 26 64 Ridotto Elevato Pazienti a rischio 24 30 36 Sopravvivenza globale (%) Volume ridotto Volume elevato HVC 26,2 mesi vs. LVC 19,8 mesi HR 0,7 (IC95% 0,56, 0,88); p=0,002 Mesi dopo la randomizzazione Sopravvivenza libera da progressione (%) 100 50 75 25 6 12 18 24 30 36 195 300 144 243 84 134 52 98 34 72 21 48 13 Ridotto Elevato Pazienti a rischio HVC 11,4 mesi vs. LVC 9,7 mesi HR 0,8 (IC95% 0,65, 0,99); p=0,04 Volume ridotto Volume elevato Eaton et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7551)

7543. Radioterapia stereotassica vs. lobectomia nell’adenocarcinoma polmonare operabile in stadio IA: confonto di studi clinici prospettici con analisi del punteggio di propensione (JCOG1313-A) – Eba J et al Obiettivo dello studio Analisi combinata di due studi prospettici per valutare gli effetti della radioterapia stereotassica (SBRT, stereotactic body radiotherapy) rispetto alla lobectomia sulla sopravvivenza dei pazienti con NSCLC operabile in stadio precoce JCOG 0403 (n=169) Principali criteri di inclusione NSCLC operabile cT1N0M0 Adenocarcinoma SBRT (n=40) PD JCOG 0201 (n=811) Lobectomia (n=219) PD Endpoint primario OS (aggiustata per l’analisi del punteggio di propensione*) *I fattori includevano età, sesso, risultati di 2 CT – diametro del tumore e rapporto consolidamento/tumore (CTR) Eba et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7543)

Proporzione di sopravvivenza
7543. Radioterapia stereotassica vs. lobectomia nell’adenocarcinoma polmonare operabile in stadio IA: confonto di studi clinici prospettici con analisi del punteggio di propensione (JCOG1313-A) – Eba J et al Principali risultati I pazienti del gruppo lobectomia erano più giovani rispetto al gruppo SBRT (età media 62 anni vs. 79, rispettivamente; p<0,001) L’OS è risultata superiore con la lobectomia in 21 pazienti di ciascun gruppo appaiati per l’analisi del punteggio di propensione Conclusioni La lobectomia può portare a risultati migliori rispetto alla SBRT, ma non si può trarre una conclusione definitiva a causa del ridotto campione trattato con SBRT; sono quindi necessari ulteriori studi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Anni 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Proporzione di sopravvivenza Sopravvivenza globale HR 9,00 (IC95: 1,14 – 71,04); p=0,037 (HR di SBRT vs. lobectomia per regressione di Cox stratificata con robusta varianza) SBRT(n=21, JCOG0403) Lobectomia (n=21, JCOG0201) Eba et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7543)

7561. Decessi correlati al trattamento dopo chemio-radioterapia concomitante per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato: meta-analisi di studi randomizzati – Zhao J et al Obiettivo dello studio Confrontare le incidenze dei decessi correlati al trattamento (TRD, treatment-related deaths) in pazienti con NSCLC localmente avanzato trattati e non trattati con chemio- radioterapia concomitante (cCRT, concurrent chemo-radiotherapy) Disegno dello studio Meta-analisi di studi randomizzati e controllati includenti un braccio di trattamento con cCRT e uno non-cCRT (chemioterapia sequenziale o sola radioterapia) Principali risultati Dati derivati da 9 trial (n=1831) includevano sia un braccio cCRT sia un braccio non-cCRT Le percentuali di TRD erano simili tra i due gruppi; p=0,47 Né lo schema CRT, né il frazionamento della dose di radioterapia erano significativamente correlati ai TRD Conclusioni Rispetto alla chemio-radioterapia sequenziale o alla sola radioterapia, la cCRT non ha significativamente incrementato i TRD Né la dose di radioterapia, né lo schema chemioterapico hanno aumentato la mortalità correlata al trattamento Zhao et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7561)

7512. Trattamento multidisciplinare per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIIA: l’istituzione è importante? – Samson P et al Obiettivo dello studio Indagare l’impatto dell’istituzione che attua l’intervento chirurgico sulla sopravvivenza dei pazienti con NSCLC in stadio IIIA Disegno dello studio Analisi retrospettiva di dati del National Cancer Database relativi a pazienti sottoposti a resezione presso centri universitari o strutture di comunità Principali risultati pazienti con NSCLC in stadio IIIA sono stati trattati presso ospedali di comunità rispetto a 7743 pazienti trattati in centri universitari I pazienti dei centri universitari avevano maggiore probabilità di ricevere una CT neoadiuvante (49,6% vs. 40,6%; p<0,001) La mortalità a 30 giorni era significativamente inferiore nei centri universitari (OR 0,75, IC95% 0,60, 0,93, 3,3% vs. 4,5%; p<0,001) Conclusione I pazienti con NSCLC in stadio IIIA trattati con resezione polmonare nei centri universitari mostrano una migliore sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati in strutture di comunità Samson et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7512)

NSCLC avanzato Stadio III e IV non radicalmente trattabili
Prima linea

8023. Nivolumab (anti PD-1; BMS , ONO-4538) e ipilimumab in prima linea nel NSCLC; risultati ad interim di fase I – Antonia SJ et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di nivolumab in associazione a ipilimumab in pazienti con NSCLC avanzato Disegno dello studio Risultati ad interim di uno studio di fase I in cui pazienti CT-naïve con NSCLC avanzato squamoso o non squamoso hanno ricevuto il seguente schema terapeutico di prima linea ogni 3 sett. per 4 cicli, seguito da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 sett: 1) nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, oppure 2) nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Endpoint primario: sicurezza e tollerabilità. Endpoint secondari: percentuale di risposte obiettive e PFS Principali risultati Si sono verificati EA correlati al trattamento di grado 3/4 in 24 pazienti su 49 (49%) Nei pazienti con NSCLC squamoso, la percentuale di risposte obiettive è stata maggiore nel gruppo che ha ricevuto la dose più elevata di nivolumab (33% vs. 11% con la dose più bassa di nivolumab); questa percentuale è risultata superiore rispetto ai gruppi con NSCLC non squamoso (entrambi 13%) Gli altri risultati sono stati simili tra i pazienti con o senza espressione di PD-L1 Conclusione Questi dati preliminari suggeriscono che lo schema immunoterapico nivolumab+ipilimumab è fattibile ed attivo nei pazienti con NSCLC avanzato, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 Antonia et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8023)

8024. Monoterapia di prima linea con nivolumab (anti PD-1; BMS , ONO-4538) nel NSCLC avanzato: sicurezza, efficacia e correlazione dei risultati con lo stato di PD-L1 – Gettinger SN et al Obiettivo dello studio Indagare il ruolo di PD-L1 quale potenziale biomarcatore per l’utilizzo di nivolumab nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato Disegno dello studio Risultati preliminari di uno studio di fase I con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 sett in pazienti CT-naïve con NSCLC avanzato squamoso o non squamoso Endpoint primario: sicurezza e tollerabilità. Endpoint secondari: percentuale di risposte obiettive e PFS Principali risultati Si sono verificati 5 EA di grado 3/4 correlati al trattamento in 4 pazienti (20%; aumento di AST o ALT, iperglicemia, rash e insufficienza cardiaca) La percentuale di risposte obiettive è stata globalmente del 30% Risposta alla prima valutazione (settimana 11) osservata in 5 su 6 (83%) pazienti Risposta del 50% nei pazienti con espressione di PD-L1; nessuna risposta per i pazienti senza espressione di PD-L1 Conclusione Nivolumab è risultato associato a risposte precoci e durevoli nei pazienti con NSCLC avanzato ed espressione di PD-L1 Gettinger et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8024)

8113. Nivolumab (anti-PD-1; BMS , ONO-4538) associato a chemioterapia con doppietta a base di platino (PT-DC) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato – Antonia SJ et al Obiettivo dello studio Valutare il DLT di nivolumab in associazione a CT con doppietta a base di platino nel NSCLC Disegno dello studio Analisi aggiornata di uno studio di fase I con nivolumab in prima linea più PT-DC in pazienti CT-naïve In base all’istologia, i pazienti sono stati assegnati a 4 cicli di uno dei seguenti 4 bracci di trattamento: 1) nivolumab 10 mg/kg ogni 3 sett + gemcitabina 1250 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (sq) 2) nivolumab 10 mg/kg e.v. ogni 3 sett + pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (non-sq) 3) nivolumab 5 mg/kg ogni 3 sett + paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatino AUC6 (sq + non-sq) 4) nivolumab 10 mg/kg ogni 3 sett + paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatino AUC6 (sq + non-sq) Principali risultati In totale, nei 4 bracci sono stati trattati 56 pazienti con età mediana di 64 anni; 54% donne; 96% in stadio IV Non si sono verificate DLT durante le prime 6 settimane di trattamento La percentuale di risposte obiettive è stata del 33–47% fino a 10 mesi di follow-up ed è risultata simile tra i bracci di trattamento L’OS mediana era di 51–83 settimane; l’OS a 1 anno era del 50–87% Il 45% dei pazienti ha riportato EA di grado 3–4 correlati al trattamento Conclusione Nivolumab + PT-DC ha dimostrato attività antitumorale con un’incoraggiante OS a 1 anno DLT, tossicità dose-limitante; non-sq, non squamoso PT-DC, CT platinum-based doublet; sq, squamoso Antonia et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8113)

8001. Efficacia e sicurezza di crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con amplificazione di c-MET – Camidge DR et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di crizotinib in pazienti con NSCLC avanzato e amplificazione di c-Met (bassa, intermedia, alta*) Criteri di inclusione NSCLC avanzato con amplificazione di c-MET bassa, media o alta Adeguata funzionalità d’organo Malattia misurabile Risoluzione di effetti tossici acuti di precedenti terapie o interventi chirurgici Nessuna precedente terapia MET- o HGF-mirata (n=14) Crizotinib 250 mg bid amplificazione c-MET : Bassa (n=2) Media (n=6) Alta (n=6) PD *In funzione del rapporto MET/CEP7: ≥1,8–≤2,2 (bassa), >2,2–<5,0 (intermedia) o ≥5,0 (alta) Camidge et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8001)

Variazione dal basale %
8001. Efficacia e sicurezza di crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con amplificazione di c-MET – Camidge DR et al Principali risultati Ad oggi, con crizotinib sono stati osservati 1 CR e 4 PR su 12 pazienti Conclusione Crizotinib mostra attività antitumorale ed è stato generalmente ben tollerato; sono quindi giustificate ulteriori indagini su crizotinib nel NSCLC avanzato con amplificazione di c-MET MET basso n=2 MET intermedio n=6 MET alto n=6 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Progressione di malattia Malattia stabile Risposta parzialea Risposta completaa Variazione dal basale % Soglia di risposta parziale b aValutazione del ricercatore b2 pz. del gruppo MET intermedio avevano PR non confermata, in seguito confermata in una seconda valutazione Camidge et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8001)

8002. Crizotinib come trattamento di prima linea vs. pemetrexed-cisplatino o pemetrexed-carboplatino in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato ALK-positivo: risultati di uno studio di fase III (PROFILE 1014) – Mok T et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di crizotinib rispetto alla chemioterapia con pemetrexed-platino come trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC avanzato ALK+ Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso, localmente avanzato, recidivante o metastatico ALK+ Nessun precedente trattamento ECOG PS 0–2 (n=343) Crizotinib 250 mg bid ogni 3 sett (n=172) PD Stratificazione ECOG PS, etnia, presenza/assenza di metastasi cerebrali R 1:1 Crizotinib Chemioterapia pemetrexed-platino* e.v. ogni 3 sett (n=171) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari Percentuale di risposte obiettive, OS, PRO e sicurezza *Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC5–6 per ≤6 cicli Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8002)

8002. Crizotinib come trattamento di prima linea vs
8002. Crizotinib come trattamento di prima linea vs. pemetrexed-cisplatino o pemetrexed-carboplatino in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato ALK-positivo: risultati di uno studio di fase III (PROFILE 1014) – Mok T et al Principali risultati L’aggiunta di crizotinib ha significativamente migliorato la PFS, ma non la OS, rispetto alla sola CT PFS 100 Crizotinib (n=172) CT (n=171) Mediana, mesi 10,9 7,0 HR (IC95%) 0,454 (0,35, 0,60) p<0,0001 80 60 Probabilità di PFS (%) 40 Crizotinib CT 20 5 10 15 20 25 30 35 n. a rischio Tempo (mesi) Crizotinib CT 172 171 120 105 65 36 38 12 19 2 7 1 1 Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8002)

8002. Crizotinib come trattamento di prima linea vs
8002. Crizotinib come trattamento di prima linea vs. pemetrexed-cisplatino o pemetrexed-carboplatino in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato ALK-positivo: risultati di uno studio di fase III (PROFILE 1014) – Mok T et al Conclusioni Il trattamento di prima linea con crizotinib vs. chemioterapia standard ha evidenziato significativi miglioramenti della PFS e della percentuale di risposte obiettive in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato ALK+ I risultati suggeriscono che crizotinib può essere lo standard terapeutico in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato ALK+ non precedentemente trattato Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8002)

8003^. Ceritinib nel NSCLC avanzato (ALK)-riarrangiato (ALK+): risultati dello studio ASCEND-1 – Kim D-W et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la sicurezza di ceritinib in pazienti con NSCLC avanzato ALK- riarrangiato resistente a crizotinib Disegno dello studio Fase di espansione dello studio di dose escalation in cui i pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica minima di ceritinib (750 mg/die) I pazienti sono stati raggruppati in: NSCLC pretrattati con ALK-inibitore (n=163) o NSCLC naïve ad ALK-inibitore (n=83) Principali risultati 246 pazienti avevano NSCLC ALK-riarrangiato, con un follow-up mediano di 7,0 mesi; di questi, il 43% aveva ricevuto almeno 3 precedenti schemi terapeutici Percentuale di risposte globali: 58,5% in tutti i pazienti; 54,6% nei pretrattati con ALK- inibitore; 66,3% nei naïve ad ALK-inibitore PFS a 12 mesi: 39,1% in tutti i pazienti; 28,4% nei pretrattati con ALK-inibitore; 61,3% nei naïve ad ALK-inibitore Conclusioni Ceritinib mostra un’elevata, rapida e prolungata attività antitumorale nei pazienti con NSCLC ALK-riarrangiato, indipendentemente dal precedente trattamento con un ALK-inibitore Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8003^)

8004^. Sopravvivenza globale (OS) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni comuni (Del19/L858R) del recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR mut): analisi combinata di due ampi studi in aperto di fase III (LUX-Lung 3 [LL3] e LUX-Lung 6 [LL6]) di confronto tra afatinib e chemioterapia – Yang JC-H et al Obiettivo dello studio Analisi combinata di due studi di fase III (LL3 e LL6) di confronto tra afatinib e CT* standard, in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni di EGFR Principali criteri di inclusione Naïve al trattamento per l’NSCLC Mutazione di EGFR (Del19 o L858R) Stadio IIIB/IV ECOG PS 0–1 (n=631†) Afatinib 40 mg/die (n=419) PD Stratificazione Mutazione di EGFR (Del19, L858R o altro) Etnia (asiatica/non asiatica) R 2:1 CT* standard (≤6 cicli) (n=212) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS e sicurezza *Cisplatino/pemetrexed (Studio LL3) o gemcitabina/cisplatino (Studio LL6); †709 pazienti originariamente randomizzati in LL3 e LL6 Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004^)

Probabilità stimata di OS
8004^. Sopravvivenza globale (OS) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni comuni (Del19/L858R) del recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR mut): analisi combinata di due ampi studi in aperto di fase III (LUX-Lung 3 [LL3] e LUX-Lung 6 [LL6]) di confronto tra afatinib e chemioterapia – Yang JC-H et al Principali risultati Afatinib ha significativamente prolungato la sopravvivenza della popolazione globale con mutazioni di EGFR OS 1,0 Afatinib (n=419) CT (n=212) Mediana, mesi 27,3 24,3 HR (IC95%) valore di p 0,81 (0,66, 0,99) 0,0374 0,8 0,6 Probabilità stimata di OS 0,4 0,2 Tempo (mesi) N. pazienti Afatinib CT Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004^)

Principali risultati OS (Del19) OS (L858R)
8004^. Sopravvivenza globale (OS) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni comuni (Del19/L858R) del recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR mut): analisi combinata di due ampi studi in aperto di fase III (LUX-Lung 3 [LL3] e LUX-Lung 6 [LL6]) di confronto tra afatinib e chemioterapia – Yang JC-H et al Principali risultati Afatinib ha significativamente prolungato la sopravvivenza nei pazienti con mutazione EGFR Del19, ma non in quelli con L858R OS (Del19) Afatinib (n=236) CT (n=119) Mediana, mesi 31,7 20,7 HR (IC95%) valore di p 0,59 (0,45, 0,77) 0,0001 OS (L858R) Afatinib (n=183) CT (n=93) Mediana, mesi 22,1 26,9 HR (IC95%) valore di p 1,5 (0,92, 1,71) 0,1600 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 Probabilità stimata diOS Probabilità stimata diOS 0,4 0,4 0,2 0,2 Tempo (mesi) Tempo (mesi) N. pazienti N. pazienti Afatinib Afatinib CT CT Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004^)

8004^. Sopravvivenza globale (OS) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni comuni (Del19/L858R) del recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR mut): analisi combinata di due ampi studi in aperto di fase III (LUX-Lung 3 [LL3] e LUX-Lung 6 [LL6]) di confronto tra afatinib e chemioterapia – Yang JC-H et al Conclusioni In entrambi gli studi, afatinib in prima linea ha significativamente migliorato la OS nei pazienti con NSCLC avanzato EGFR Del19, rispetto alla CT La OS dei pazienti con mutazioni L858R non ha evidenziato significative differenze, sia individualmente sia nelle analisi combinate esplorative Questa è la prima analisi che dimostra come la terapia mirata sul genotipo nei pazienti con mutazioni di EGFR può migliorare la sopravvivenza Questi risultati suggeriscono che afatinib in prima linea potrebbe diventare uno standard terapeutico in pazienti con EGFR Del19 e rimanere un’opzione terapeutica per i pazienti con EGFR L858R Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004^)

Erlotinib 150 mg/die + bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 sett
8005. Erlotinib + bevacizumab (EB) vs. il solo erlotinib (E) quale trattamento di prima linea nel NSCLC avanzato positivo per mutazione di EGFR: studio randomizzato in aperto – Kato T et al Obiettivo dello studio Confrontare erlotinib+bevacizumab in prima linea vs. il solo erlotinib in pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR Erlotinib 150 mg/die + bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 sett (n=75) PD Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso Stadio IIIB/IV o recidiva Mutazione di EGFR Nessuna CT precedente ECOG PS 0/1 (n=150) Stratificazione Mutazione di EGFR (Del19 o L858R) Sesso, tabagismo, stadio R 1:1 Erlotinib 150 mg/die (n=77) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS, risposta tumorale, sicurezza e QoL Kato et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8005)

Erlotinib + bevacizumab
8005. Erlotinib + bevacizumab (EB) vs. il solo erlotinib (E) quale trattamento di prima linea nel NSCLC avanzato positivo per mutazione di EGFR: studio randomizzato in aperto – Kato T et al Principali risultati Il trattamento combinato ha migliorato la PFS mediana Conclusione Erlotinib+bevacizumab ha significativamente prolungato la PFS rispetto al solo erlotinib in pazienti con NSCLC positivo per mutazione di EGFR PFS Erlotinib + bevacizumab Erlotinib Mediana (mesi) 16,0 9,7 HR (IC95%) 0,54 (0,6, 0,79) Valore di p* 0,0015 100 80 60 *log-rank test, a due code Probabilità di PFS 40 20 9,7 16,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Numero a rischio Tempo (mesi) EB E 75 77 72 66 69 57 64 44 60 39 53 29 49 24 38 21 30 18 20 12 13 10 8 5 4 2 4 1 Kato et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8005)

8007. Sicurezza e attività clinica di MK-3475 come terapia iniziale in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato – Rizvi NA et al Obiettivo dello studio Valutare sicurezza, tollerabilità e attività clinica di MK-3475 come trattamento iniziale in pazienti con NSCLC metastatico o localmente avanzato Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IV Nessuna precedente terapia sistemica Espressione tumorale di PD-L1 ECOG PS 0–1 EGFR/ALK negativo (n=84) MK mg/kg ogni 3 sett (n=23) PD MK mg/kg ogni 3 sett (n=6) R PD MK mg/kg ogni 2 sett (n=16) PD Endpoint primario Risposta tumorale Endpoint secondario Criteri di risposta immuno-correlati Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8007)

8007. Sicurezza e attività clinica di MK-3475 come terapia iniziale in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato – Rizvi NA et al Principali risultati MK-3475 ha mostrato un’ORR del 26% con verifica centrale indipendente e del 47% con valutazione del ricercatore (tabella) Gli EA correlati al trattamento (di tutti di gradi) verificatisi in >5% dei pazienti sono stati: astenia (22%), prurito (13%), ipotiroidismo (9%), dermatite acneiforme (7%), diarrea (7%), dispnea (7%) e rash (7%) Conclusioni MK-3475 esercita una intensa attività antitumorale nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC con espressione di PD-L1 MK-3475 ha un profilo di tossicità accettabile e gestibile RECIST v1.1, verifica centrale indipendente Criiteri di risposta immuno-correlati, valutazione del ricercatore ORR (IC95%), % 26 (14, 42) 47 (32, 62) PFS mediana ad interim (IC95%), settimane 27,0 (13,6, 45,0) 37,0 (27,0, NR) Risposte in corso, n/N (%) 11/11 (100) 19/21 (90) Responder rimasti in trattamento, n/N (%) 7/11 (64) 18/21 (86) Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8007)

8020. Sicurezza e attività clinica di MK-3475 in pazienti pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Garon EB et al Obiettivo dello studio Valutare sicurezza, tollerabilità e attività clinica di MK-3475 in pazienti precedentemente trattati, con NSCLC in progressione, localmente avanzato o in recidiva Disegno dello studio Studio di fase I in pazienti (n=217) pretrattati, con tumore PD-L1+, trattati con MK mg/kg ogni 2 sett (n=98) o ogni 3 sett (n=119), oppure in pazienti con tumore PD-L1– che avevano ricevuto ≥2 precedenti linee terapeutiche, trattati con MK mg/kg ogni 2 sett Endpoint primario: risposta tumorale in base ai criteri RECIST Principali risultati L’incidenza di ≥1 EA farmaco-correlati di qualsiasi grado è stata del 64%; gli EA più comuni (≥5%) erano: astenia (20%), inappetenza (9%), artralgia (9%), prurito (8%), diarrea (7%), nausea (6%), rash (6%), febbre (6%) e ipotiroidismo (5%) La percentuale di risposte obiettive è stata globalmente del 20%; 23% nei pazienti con espressione di PD-L1 e 9% in quelli senza espressione di PD-L1 Conclusione In pazienti pretrattati con NSCLC in progressione, localmente avanzato o in recidiva e con espressione di PD-L1, il trattamento con MK-3475 è stato generalmente ben tollerato e ha fornito una robusta attività antitumorale Garon et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8020)

8008^. Studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III di gemcitabina-cisplatino (GC) + necitumumab (IMC-11F8/LY ) rispetto a GC nel trattamento chemioterapico di prima linea di pazienti con NSCLC squamoso (sq-NSCLC) in stadio IV – Thatcher N et al Obiettivo dello studio Confrontare gemcitabina/cisplatino+necitumumab con gemcitabina/cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC squamoso Massimo di 6 cicli Gemcitabina/cisplatino* + necitumumab† ogni 3 sett (n=545) PR CR SD Principali criteri di inclusione NSCLC squamoso Stadio IV ECOG PS 0–2 (n=1093) Necitumumab† ogni 3 sett PD R 1:1 Stratificazione ECOG PS, regione PD Gemcitabina/cisplatino* (n=548) PD Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, percentuale di risposte obiettive e sicurezza *Gemcitabina 1250 mg/m² e.v. giorni1 e 8, cisplatino 75 mg/m² e.v. giorno1; †800 mg e.v. giorni 1 e 8 Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

HR (IC95%) 0,84 (0,74, 0,96); p=0,012* Principali risultati OS
8008^. Studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III di gemcitabina-cisplatino (GC) + necitumumab (IMC-11F8/LY ) rispetto a GC nel trattamento chemioterapico di prima linea di pazienti con NSCLC squamoso (sq-NSCLC) in stadio IV – Thatcher N et al Principali risultati OS 100 HR (IC95%) 0,84 (0,74, 0,96); p=0,012* OS mediana (IC95%), mesi: Gemcitabina/cisplatino+necitumumab: 11,5 (10,4, 12,6) Gemcitabina/cisplatino 9,9 (8,9, 11,1) 80 60 OS a 1 anno *Log-rank test (stratificato) Sopravvivenza globale (%) 47,7% 40 OS a 2 anni 42,8% 19,9% 20 Pazienti/eventi: Gemcitabina/cisplatino+necitumumab: 545 / 418 Gemcitabina/cisplatino: / 442 16,5% 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Follow-up (mediana): Gemcitabina/cisplatino+necitumumab: 25,2 mesi; gemcitabina/cisplatino: 24,8 mesi Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

Sopravvivenza libera da progressione valutata dai ricercatori
8008^. Studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III di gemcitabina-cisplatino (GC) + necitumumab (IMC-11F8/LY ) rispetto a GC nel trattamento chemioterapico di prima linea di pazienti con NSCLC squamoso (sq-NSCLC) in stadio IV – Thatcher N et al Principali risultati Hazard ratio PFS *Log-rank test (stratificato) PFS mediana (IC95%), mesi: Gemcitabina/cisplatino+necitumumab: 5,7 (5,6, 6,0) Gemcitabina/cisplatino: 5,5 (4,8, 5,6) HR (IC95%) 0,85 (0,74, 0,98); p=0,020* 0,85 0,82 1,07 0,63 0,90 0,88 0,70 0,84 0,86 0,79 Popolazione ITT (N=1093) <70 anni (n=888) ≥70 anni (n=205) Donne (n=185) Uomini (n=908) Caucasica (n=913) Non caucasica (n=180) Non fumatori o ex-poco fumatori (n=97) Fumatori (n=995) ECOG PS 0 (n=344) ECOG PS 1 (n=652) ECOG PS 2 (n=96) 100 80 60 40 20 Sopravvivenza libera da progressione (%) I I I 0,5 1, ,5 20 24 28 32 4 8 12 16 Meglio GC GC+necitumumab Tempo dalla randomizzazione (mesi) Sopravvivenza libera da progressione valutata dai ricercatori Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

8008^. Studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III di gemcitabina-cisplatino (GC) + necitumumab (IMC-11F8/LY ) rispetto a GC nel trattamento chemioterapico di prima linea di pazienti con NSCLC squamoso (sq-NSCLC) in stadio IV – Thatcher N et al Conclusioni SQUIRE è il più ampio studio randomizzato di fase III sul trattamento di prima linea nel NSCLC squamoso metastatico Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario mostrando un miglioramento statisticamente significativo della OS I risultati si sono rivelati coerenti per i diversi endpoint e nei sottogruppi predefiniti, inclusi i pazienti con ECOG PS 2 Necitumumab associato a gemcitabina/cisplatino ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

7558. Impatto dello stato mutazionale di EGFR sulla chemio-radioterapia concomitante definitiva nell’adenocarcinoma polmonare non operabile in stadio III – Tanaka K et al Obiettivo dello studio Studiare l’impatto dello stato mutazionale di EGFR sul trattamento chemio-radioterapico (CRT) concomitante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio III non resecabile Disegno dello studio Analisi retrospettiva dei risultati clinici e dei tipi di recidiva in funzione dello stato mutazionale di EGFR in pazienti trattati in prima linea con doppietta a base di platino Principali risultati Una mutazione di EGFR è stata rilevata nel 28,8% dei pazienti (21 su 73 pz.) La sopravvivenza è stata significativamente più breve nei pazienti con mutazione di EGFR rispetto a quelli wild-type La mediana della sopravvivenza libera da recidiva (RFS; IC95%) è stata 8,7 (6,7, 10,8) vs. 13,5 (11,0, 18,3) mesi; p=0,022 La percentuale di RFS a 2 anni è stata pari a 5,6% vs. 23,8%; p=0,090 Le metastasi a distanza erano più frequenti come prima sede di recidiva (81,0% vs. 38,5%; p<0,001) Conclusione La CRT concomitante ha ottenuto una RFS più breve nei pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio III con mutazione di EGFR rispetto ai pazienti con EGFR wild-type; questo risultato era dovuto soprattutto alle metastasi a distanza, indipendentemente da un migliore controllo locale Tanaka et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7558)

Mantenimento

8016. Studio randomizzato di fase II sull’utilizzo concomitante di gefitinib e chemioterapia vs. gefitinib sequenziale alternato a chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non pretrattato con mutazioni di EGFR sensibilizzanti: NEJ005/TCOG0902 – Oizumi S et al Obiettivo dello studio Identificare uno schema terapeutico combinato di gefitinib + carboplatino/pemetrexed nel NSCLC positivo per mutazione di EGFR, da utilizzare in un successivo trial di fase II Braccio concomitante Induzione Mantenimento Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso in stadio IIIB/IV/recidiva Non trattato in precedenza EGFR+ Età 20–75 anni ECOG PS 0–1 (n=80) Gefitinib (/die) + carboplatino+pemetrexed (4–6 cicli, ogni 3 sett) (n=41) Gefitinib (/die) + pemetrexed (ogni 3 sett) (n=35) PD Stratificazione Sesso, stadio R 1:1 Gefitinib (/die x 8 sett.)  carboplatino+pemetrexed (2 cicli, ogni 3 sett) (n=39) Gefitinib (/die x 8 sett.)  pemetrexed (2 cicli, ogni 3 sett) (n=24) PD Braccio sequenziale Ripetibile fino a 3 cicli Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS, risposta tumorale e sicurezza Gefitinib 250 mg/die; carboplatino AUC6; pemetrexed 500 mg/m2 Oizumi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8016)

8016. Studio randomizzato di fase II sull’utilizzo concomitante di gefitinib e chemioterapia vs. gefitinib sequenziale alternato a chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non pretrattato con mutazioni di EGFR sensibilizzanti: NEJ005/TCOG0902 – Oizumi S et al Principali risultati La somministrazione concomitante di CT si è associata a una migliore OS rispetto alla CT sequenziale, ma non si sono osservati miglioramenti della PFS Conclusione Entrambi i bracci di trattamento hanno mostrato una promettente efficacia con tossicità prevedibile, sebbene lo schema terapeutico concomitante sembri fornire una migliore OS OS Probiabilità di OS (%) 100 80 60 40 20 12 24 36 48 Tempo (mesi) Concomitante Sequenziale OS PFS Concom. Sequenz. Sequenziale Mediana,mesi 41,9 30,7 18,3 15,3 IC95% 35,1, NR 23,2, 40,5 9,7, 21,9 11,3, 17,4 HR 0,55 0,80 Valore di p 0,042 0,20 % a 1 anno 87,8 87,2 61,0 61,2 % a 2 anni 80,5 64,0 29,1 25,2 % a 3 anni 58,9 39,8 20,6 18,9 Oizumi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8016)

8019^. Proseguimento di afatinib oltre la progressione: risultati di un trial randomizzato, in aperto, di fase III di afatinib + paclitaxel (P) vs. la chemioterapia (CT) scelta dagli sperimentatori, in pazienti con NSCLC metastatico in progressione nonostante erlotinib/gefitinib (E/G) e afatinib—LUX-Lung 5 (LL5) – Schuler MH et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia di un proseguimento di afatinib dopo la progressione, con aggiunta di paclitaxel, in pazienti con NSCLC che hanno evidenziato un precedente beneficio da EGFR TKI reversibili e afatinib Afatinib 40 mg/die + paclitaxel 80 mg/m2/sett. (n=134) Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IIIB/IV Fallimento di ≥1 linea di chemioterapia e erlotinib/gefitinib ECOG PS 0–2 (n=1302) PD Afatinib 50 mg/die (n=1154) Stratificazione Sesso Precedente durata di EGFR TKI R* 2:1 Chemioterapia con singolo farmaco scelta dai ricercatori (n=68) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari ORR, OS e sicurezza *Quelli in progressione che avevano ricevuto ≥12 settimane di beneficio con afatinib Schuler et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8019^)

Principali risultati Conclusione PFS OS
8019^. Proseguimento di afatinib oltre la progressione: risultati di un trial randomizzato, in aperto, di fase III di afatinib + paclitaxel (P) vs. la chemioterapia (CT) scelta dagli sperimentatori, in pazienti con NSCLC metastatico in progressione nonostante erlotinib/gefitinib (E/G) e afatinib—LUX-Lung 5 (LL5) – Schuler MH et al Principali risultati Conclusione PFS (e ORR) sono risultate significativamente maggiori con il proseguimento di afatinib in associazione a paclitaxel rispetto alla sola CT in pz. fortemente pretrattati con resistenza acquisita a erlotinib/gefitinib e in progressione dopo monoterapia con afatinib Afatinib + paclitaxel (n=134) Scelta dei ricercatori (n=68) Evento di PFS, n (%) 105 (78,4) 54 (79,4) PFS mediana (mesi) 5,6 2,8 HR (IC95%) 0,60 (0,43, 0,85) p=0,0031 Afatinib + paclitaxel (n=134) Scelta dei ricercatori (n =68) Evento di OS, n (%) 100 (74,6) 46 (67,6) OS mediana (mesi) 12,2 HR (IC95%) 1,00 (0,70, 1,43) p=0,99 PFS OS Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da progressione (probabilità) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Afatinib CT 1,0 0,8 0,6 Sopravvivenza globale (probabilità) 0,4 Afatinib CT 0,2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Tempo (mesi) Schuler et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8019^)

8040. Switch a sunitinib (S) come mantenimento nel NSCLC avanzato: trial ALLIANCE di fase III, randomizzato, controllato con placebo (CALGB 30607) – Socinski MA et al Obiettivo dello studio Valutare l’effetto sulla sopravvivenza della terapia di mantenimento con sunitinib vs. placebo in pazienti con NSCLC avanzato stabili o responder dopo 4 cicli di chemioterapia di prima linea a base di platino (con o senza bevacizumab) Principali criteri di inclusione Stadio IIIB/IV ECOG PS 0–1 Malattia stabile o responder dopo 4 cicli di terapia a base di platino Nessuna metastasi cerebrale sintomatica o non trattata o lesioni cavitarie (n=210) Sunitinib 37,5 mg q.d. (n=106) PD R Placebo (n=104) PD Endpoint primario PFS dopo randomizzazione Endoint secondari OS, sicurezza e QoL Socinski et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8040)

8040. Switch a sunitinib (S) come mantenimento nel NSCLC avanzato: trial ALLIANCE di fase III, randomizzato, controllato con placebo (CALGB 30607) – Socinski MA et al Principali risultati I pazienti avevano una età mediana di 66 anni (range 25–89), 55,7% maschi, 61,0% ECOG PS 1, 87,6% in stadio IV, 91,7% attuali o ex fumatori; 45,7% adenocarcinoma, 33,2% squamoso, 13,5% indifferenziato e 4,3% a grandi cellule Conclusione Si è osservato un significativo miglioramento della PFS (ma non della OS) dopo lo switch alla terapia di mantenimento con sunitinib in pazienti con NSCLC avanzato PFS OS Sunitinib Placebo Probabilità di sopravvivenza libera da progressione 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6 12 18 24 30 1.0 Sunitinib Placebo 0.8 PFS mediana 4,30 vs. 2,82 mesi HR 0,58 (IC95% 0,42, 0,79) p=0,0004 OS mediana 11,70 vs. 11,25 mesi HR 1,08 (IC95% 0,78, 1.49) p=0,6352 0.6 Probabilità di sopravvivenza globale 0.4 0.2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Socinski et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8040)

Linee successive

8009. Attività clinica di AZD9291, inibitore selettivo di mutazioni attivanti e di resistenza di EGFR, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resistente a EGFR-inibitori – Janne PA et al Obiettivo dello studio Analizzare l’efficacia di AZD9291 in pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR Disegno dello studio Studio di fase I di dose escalation con AZD9291 a dosaggi di 20–240 mg/die in pazienti con NSCLC positivo per mutazione di EGFR e resistenza acquisita agli EGFR TKI Principali risultati Ad oggi, 31 e 201 pazienti sono stati arruolati negli studi di dose escalation e di espansione (età mediana 61/60 anni; 65%/62% donne; 71%/63% asiatici, rispettivamente) Le percentuali di risposte globali (confermate e non confermate) sono a oggi le seguenti: 53% (IC95% 46%, 60%) per tutti i pazienti valutabili 64% (IC95% 55%, 73%) nei pz. EGFR T790+ 22% (IC95% 12%, 36%) nei pz. EGFR T790– La DCR globale (CR+PR+SD) nei pz. EGFR T790+ è stata del 94% Non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante Conclusioni AZD9291 mostra una marcata efficacia ed è ben tollerato nei pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR e resistenza acquisita agli EGFR TKI Janne et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8009)

8112^. Nivolumab (anti-PD-1, BMS , ONO-4538) in pazienti con NSCLC avanzato: sopravvivenza e attività clinica nell’analisi per sottogruppi – Brahmer JR et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia clinica di nivolumab, inibitore del 'checkpoint' immunitario IgG4 PD1, in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati Disegno dello studio Studio di fase Ib nel quale i pazienti hanno ricevuto nivolumab (1, 3 o 10 mg/kg) ogni 2 sett fino a 96 settimane L’espressione di PD-L1 sulla membrana delle cellule tumorali è stata misurata su campioni d’archivio Principali risultati Globalmente, 129 soggetti sono stati trattati con nivolumab ai 3 differenti dosaggi Alla dose di 3 mg/kg (n=37) la OS mediana era di 14,9 mesi, le percentuali di OS a 1 e a 2 anni erano rispettivamente del 56% e 45%; la percentuale di risposte obiettive era del 24% Nei pazienti con tumori PD-L1(+) e (–), la OS mediana era di 7,8 (IC95% 5,6, 21,7) e 10,5 (5,2, 21,2) mesi, rispettivamente Il più comune EA farmaco-correlato di grado 3–4 era l’astenia (3%) Conclusione Nivolumab continua a mostrare risultati incoraggianti in termini di sopravvivenza Brahmer et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8112^)

8010. Prima valutazione nell’uomo di CO-1686, inibitore tirosinchinasico irreversibile, altamente selettivo per le mutazioni di EGFR (attivanti eT790M) – Sequist LV et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di CO-1686 in pazienti con NSCLC avanzato o in recidiva positivo per mutazioni di EGFR Disegno dello studio Studio di dose-finding di CO-1686 base libera (fino a 900 mg bid) e di CO-1686 bromidrato (HBr; 500–1000 mg bid) in pazienti con biopsia tumorale di screening per la genotipizzazione centrale di EGFR Principali risultati 72 pazienti con età mediana 59 anni; 75% donne; 14% asiatici La PK della formulazione CO-1686 HBr era coerentemente lineare con un’emivita adeguata alla somministrazione b.i.d. La percentuale di risposte obiettive fino ad oggi è del 58% nei pazienti con mutazione T790 (n=40) La PFS mediana non è stata ancora raggiunta, ma secondo le attuali stime supera i 12 mesi Gli EA farmaco-correlati intercorsi in >10% dei casi sono stati: nausea, iperglicemia/IGT, diarrea, vomito, inappetenza, mialgia e prolungamento del QTc Conclusioni CO-1686 mostra una promettente efficacia in pazienti con NSCLC con mutazione EGFR T790 CO-1686 HBr ha mostrato una maggiore esposizione al farmaco e una tollerabilità sovrapponibile rispetto alla base libera Sequist et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8010)

8011. Attività clinica e sicurezza di HM61713, inibitore selettivo delle mutazioni di EGFR, in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni di EGFR trattati con inibitori tirosinchinasici (TKI) – Kim D-W et al Obiettivo dello studio Valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia preliminare di HM61713 in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni di EGFR Disegno dello studio Studio di dose escalation di fase I con HM61713 a 300 mg qd (fino a 500 mg/die) con assegnazione al braccio di trattamento in base al tempo dall’assunzione dell’EGFR TKI (Braccio A: <4 settimane; Braccio B: ≥4 settimane) Principali risultati 83 pazienti arruolati ad oggi Gli EA correlati al trattamento erano soprattutto di grado 1/2; quelli verificatisi in ≥10% sono stati: nausea, esfoliazione cutanea, cefalea, rash, inappetenza, diarrea, prurito, stipsi, secchezza cutanea, vomito, tosse produttiva, dolore addominale alto, tosse, dispepsia e dispnea La percentuale di controllo della malattia è stata rispettivamente del 61,9% e 73,2% nei Bracci A e B Conclusioni HM61713 ha mostrato un buon profilo di sicurezza e una promettente attività antitumorale in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR non responsivi agli EGFR TKI, in particolare nei pazienti con la mutazione T790M Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8011

8021^. Attività clinica e biomarcatori di MEDI4736, anticorpo anti-PD-L1, in pazienti con NSCLC – Brahmer JR et al Obiettivo dello studio Valutare la sicurezza e l’efficacia di MEDI4736 in pazienti con NSCLC e altri tumori solidi Disegno dello studio Studio di fase I in corso, in pazienti con NSCLC trattati con MEDI4736 e.v. ogni 2 sett o ogni 3 sett utilizzando uno schema di dose escalation 3+3 seguita da coorti di espansione stratificate in base a istologia e linea terapeutica Endpoint primario: dose massima tollerata e sicurezza Principali risultati A maggio 2014,155 pazienti con NSCLC erano stati trattati con MEDI4736 nelle coorti di dose escalation e di espansione e 143 pazienti hanno ricevuto la dose di 10 mg/kg ogni 2 sett La maggior parte dei pazienti è rimasta in trattamento con una durata mediana di 6 settimane EA di grado 3/4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 3% di tutti i pazienti; l’EA più comune di grado ≥3 è stato l’artralgia (1%) L’efficacia di MEDI mg/kg ogni 2 sett è stata superiore nei pazienti con espressione di PD-L1 Risposta (CR + PR) globale, 13%; con espressione di PD-L1, 39%; senza espressione di PD-L1, 5% Percentuale globale di controllo della malattia, 30%; con espressione di PD-L1, 54%; senza espressione di PD-L1, 32% Conclusioni I risultati inducono a proseguire lo sviluppo clinico di MEDI4736 Le percentuali di risposta sono state più elevate nei pazienti con espressione di PD-L1 Brahmer et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8021^)

8047. Update sull’efficacia e sicurezza dell’ALK-inibitore AP26113 in pazienti con neoplasie avanzate, incluso NSCLC ALK+ – Gettinger SN et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la sicurezza di AP26113 in pazienti con NSCLC avanzato (incluso ALK+) Disegno dello studio Porzione di fase II in corso di uno studio di fase I/II a singolo braccio Principali risultati 125 pazienti arruolati ad oggi in fase II, con età mediana di 57 anni; 58% donne I più comuni EA correlati al trattamento (≥20%) sono stati generalmente di grado 1/2: nausea (40%), diarrea (34%), astenia (34%), tosse (26%), cefalea (25%) e vomito (21%) Tra i 51 pazienti valutabili con NSCLC ALK+, trattati in precedenza con crizotinib, 35 (69%) hanno risposto (23 con conferma della risposta, 7 in attesa di conferma e 5 con risposta non confermata); la durata della risposta è stata di 1,6–14,7 mesi (in corso) Tra i 49 pazienti con scansioni di follow-up, la PFS mediana era di 10,9 mesi Conclusione AP26113 mostra una promettente attività antitumorale in pazienti con NSCLC ALK+ resistente a crizotinib, inclusi quelli con metastasi cerebrali Gettinger et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8047)

8014. Trial di fase II di XL184 (cabozantinib) + erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni di EGFR e progressione di malattia nonostante il trattamento con EGFR TKI: trial di fase II del California Cancer Consortium (NCI 9303) – Reckamp KL et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la sicurezza di cabozantinib, inibitore di MET e VEGF, in associazione con erlotinib nel NSCLC pretrattato, positivo per mutazioni di EGFR Disegno dello studio Studio a braccio singolo di cabozantinib 40 mg/die + erlotinib 150 mg/die somministrati in un ciclo di 28 giorni in pazienti con progressione di malattia nonostante il trattamento con EGFR TKI subito prima dell’arruolamento Endpoint primario: percentuale di risposte (percentuale di pazienti con un aumento ≥30% del tempo di raddoppio tumorale); endpoint secondari: PFS, OS e sicurezza Principali risultati Sono stati trattati 37 pazienti, età mediana 64,6 anni; 62% donne; 51% ECOG PS 0 Nell’85% dei pazienti è stata raggiunta una riduzione ≥30% della velocità di accrescimento tumorale La diarrea (11/37, 30%) è stata l’EA di grado 3 più comune; 4 pz hanno presentato EA di grado 4: 1 aumento dell’amilasi sierica, 2 aumento della lipasi e 1 nausea/vomito Conclusione Cabozantinib in associazione con erlotinib dimostra attività antitumorale in pazienti con NSCLC con mutazioni di EGFR e progressione di malattia nonostante EGFR TKI Reckamp et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8014)

8015. Studio di fase II sull’AKT-inibitore MK erlotinib (E) in pazienti con NSCLC avanzato in progressione durante precedente trattamento con erlotinib: studio di fase II del California Cancer Consortium (NCI 8698) – Lara P et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la sicurezza di MK2206, AKT-inibitore altamente selettivo, in associazione con erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato Disegno dello studio Studio a singolo braccio di erlotinib 150 mg/die + MK mg/die in un ciclo di 28 giorni in pazienti precedentemente responsivi a erlotinib (risposta o malattia stabile >12 settimane) Arruolamento in due strati: presenza di mutazione attivante di EGFR; EGFR wild type Endpoint primari: percentuale di risposte >30% e percentuale di controllo della malattia >20% a 12 settimane Principali risultati Sono stati trattati 80 pz., età mediana 64 anni (range 40–86); 58% con mutazione di EGFR; 64% donne; 66% PS 90–100% La percentuale di controllo della malattia è stata superiore nei pazienti con NSCLC e EGFR wild type trattati con l’associazione erlotinib+MK2206 rispetto ai pz. Con mutazione di EGFR (47% vs. 39%); la PFS mediana era simile nei 2 gruppi (4,6 e 4,4 mesi, rispettivamente) Conclusione L’associazione di erlotinib e MK2206 dimostra attività antitumorale in pazienti con NSCLC e EGFR wild type Lara et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8015)

8043. E7080 (lenvatinib) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) vs. BSC da sola come trattamento di terza linea o successiva nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso – Havel L et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia di lenvatinib quale trattamento di terza linea o successiva del NSCLC Disegno dello studio Studio di fase II, randomizzato, controllato di lenvatinib 24 mg/die+BSC vs. placebo+BSC in pazienti che hanno fallito ≥2 trattamenti sistemici Endpoint primario: OS; endpoint secondari: PFS, ORR e DCR Principali risultati I pazienti dei gruppi lenvatinib/placebo (n=89/n=46) avevano un’età mediana di 63/64 anni; maschi 51/59%; bianchi 70/67%; ex fumatori 55/63%; ECOG PS1 71/63%; adenocarcinoma 93/98% Miglioramenti clinicamente significativi (>3 mesi) di OS e PFS con lenvatinib+BSC rispetto a placebo+BSC: OS 38,4 vs. 2,41 settimane (HR 0,7 [IC95% 0,45, 1,03]; p=0,065) PFS 20,9 vs. 7,9 settimane (HR 0,4 [IC95% 7,43, 8,14]; p<0,001) Un’analisi post-hoc ha evidenziato un’efficacia confrontabile del trattamento nei soggetti con EGFR wild type Conclusione Lenvatinib ha mostrato di indurre miglioramenti clinicamente significativi nella sopravvivenza di pazienti con NSCLC fortemente pretrattati, anche con precedenti EGFR-inibitori Havel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8043)

8045. Studio HERALD di fase II di patritumab (P) + erlotinib (E) in soggetti con NSCLC avanzato – Von Pawel J et al Obiettivo dello studio Valutare la sicurezza e l’efficacia di patritumab+erlotinib vs. placebo+erlotinib in pazienti erlotinib-naïve con NSCLC avanzato (seconda linea o successiva) Disegno dello studio Studio di fase II nel quale I pazienti sono stati randomizzati a erlotinib 150 mg/die e patritumab a dose elevata (18 mg/kg ogni 3 sett) o patritumab a bassa dose (18 mg/kg dose d’attacco, seguita da 9 mg/kg ogni 3 sett) oppure a erlotinib 150 mg/die + placebo Heregulin mRNA è stato misurato mediante PCR quantitativa Endpoint primario: PFS; endpoint secondari: OS e sicurezza Risultati Nei 212 soggetti della popolazione ITT, la PFS era simile in tutti i gruppi di trattamento (1,4; 2,5 e 1,6 mesi, rispettivamente nei bracci “dose elevata”, “bassa dose” e placebo) La PFS è risultata significativamente aumentata nel sottogruppo con Heregulin elevato (3,4; 3,0 e 1,4 mesi, rispettivamente nei bracci “dose elevata”, “bassa dose” e placebo) La sicurezza è risultata simile con l’eccezione di rash ed effetti gastrointestinali Conclusioni Patritumab ha migliorato la PFS nel sottogruppo Heregulin elevato, ma non nella popolazione ITT Heregulin mRNA sembra essere un biomarcatore predittivo per patritumab Von Pawel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8045)

8026. Attività clinica di LY , nuovo inibitore del ciclo cellulare selettivo per CDK4 e CDK6, in pazienti con NSCLC – Goldman JW et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di LY (abemaciclib), inibitore del ciclo cellulare, in pazienti con NSCLC avanzato e con altri tumori solidi Principali criteri di inclusione NSCLC avanzato PD o recidiva dopo trattamento standard (n=57) LY 150 mg o 200 mg ogni 12 ore, giorni 1–28 PD Endpoint primario Sicurezza Endpoint secondari Attività antitumorale, farmacodinamica e biomarcatori predittivi Goldman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8026)

Mutazione di KRAS N=29, n (%)
8026. Attività clinica di LY , nuovo inibitore del ciclo cellulare selettivo per CDK4 e CDK6, in pazienti con NSCLC – Goldman JW et al Principali risultati Conclusioni LY ha dimostrato attività antitumorale nel NSCLC avanzato, in particolare nella malattia positiva per mutazione di KRAS LY ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Variazione % vs. basale † SQ Percentuale di controllo della malattia (CR + PR + SD) Tutti i NSCLC (n=57) 49,1% Mutazione di KRAS (n=29) 55,2% KRAS wild type (n=24) 37,5% Stato di Kras: Mutazione Migliore risposta globale CR PR SD PD Non valutabile Tutti i NSCLC N=57, n (%) 0 (0,0) 2 (3,5) 26 (45,6) 14 (24,6) 15 (26,3) Mutazione di KRAS N=29, n (%) 0 (0,0) 1 (3,4) 15 (51,7) 7 (24,1) 6 (20,7) KRAS wild type N=24, n (%) 0 (0,0) 1 (4,2) 8 (33,3) 7 (29,2) Wild type Sconosciuto Ciascuna barra rappresenta 1 pz valutabile †Valore interrotto Goldman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8026)

8000. Onartuzumab + erlotinib vs. erlotinib nel NSCLC in stadio IIIb o IV precedentemente trattato: risultati del trial pivotal di fase III METLung, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (OAM4971g) – Spigel DR et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di onartuzumab in associazione con erlotinib vs. erlotinib da solo, in pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV Erlotinib 150 mg/die+ onartuzumab 15 mg/kg e.v. ogni 3 sett (n=250) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IIIB/IV MET-positivo (2+ or 3+) 1 precedente trattamento a base di platino ECOG PS 0–1 (n=490) Stratificazione Mutazione di EGFR vs. EGFR wild type, MET 2+ vs. 3+, n. di precedenti trattamenti, istologia R 1:1 Erlotinib 150 mg/die + placebo (n=249) PD Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, ORR, QoL, sicurezza e PK Spigel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8000)

8000. Onartuzumab + erlotinib vs
8000. Onartuzumab + erlotinib vs. erlotinib nel NSCLC in stadio IIIb o IV precedentemente trattato: risultati del trial pivotal di fase III METLung, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (OAM4971g) – Spigel DR et al Principali risultati Un comitato indipendente ha raccomandato di interrompere lo studio per inutilità Conclusioni L’aggiunta di onartuzumab non ha conferito alcun beneficio sulla sopravvivenza dei pazienti con NSCLC MET-positivo 2/3L, indipendentemente dallo stato mutazionale di MET FISH o di EGFR OS PFS HR 1,27 (IC95% 0,98; 1,65) p=0,07 Probabilità di OS 1,0 0,8 0.6 0,4 0,2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 Tempo (mesi) Mediana 9,1 mesi (IC95% 7,1; 10,2) Mediana 6,8 mesi (IC95% 6,1; 7,5) Placebo+erlotinib (n=249) Onartuzumab+erlotinib (n=250) Censurato Probabilità di PFS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 3 6 9 12 15 Tempo (mesi) Mediana 2,6 mesi (IC95% 1.5, 2.8) HR 0,99 (IC95% 0,81; 1,2) p=0,92 Mediana 2,7 mesi (IC95% 2,4; 2,9) Placebo+erlotinib (n=249) Censurato Onartuzumab+erlotinib (n=250) ORR 8,8% placebo+erlotinib vs. 6,4% onartzumab+erlotinib Spigel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8000)

8041. Studio di fase III di confronto tra gefitinib (G) ed erlotinib (E) in pazienti con adenocarcinoma polmonare precedentemente trattato: WJOG 5108L – Katakami N et al Obiettivo dello studio Studio di fase III per dimostrare la non inferiorità di gefitinib rispetto a erlotinib come terapia di seconda linea in pazienti con adenocarcinoma polmonare avanzato Pazienti Età mediana 67/68 anni; donne 54,3/54,5%; PS0 50,0/40,1%; PS1 42,5/53,8%; stadio IV 69,3/69,2%; 2a linea 68,9/71,3%; fumatori 49,6/49,5%, rispettivamente per erlotinib e gefitinib Principali criteri di inclusione Adenocarcinoma polmonare Stadio III/IV o recidiva ECOG PS 0–2 ≥1 precedente CT Malattia valutabile Età ≥20 anni (n=561) Erlotinib 150 mg/die (n=280) PD Stratificazione Sesso, PS, stadio, tabagismo, stato di EGFR, istituzione, precedente terapia R Gefitinib 250 mg/die (n=279) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS, RR, DCR, sicurezza e tempo al fallimento terapeutico (TTF) Katakami et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8041)

8041. Studio di fase III di confronto tra gefitinib (G) ed erlotinib (E) in pazienti con adenocarcinoma polmonare precedentemente trattato: WJOG 5108L – Katakami N et al Principali risultati TTF: 5,3 vs. 5,6 mesi (HR 1,032; IC95% 0,866; 1,231) per erlotinib vs. gefitinib OS: 24,5 vs. 22,8 mesi (HR 1,038, IC95% 0,833; 1,394) per erlotinib vs. gefitinib La PFS e la OS mediane nei pz. con mutazione attivante per erlotinib vs. gefitinib sono state 10,1 vs. 8,9 mesi (p=0,532) e 32,0 vs. 26,6 mesi (p=0,111), rispettivamente Conclusione La non inferiorità in termini di PFS tra erlotinib e gefitinib non è stata dimostrata in base ai criteri predefiniti; tuttavia non sono emerse significative differenze di PFS o OS PFS Gruppo PFS (mesi) IC95% HR (IC95%) p Erlotinib 7,52 6,28, 8,54 1,125 (0,940, 1,347) 0,257 Gefitinib 6,54 5,88, 7,59 100 80 60 Percentuale 40 20 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (mesi) Katakami et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8041)

8046. Risultati di sicurezza ed efficacia di CurrentS, studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di erlotinib (150 mg vs. 300 mg) come trattamento di seconda linea in pazienti fumatori con NSCLC avanzato – Smit EF et al Obiettivo dello studio Indagare l’uso di una dose più elevata del consueto di erlotinib in pz. fumatori con NSCLC in stadio IIIB/IV Pazienti per dose standard e aumentata di erlotinib, rispettivamente: donne: 22/22%; etnia asiatica: 30/31%; mediana dei pack-year 31/30; adenocarcinoma: 65/60%; carcinoma a cellule squamose: 27/30%; carcinoma a grandi cellule: 4/4% Erlotinib 150 mg/die (n=154) PD Principali criteri di inclusione Stadio IIIB/IV Fallimento della CT di prima linea a base di platino Fumatore (n=213) Stratificazione Stadio della malattia, ECOG PS, regione geografica R Erlotinib 300 mg/die (n=159) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS, DCR e sicurezza Smit et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8046)

8046. Risultati di sicurezza ed efficacia di CurrentS, studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di erlotinib (150 mg vs. 300 mg) come trattamento di seconda linea in pazienti fumatori con NSCLC avanzato – Smit EF et al Principali risultati: Non si sono evidenziati aumenti significativi di PFS con erlotinib 300 mg rispetto a 150 mg Conclusioni L’aumento della dose di erlotinib non ha migliorato la sopravvivenza di pazienti fumatori con NSCLC e si è associato a ridotta tollerabilità SSP médiane dans la population ITT Probabilità di sopravvivenza 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6,9 vs. 7,0 settimane HR 1,05, IC95% 0,83, 1,33; p=0,67 Erlotinib 300 mg Erlotinib 150 mg Censurato 7.0 6.9 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Tempo (settimane) Numero a rischio 154 159 71 31 25 21 15 5 1 Smit et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8046)

8103. Attività antitumorale di alectinib (CH /RO ) nel NSCLC con riarrangiamento di ALK con o senza precedente trattamento con crizotinib: studio di bioequivalenza – Nakagawa K et al Obiettivo dello studio Indagare bioequivalenza ed effetto dell’assunzione di cibo di una formulazione a dose elevata di alectinib, ALK-inibitore altamente selettivo, nel NSCLC con riarrangiamento di ALK Disegno dello studio Studio crossover di alectinib 300 mg bid in capsule da 20/40 mg per 10 giorni, seguito da alectinib in capsule da 150 mg per 10 giorni, seguito da alectinib in capsule da 150 mg dopo i pasti per gli ultimi 10 giorni Principali risultati Nei 35 pazienti con NSCLC con riarrangiamento di ALK l’esposizione al farmaco è stata simile tra le capsule da 20/40 mg e da 150 mg L’effetto del cibo dopo assunzione delle capsule da 150 mg allo steady state è stato trascurabile Conclusioni L’esposizione è stata simile tra le capsule, senza alcun effetto dell’assunzione di cibo Alectinib in capsule da150 mg si è rivelato efficace in pazienti con NSCLC con riarrangiamento di ALK indipendentemente dal precedente trattamento con crizotinib, mostrando veloce ed elevata efficacia e un buon profilo di sicurezza Nakagawa et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8103)

8018. Studio randomizzato, in doppio cieco, di dacomitinib, inibitore irreversibile della pan-HER chinasi, vs. erlotinib nella terapia di seconda/terza linea del NSCLC metastatico/localmente avanzato (ARCHER 1009) – Ramalingam SS et al Obiettivo dello studio Confrontare l’efficacia e la sicurezza di dacomitinib, inibitore irreversibile della pan-HER chinasi, vs. erlotinib nella terapia di seconda/terza linea nel NSCLC metastatico o localmente avanzato Disegno dello studio Analisi ad interim di uno studio randomizzato, controllato con placebo, di fase III di dacomitinib 45 mg/die vs. erlotinib 150 mg/die in pazienti con NSCLC avanzato Endpoint primario: PFS; endpoint secondari: OS e migliore risposta globale Principali risultati Sono stati arruolati 878 pazienti, età mediana 63 anni; 64% maschi; 76% caucasici; 90% ECOG PS 0/1; 69% adenocarcinoma; 18% mai fumatori La PFS mediana era di 2,6 mesi sia nel gruppo dacomitinib sia in quello erlotinib, con HR 0,941 (IC95% 0,802, 1,104; p=0,229) in tutta la popolazione di pz. e HR 1,022 (IC95% 0,834, 1,253; p=0,587) nei pazienti con KRAS wild type Conclusione Dacomitinib non è risultato superiore a erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato pretrattato I dati del sottogruppo con mutazione di EGFR saranno comunicati non appena maturi Ramalingam et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8018)

8022. Sicurezza e risposta con nivolumab (anti-PD-1; BMS , ONO-4538) + erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato e con mutazioni di EGFR (EGFR MT) – Rizvi NA et al Obiettivo dello studio Valutare la sicurezza e l’efficacia di nivolumab aggiunto a erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni di EGFR Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IIIB/IV Non squamoso EGFR+ Naïve alla CT (n=21) Nivolumab 3 mg/kg ogni 2 sett + erlotinib 150 mg/die PD Endpoint primario Sicurezza e tollerabilità Endpoint secondari Percentuale di risposte obiettive e PFS a 24 settimane Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8022)

Nivolumab+erlotinib (n=21)
8022. Sicurezza e risposta con nivolumab (anti-PD-1; BMS , ONO-4538) + erlotinib in pazienti con NSCLC avanzato e con mutazioni di EGFR (EGFR MT) – Rizvi NA et al Principali risultati EA correlati al trattamento di grado 3 si sono verificati nel 24% dei pazienti (nessun grado 4 riportato) La percentuale di risposte obiettive è stata del 19% (PR in 3 dei 20 pazienti precedentemente trattati con erlotinib e 1 su 1 paziente non trattato in precedenza con erlotinib) I risultati di sopravvivenza di tutti i pazienti sono riportati nella tabella Conclusione Nivolumab in associazione con erlotinib può fornire un durevole beneficio clinico nel NSCLC avanzato con mutazione di EGFR, con evidenza di attività sulla resistenza a TKI Nivolumab+erlotinib (n=21) PFS PFS (IC95%) a 24 settimane, % 51 (28, 70) PFS mediana (range), settimane 29,4 (4,6, 81,7+) OS OS a 1 anno (IC95%), % 73 (46, 88) OS mediana (range), settimane NR (10,7+, 86,9+) Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8022)

CCRT* + D (20 mg/m2) + P (20 mg/m2)
7500. Trial multinazionale, randomizzato, di fase III, con o senza chemioterapia di consolidamento con docetaxel e cisplatino dopo chemio-radioterapia concomitante, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile (CCheIN) in stadio III – Park K et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia della CT di consolidamento con docetaxel e cisplatino dopo CCRT con gli stessi farmaci in pazienti con NSCLC inoperabile in stadio III CCRT* + D (20 mg/m2) + P (20 mg/m2) (n=211) PD Principali criteri di inclusione NSCLC inoperabile in stadio III Localmente avanzato ECOG PS 0–1 Età >18 anni (n=437) Stratificazione Centro Performance R 1:1 CCRT*† da sola (n=209) PD Endpoint primario PFS Endpoint secondari OS, RR, profilo di fallimento e sicurezza *DP (20 mg/m2 q/sett per 6 sett. Dose totale di 66 Gy di RT toracica in 33 frazioni. †DP addizionale (35 mg/m2 ciascuno nei giorni 1 + 8, ogni 3 sett); CCRT, chemioterapia concomitante D, docetaxel; C, cisplatino Park et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7500)

Sopravvivenza libera da progressione
7500. Trial multinazionale, randomizzato, di fase III, con o senza chemioterapia di consolidamento con docetaxel e cisplatino dopo chemio-radioterapia concomitante, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile (CCheIN) in stadio III – Park K et al Principali risultati Sopravvivenza simile tra i bracci di trattamento con un follow-up mediano di 50,7 mesi PFS Sopravvivenza libera da progressione 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Tempo (mesi) 12 24 36 48 60 72 84 CCRT da sola CCRT + consolidamento HR 0,906 (IC95% 0,734, 1,119) p=0,410 Pazienti Eventi mPFS (IC95%) CCRT da sola 209 180 8,05 (7,56, 8,90) CCRT + consolidamento 211 169 9,10 (7,92, 10,94) Park et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7500)

7500. Trial multinazionale, randomizzato, di fase III, con o senza chemioterapia di consolidamento con docetaxel e cisplatino dopo chemio-radioterapia concomitante, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile (CCheIN) in stadio III – Park K et al Conclusioni L’endpoint primario dell’aumento della PFS dopo aggiunta della terapia di consolidamento settimanale con docetaxel-cisplatino non è stato raggiunto in questo studio La chemio-radioterapia concomitante da sola rimane lo standard terapeutico nel NSCLC inoperabile in stadio III Park et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7500)

Ramucirumab 10 mg/kg + docetaxel 75 mg/m2
LBA8006^. REVEL: studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di docetaxel (DOC) + ramucirumab (RAM; IMC-1121B) vs. DOC + placebo (PL) nel trattamento di seconda linea del NSCLC in stadio IV, a seguito di progressione di malattia dopo una precedente terapia a base di platino – Pérol M et al Obiettivo dello studio Confontare l’efficacia e la sicurezza di ramucirumab+docetaxel e placebo+docetaxel in pazienti pretrattati con NSCLC squamoso e non squamoso in stadio IV Ramucirumab 10 mg/kg + docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 sett (n=628) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IV Squamoso o non squamoso Precedente CT a base di platino ECOG PS 0/1 (n=1253) Stratificazione Sesso, regione (Asia Orientale vs. resto del mondo), ECOG PS (0 vs. 1), precedente terapia di mantenimento R 1:1 Placebo + docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 sett (n=625) PD Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, percentuale di risposte obiettive, sicurezza e PRO Pérol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr LBA8006^)

LBA8006^. REVEL: studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di docetaxel (DOC) + ramucirumab (RAM; IMC-1121B) vs. DOC + placebo (PL) nel trattamento di seconda linea del NSCLC in stadio IV, a seguito di progressione di malattia dopo una precedente terapia a base di platino – Pérol M et al Principali risultati Ramucirumab+docetaxel hanno significativamente migliorato la sopravvivenza rispetto a placebo+docetaxel OS PFS Mediana (IC95%) Censura, % RAM+DOC RAM+DOC vs. PL+DOC: 10,5 (9,5, 11,2) 31,8% PL+DOC 9,1 (8,4, 10,0) 27,0% HR stratificato (IC95%) 0,857 (0,751, 0,979) Log-rank stratificato p=0,0235 20 40 60 80 100 Sopravvivenza globale (%) Numero a rischio 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 527 501 415 386 329 306 231 197 156 129 103 86 70 56 45 36 23 11 2 Tempo di sopravvivenza (mesi) 628 625 Censurato Mediana (IC95%) Censura, % RAM+DOC vs. PL+DOC: 4,5 (4,2, 5,4) 11,1% 3,0 (2,8, 3,9) 6,7% HR stratificato (IC95%) 0,762 (0,677, 0,859) Log-rank stratificato p<0,0001 RAM+DOC PL+DOC Sopravvivenza libera da progressione (%) Numero a rischio Censurato 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 383 301 204 172 120 95 59 37 38 17 11 7 4 2 36 Tempo di sopravvivenza (mesi) 628 625 20 40 60 80 100 RAM, ramucirumab; DOC, docetaxel Pérol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr LBA8006^)

REVEL ha conseguito l’endpoint primario di miglioramento della OS
LBA8006^. REVEL: studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di docetaxel (DOC) + ramucirumab (RAM; IMC-1121B) vs. DOC + placebo (PL) nel trattamento di seconda linea del NSCLC in stadio IV, a seguito di progressione di malattia dopo una precedente terapia a base di platino – Pérol M et al Conclusioni REVEL ha conseguito l’endpoint primario di miglioramento della OS Ramucirumab+docetaxel hanno dimostrato di migliorare in misura statisticamente significativa la PFS e l’ORR rispetto a placebo+docetaxel I benefici sono stati simili per i pazienti con NSCLC squamoso e non squamoso Non sono stati identificati EA inattesi REVEL è il primo studio che evidenzia come l’aggiunta di un nuovo farmaco alla chemioterapia standard migliori la sopravvivenza nel NSCLC in stadio IV in progressione dopo chemioterapia a base di platino Pérol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr LBA8006^)

Irradiazione cranica profilattica (30 Gy in 10 frazioni)
7508. Studio randomizzato di irradiazione cranica profilattica vs. sola osservazione in pazienti con NSCLC totalmente resecato in stadio IIIA-N2 e rischio elevato di metastasi cerebrali dopo chemioterapia adiuvante – Wang S-Y et al Obiettivo dello studio Valutare il beneficio sulla sopravvivenza dell’irradiazione cranica profilattica (PCI) in pazienti con NSCLC resecato in stadio IIIA-N2 e a rischio elevato di metastasi cerebrali dopo chemioterapia adiuvante Irradiazione cranica profilattica (30 Gy in 10 frazioni) (n=81) Principali criteri di inclusione NSCLC resecato in stadio IIIA-N2 Rischio elevato di metastasi cerebrali Nessura ricaduta dopo CT adiuvante post-operatoria (≥2 cicli) ECOG PS 0–2 (n=156) PD R Osservazione (n=75) PD Endpoint primario DFS Endpoint secondario Incidenza di metastasi cerebrali, OS, tossicità e QoL Lo studio è stato interrotto a causa del lento arruolamento Wang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7508)

Sopravvivenza libera da malattia OS
7508. Studio randomizzato di irradiazione cranica profilattica vs. sola osservazione in pazienti con NSCLC totalmente resecato in stadio IIIA-N2 e rischio elevato di metastasi cerebrali dopo chemioterapia adiuvante – Wang S-Y et al Principali risultati Rispetto alla sola osservazione, l’irradiazione cranica profilattica ha aumentato la sopravvivenza libera da malattia Conclusione L’irradiazione cranica profilattica ha prolungato la sopravvivenza libera da malattia e ha ridotto l’incidenza delle metastasi cerebrali in pazienti con NSCLC totalmente resecato in stadio IIIA a rischio elevato di metastasi cerebrali dopo CT adiuvante Sopravvivenza libera da malattia OS Tempo dalla randomizzazione (mesi) Sopravvivenza libera da malattia (probabilità) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 PCI Controllo 28,5 21,2 Mediana (mesi) HR 0,67 (IC95% 0,46, 0,98), p=0,037 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 PCI Controllo 31,2 27,4 Mediana (mesi) HR 0,81 (IC95% 0,56, 1,16), p=0,310 Sopravvivenza globale (probabilità) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Wang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7508)

8036^. NCIC CTG BR.26: Trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, di dacomitinib vs. placebo in pazienti con NSCLC avanzato/metastatico che avevano ricevuto precedente chemioterapia ed EGFR TKI – Ellis PM et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di dacomitinib, inibitore irreversibile pan-HER, in pazienti pretrattati con NSCLC avanzato Disegno dello studio Studio randomizzato di fase III di dacomitinib 45 mg/die (n=480) vs. placebo (n=240) in pazienti con NSCLC avanzato/metastatico dopo 1–3 linee di CT ed EGFR TKI Principali risultati L’OS mediana è risultata simile con dacomitinib e placebo (6,8 vs. 6,3 mesi, rispettivamente, HR 1,002 [IC95% 0,828, 1,212]; p=0,9873) OS nel NSCLC KRAS wild type HR 0,792 (IC95% 0,606, 1,034; p=0,0858) e nel NSCLC con mutazioni di KRAS HR 2,104 (IC95% 1,05, 4,216; p=0,0330) OS nel NSCLC EGFR wild type HR 0,925 (IC95% 0,7008, 1,208; p=0,5656) e nel NSCLC con mutazioni di EGFR HR 0,981 (IC95% 0,669, 1,438; p=0,9218) La PFS è significativamente migliorata con dacomitinib (2,7 vs. 1,4 mesi con placebo; HR 0,661 [IC95% 0,551, 0,793]; p<0,0001) Dacomitinib ha determinato un aumento del tempo al peggioramento di tosse (p=0,0001), dispnea (p=0,049) e dolore (p=0,049) Conclusione Dacomitinib non ha mostrato attività in pazienti con NSCLC pretrattato, sebbene ci siano indicazioni di un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti KRAS wild type Ellis et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8036^)

8037. Studio randomizzato di fase IIl che ha confrontato la radiochirurgia stereotassica (SRS) vs. osservazione in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e oligometastasi cerebrali asintomatiche – Lim SH et al Obiettivo dello studio Determinare se il trattamento precoce con radiochirurgia stereotassica (SRS) può migliorare la OS nei pazienti con NSCLC e oligometastasi cerebrali asintomatiche SRS e CT sistemica (n=53) PD Principali criteri di inclusione NSCLC Metastasi cerebrali sincrone asintomatiche (<3 cm) >18 anni (n=105) R 1:1 Solo CT sistemica (n=52) PD Endpoint primario OS Endpoint secondari Progressione di malattia nel CNS e trattamento di salvataggio cerebrale Lim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8037)

I fattori indipendenti di rischio associati a ridotta OS sono stati:
8037. Studio randomizzato di fase IIl che ha confrontato la radiochirurgia stereotassica (SRS) vs. osservazione in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e oligometastasi cerebrali asintomatiche – Lim SH et al Principali risultati OS mediana (IC95%): 15,8 (8,1, 23,5) mesi con SRS+CT vs. 17,6 (12,4; 22,8) mesi con sola CT (p=0,346) Progressione di malattia nel CNS: 9,4 vs. 8,7 mesi per SRS+CT vs. CT (p=0,579) Il trattamento di salvataggio per progressione di malattia nel CNS era più frequente nella sola CT (52,8% vs. 47,2% con SRS+CT), ma non in misura significativa (p=0,201) I fattori indipendenti di rischio associati a ridotta OS sono stati: Maggiore attività della malattia extra-cranica, numero di metastasi cerebrali (≥2), età superiore a 65 anni e istologia di non adenocarcinoma Conclusione La SRS seguita da CT sistemica non migliora l’OS rispetto alla sola CT in pazienti con NSCLC e oligometastasi cerebrali asintomatiche Lim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8037)

7509. Radioterapia post-operatoria (PORT) nel NSCLC N2 trattato con chemioterapia adiuvante: review del National Cancer Database – Robinson CG et al Obiettivo dello studio Valutare l’impatto sulla sopravvivenza globale della moderna radioterapia post- operatoria (PORT) nel NSCLC N2 dopo chirurgia e CT adiuvante Disegno dello studio Analisi retrospettiva dei dati del National Cancer Database relativi a pazienti sottoposti a resezione completa (R0) e a CT adiuvante tra il 2006 e il 2010,1850 (41,3%) dei quali hanno ricevuto PORT Stratificato per utilizzo della PORT (≥45 Gy) Robinson et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7509)

Sopravvivenza (probabilità)
7509. Radioterapia post-operatoria (PORT) nel NSCLC N2 trattato con chemioterapia adiuvante: review del National Cancer Database – Robinson CG et al Principali risultati Nell’analisi multivariata l’età più giovane, il trattamento in una struttura universitaria, il reddito più elevato, un punteggio Charlson inferiore, minori dimensioni del tumore, ≥ lobectomia e uso di PORT (HR per PORT 0,89 [IC95% 0,80, 0,99]; p=0,029) sono risultati fattori predittivi di miglioramento dell’ OS nell’intero gruppo L’uso di PORT è risultato associato a un significativo aumento della OS mediana (figura) OS Sopravvivenza (probabilità) 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Tempo (mesi) 12 24 36 48 60 72 Trattamento standard PORT OS mediana: 45,0 vs. 40,9 mesi p=0,029 Conclusione La moderna PORT può conferire un ulteriore vantaggio di sopravvivenza pari al 5% in pazienti con NSCLC dopo resezione completa, al di là di quanto ottenuto con la sola CT adiuvante Robinson et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7509)

Altre neoplasie SCLC e mesotelioma

8034: Trattamento mirato con BGJ398, inibitore selettivo pan-FGFR, del carcinoma polmonare a cellule squamose con amplificazione di FGFR1 – Nogova L et al Obiettivo dello studio Valutare BGJ398, potente e selettivo inibitore pan-FGFR, in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose con amplificazione di FGFR1 Disegno dello studio Analisi di sottogruppo di uno studio di fase I di dose escalation in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose, avanzato o metastatico, con amplificazione di FGFR1, trattato con BGJ398 5–150 mg/die in cicli di 28 giorni, in progressione dopo almeno una linea di terapia Principali risultati 26 pazienti sono stati trattati alla massima dose tollerata di 150 mg/die (n=3), 125 mg/die (n=21) o 100 mg/die (n=2) Dei 26 pazienti trattati con ≥100 mg/die, 4 hanno conseguito PR, 9 SD e 6 PD, mentre in 7 pazienti lo status era sconosciuto Gli EA sono stati gestibili e reversibili Conclusione Questa terapia molecolare mirata mostra evidenza di attività, a supporto di un ulteriore sviluppo di BGJ398 nel carcinoma polmonare a cellule squamose con amplificazione di FGFR1 FGFR, fibroblast growth factor receptors Nogova et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8034)

8035. Studio multicentrico, in aperto, di fase 1b di AZD4547 in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose avanzato: attività antitumorale preliminare e dati farmacodinamici – Paik PK et al Obiettivo dello studio Valutare la sicurezza e l’efficacia di AZD4547, inibitore di FGFR1-3, nel carcinoma polmonare a cellule squamose Disegno dello studio Studio di espansione di fase I di AZD mg bid ogni 3 sett in pazienti pretrattati con carcinoma polmonare a cellule squamose in stadio IV, con amplificazione di FGFR1, stratificati per livelli alti e bassi Endpoint primario: sicurezza; endpoint secondario: attività antitumorale preliminare Principali risultati Sono stati trattati 15 pazienti con età mediana 66 anni (range 48–72); 40% donne; 67% con attività ridotta WHO PS EA correlati alla terapia di grado ≥3 sono occorsi nel 20% dei casi e 3 pz. hanno dovuto interrompere lo studio per EA (astenia, edema retinico e peggioramento clinico) 14 pz. hanno ottenuto una risposta tumorale valutabile (1 PR, 4 SD, 9 PD) Conclusioni AZD4547 è risultato ben tollerato in pz. con carcinoma polmonare a cellule squamose con amplificazione di FGFR1 L’endpoint primario di efficacia prespecificato non è stato raggiunto FGFR, fibroblast growth factor receptors Paik et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8035)

7506. Trial randomizzato, in doppio cieco, di fase II, di platino (P) + etoposide (E) con o senza concomitante ZD6474 (Z) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso (ES) non precedentemente trattati: Hoosier Oncology Group LUN – Sanborn RE et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di ZD6474, aggiunto alla terapia standard con platino+etoposide, in pazienti con SCLC in stadio esteso ZD6474 (100 mg qd) + CT* (cisplatino/carboplatino,etoposide) (n=41) Principali criteri di inclusione SCLC non trattato in stadio esteso o tumori neuroendocrini di alto grado scarsamente differenziati ECOG PS 0–1 (n=74) PD R 1:1 Placebo + CT* (cisplatino/carboplatino, etoposide) (n=33) PD Endopoint primari Tempo alla progressione di malattia Endpoint secondari Sicurezza, RR, DCR e OS *Cisplatino 60 mg/m2 / g.1/etoposide 120 mg/m2 gg.1–3 oppure carboplatino AUC5 g. 1/etoposide 100 mg/m2 gg,1–3 ogni 3 sett per 4 cicli Sanborn et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7506)

Tempo alla progressione
7506. Trial randomizzato, in doppio cieco, di fase II, di platino (P) + etoposide (E) con o senza concomitante ZD6474 (Z) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso (ES) non precedentemente trattati: Hoosier Oncology Group LUN – Sanborn RE et al Principali risultati Maggiore incidenza di tossicità di grado 3/4 con ZD6474 rispetto al placebo (69% vs. 37%) ZD6474 non ha migliorato la sopravvivenza Conclusioni ZD6474 in associazione a CT non ha migliorato l’outcome in pazienti con SCLC in stadio esteso di nuova diagnosi La tossicità è aumentata con l’aggiunta di ZD6474 rispetto alla sola CT Pertanto ZD6474 non è raccomandato in pz. non selezionati con SCLC esteso Tempo alla progressione 5,6 vs. 5,5 mesi con ZD6474 vs. placebo (HR 1,13; p=0,66) Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 5 10 15 20 30 Tempo alla progressione (mesi) 25 Placebo ZD6474 31 16 1 2 Censurato Log-rank p=0,9518 *PE, platino+etoposide Sanborn et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7506)

7505. Studio randomizzato, di fase II-III, di bevacizumab associato a chemioterapia nel carcinoma polmonare a piccole cellule esteso non pretrattato: risultati del trial IFCT-0802 – Pujol J-L et al Obiettivo dello studio Studio di fase II per valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in aggiunta a CT standard di prima linea nel SCLC esteso Pazienti Il numero mediano di cicli di CT è stato di 6 per entrambi i bracci di trattamento 4 cicli di CT (n=37) Principali criteri di inclusione SCLC esteso ECOG PS 0–2 Età ≤75 anni Perdita di peso <10% (n=147) PD 2 cicli di induzione con CT (cisplatino +etoposide) o (cisplatino +ciclofosfamide +epidoxorubicina +etoposide) Stratificazione ECOG PS, metastasi epatiche, sesso, CT di induzione, centro R 1:1 4 cicli di CT + bevacizumab 7,5 mg/kg ogni 3 sett (n=37) PD Endoint primario Percentuale di risposte 2 cicli dopo la randomizzazione Endpoint secondari PFS, OS, biomarcatori, sicurezza e QoL Pujol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7505)

7505. Studio randomizzato, di fase II-III, di bevacizumab associato a chemioterapia nel carcinoma polmonare a piccole cellule esteso non pretrattato: risultati del trial IFCT-0802 – Pujol J-L et al Principali risultati L’aggiunta di bevacizumab non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza Conclusioni L’aggiunta di bevacizumab alla CT non ha aumentato la sopravvivenza in pazienti con SCLC in stadio esteso Lo studio di fase III è stato annullato OS Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 6 12 18 24 30 Mesi dalla randomizzazione CT (n=37) mOS = 13,3 (IC95% 9,8, 16,6) CT più bevacizumab (n=37) mOS = 11,1 (IC95% 8,7, 14,0) HR per sola CT = 0,80 (IC95% 0,50, 1,28) Pujol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7505)

7519. Studio randomizzato, di fase III, nel SCLC esteso che ha confrontato in prima linea etoposide rispetto a topotecan in associazione a platino – Mau-Soerensen M et al Obiettivo dello studio Confrontare il trattamento di prima linea con etoposide rispetto a topotecan in associazione a platino in pazienti con SCLC esteso Disegno dello studio Analisi ad interim di uno studio randomizzato di fase III che ha confrontato 6 cicli di topotecan 2,0 mg/m2 giorni 1–3 + cisplatino 50 mg/m2 giorno 3, o etoposide 120 mg/m2 giorni 1–3 + carboplatino AUC5 giorno 1, ogni 3 sett in pazienti con SCLC esteso non pretrattati Endpoint primario: OS; endpoint secondari: risposta, PFS e sicurezza Principali risultati Studio interrotto prematuramente per il lento arruolamento (281 pz. reclutati su 380 previsti) La sopravvivenza è risultata simile nei 2 bracci (OS: 10,9 vs. 9,8 mesi rispettivamente con topotecan ed etoposide [HR 0,87, IC95% 0,67, 1,17, p=0,26; PFS: 6,9 vs. 6,6 mesi [HR 0,93, IC95% 0,72, 1,19], p=0,55) Conclusioni Non si sono osservate differenze di sopravvivenza nel trattamento di prima linea con etoposide e con topotecan in pazienti con SCLC esteso Si è osservata una tossicità ematologica significativamente maggiore nel gruppo etoposide Mau-Soerensen et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7519)

TRT (30 Gy/10 frazioni) + PCI (n=247)
7502. Studio randomizzato che ha valutato la radioterapia toracica (TRT) nel carcinoma polmonare a piccola cellule in stadio esteso – Slotman BJ et al Obiettivo dello studio Valutare il ruolo della radioterapia toracica (TRT) in pazienti con SCLC in stadio esteso trattati con irradiazione cranica profilattica (PCI) dopo 4–6 cicli di CT standard TRT (30 Gy/10 frazioni) + PCI (n=247) PD Principali criteri di inclusione SCLC in stadio esteso WHO PS 0–2 Risposta a 4–6 cicli di CT a base di platino (n=495) Stratificazione Istituzione Presenza di malattia intratoracica R 1:1 PCI (n=248) PD Endpoint primario OS Endpoint secondario Controllo locale, profilo del fallimento e tossicità Slotman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7502)

7502. Studio randomizzato che ha valutato la radioterapia toracica (TRT) nel carcinoma polmonare a piccola cellule in stadio esteso – Slotman BJ et al Principali risultati L’aggiunta di TRT a PCI ha migliorato la sopravvivenza a 2 anni Conclusione Sebbene la TRT non abbia influenzato la OS mediana (endpoint primario) o il rischio di decesso dopo 1 anno (dati non mostrati), ha significativamente migliorato la sopravvivenza a 2 anni e rappresenta un’opzione nei pazienti con SCLC in stadio esteso responsivi alla CT iniziale 6 12 18 24 Tempo (mesi) OS Probabilità di OS 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 247 147 67 26 14 RT toracica 248 160 61 17 5 No RT toracica No RT toracica Differenza di sopravvivenza a: 18 mesi: p=0,03 24 mesi: p=0,004 24 mesi (IC95%), % RT toracica: (8,8, 18,7) No RT toracica : 3 (1,5, 7,6) PFS Probabilità di PFS 3 9 15 21 No RT toracica 163 59 31 10 7 126 48 8 HR (IC95%) 0,73 (0,61, 0,87) p=0,001 Slotman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7502)

7503. L’irradiazione cranica profilattica (PCI) ha un effetto nocivo sulla sopravvivenza globale (OS) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ED-SCLC): risultati di uno studio giapponese, randomizzato, di fase III – Seto T et al Obiettivo dello studio Indagare l’impatto dell’irradiazione cranica profilattica sulla sopravvivenza di pazienti con SCLC in stadio esteso Pazienti I pazienti nei bracci A/B avevano età mediana di 69/68 anni; % maschi 81/89; % ECOG PS 0–1 95/97; % risposta PR+MR alla CT 88/85 Braccio A Principali criteri di inclusione SCLC in stadio esteso Risposta alla CT di prima linea con doppietta a base di platino Nessuna valutazione di metastasi cerebrali con RM ECOG PS 0–2 (n=163) Irradiazione cranica profilattica (n=84) PD R Stratificazione Età, ECOG PS, risposta, istituzione Sola osservazione (n=79) PD Braccio B Endpoint primario OS Endpoint secondari Tempo alla comparsa di metastasi cerebrali, PFS, sicurezza, MMSE MMSE, Mini-Mental State Examination Seto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7503)

7503. L’irradiazione cranica profilattica (PCI) ha un effetto nocivo sulla sopravvivenza globale (OS) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ED-SCLC): risultati di uno studio giapponese, randomizzato, di fase III – Seto T et al Principali risultati Lo studio è stato interrotto per inutilità L’irradiazione cranica profilattica non ha avuto un impatto positivo sulla OS (figura), ma ha ridotto il rischio di metastasi cerebrali (32,4% vs. 58,0% a 12 mesi; test di Gray, p<0001) Conclusione L’irradiazione cranica profilattica non ha avuto un impatto positivo sulla OS nei pazienti con SCLC in stadio esteso con confermata assenza di metastasi cerebrali Braccio A: PCI n=84 Braccio B: no PCI n=79 Nessun evento di OS 61 50 Hazard ratio (IC95%) 1,38 (0,95, 2,02) OS mediana (IC95%), mesi 10,1 (8,5, 13,2) 15,1 (10,2, 18,7) Braccio A: PCI Braccio B: No PCI Log-rank test stratificato: p=0,091 (a 2 code) Seto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7503)

PFS, percentuale di risposte e sicurezza
7504. Studio randomizzato di fase III di cisplatino (CDDP), etoposide (ETOP) e irinotecan vs. topotecan come chemioterapia di seconda linea in pazienti con SCLC farmaco-sensibile in recidiva: Studio del Japan Clinical Oncology Group JCOG0605 – Goto K et al Obiettivo dello studio Confermare la superiorità di cisplatino+etoposide+irinotecan vs. topotecan come trattamento di seconda linea in pazienti con SCLC farmaco-sensibile in recidiva Pazienti 180 pazienti con età mediana di 64 anni (range 44–75); 86% maschi; 75% con malattia estesa; 97% ECOG PS 0–1 5 cicli di cisplatino (25 mg/m2 d1/8) + etoposide (60 mg/m2 d1–3) + irinotecan (90 mg/m2 d8) (n=90) Principali criteri di inclusione SCLC Risposta al trattamento di prima linea Recidiva/PD ≥90 giorni dopo trattamento ECOG PS 0–2 (n=180) Braccio A PD R Stratificazione PS, malattia localizzata/estesa, istituzione 4 cicli di topotecan (1,0 mg/m2 g. 1–5, ogni 3 sett) (n=90) PD Braccio B Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, percentuale di risposte e sicurezza Goto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7504)

Mesi dalla randomizzazione
7504. Studio randomizzato di fase III di cisplatino (CDDP), etoposide (ETOP) e irinotecan vs. topotecan come chemioterapia di seconda linea in pazienti con SCLC farmaco-sensibile in recidiva: Studio del Japan Clinical Oncology Group JCOG0605 – Goto K et al Principali risultati OS significativamente maggiore con cisplatino+etoposide+irinotecan vs. topotecan Cisplatino+etoposide+irinotecan hanno indotto una maggiore incidenza di EA di grado 3/4 vs. topotecan: leucopenia (80,0% vs. 51,1%), anemia (84,4% vs. 27,8%), trombocitopenia (41,1% vs. 27,8%), iponatremia (16,7% vs. 11,1%), diarrea (7,8% vs. 0%) e neutropenia febbrile (31,1% vs. 6,7%) Conclusione La CT con cisplatino, etoposide e irinotecan rappresenta una valida opzione nella terapia di seconda linea del SCLC farmaco-sensibile in recidiva Proporzione di OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mesi dalla randomizzazione PEI Topotecan OS Topotecan (n=90) PEI (n=90) Eventi 82 72 MST (IC95%) 12,5 mesi (10,8, 14,9) 18,2 mesi (15,7, 20,6) P a una coda 0,0079 HR (IC90%) 0,67 (0,51, 0,88) Goto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7504) PEI, cisplatino+etoposide+irinotecan

7596. Confronto, mediante i dati SEER-Medicare, tra chemio-radioterapia concomitante a base di cisplatino vs. carboplatino nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato – Kim E et al Obiettivo dello studio Confrontare l’impatto sulla sopravvivenza di cisplatino vs. carboplatino nella chemio-radioterapia concomitante (cCRT) in pazienti con SCLC in stadio limitato Disegno dello studio Studio retrospettivo di 1603 casi di carcinoma polmonare tratti dal database di popolazione SEER-Medicare che erano stati trattati con radioterapia entro 60 giorni dall’inizio della cCRT Endpoint: OS e sopravvivenza causa-specifica (CSS) Principali risultati Età mediana 72 anni; 50% maschi; 85% in stadio III; 37% trattati con cisplatino; questo gruppo era più giovane (p=0,0039) Tra i gruppi cisplatino e carboplatino non sono emerse differenze di sopravvivenza, rispettivamente: sopravvivenza mediana (mesi): OS 13,3 e 13,8 (p=0,59), CSS 15,0 e 16,0 (p=0,86) sopravvivenza a 5 anni: OS 10,1% e 10,5% (p=0,16), CSS: 25,2% e 22,3% (p=0,68) Conclusioni Cisplatino e carboplatino hanno determinato percentuali di sopravvivenza simili, sebbene il gruppo trattato con cisplatino fosse di età più giovane Pertanto carboplatino, se tollerato, è preferibile nei pazienti con SCLC in stadio limitato Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7596)

7532. Vaccino antimesotelina CRS chemioterapia come trattamento front-line nel mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Hassan R et al Obiettivo dello studio Valutare l’impatto dell’aggiunta del vaccino antimesotelina CRS-207 alla CT in pazienti con mesotelioma pleurico maligno Disegno dello studio Studio di fase Ib in cui pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile, naïve alla CT, hanno ricevuto due vaccinazioni primarie con CRS- 207 (1 x 109 CFU; 250 mL e.v. in 2 ore) a intervalli di 2 settimane, seguite da max 6 cicli di pemetrexed (500 mg/m2) e cisplatino (75 mg/m2) a intervalli di 3 settimane e da due vaccinazioni di richiamo con CRS-207 a intervalli di 3 settimane Principali risultati 16 pazienti, età mediana 68 anni; 88% maschi; 50% ECOG PS 0 Dei 16 soggetti valutabili per la risposta, 69% (11/16) hanno mostrato una PR confermata post CRS CT; nel 25% (4/16) si è avuta stabilità di malattia Conclusioni CRS-207 associato a CT mostra un’incoraggiante attività antitumorale rispetto a quanto atteso con la sola CT Hassan et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7532)

7507. Studio randomizzato che ha valutato la deprivazione di arginina con arginina deiminasi pegilata in pazienti con mesotelioma pleurico maligno – Sziosarek PW et al Obiettivo dello studio Esaminare l’efficacia e la sicurezza di ADI-PEG 20, composto arginina-limitante Miglior trattameto di supporto + ADI-PEG UI/m2 iniezione i.m. /settimana (36,8 mg/m2) (n=44) Principali criteri di inclusione Mesotelioma inoperabile Malattia misurabile con TC Naïve alla CT o precedente terapia con doppietta a base di platino ASS1-deficienza ECOG PS 0–1 (n=68) Braccio A PD R Miglior trattamento di supporto (n=24) PD Braccio B Endpoint primario PFS Endpoint secondari Percentuale di risposte, OS e tossicità La FDG-PET è stata usata per misurare l’arginina plasmatica, la citrullina, l’anticorpo ADI-PEG20, lo stato di metilazione di ASS1 e la risposta metabolica ADI-PEG20, arginina deiminasi pegilata; ASS1, argininsuccinato sintetasi 1; FDG-PET, Tomografia a emissione di positroni con [18F]fluorodeossiglucosio Sziosarek et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7507)

Si è osservato un prolungamento della sopravvivenza con ADI-PEG20
7507. Studio randomizzato che ha valutato la deprivazione di arginina con arginina deiminasi pegilata in pazienti con mesotelioma pleurico maligno – Sziosarek PW et al Principali risultati Si è osservato un prolungamento della sopravvivenza con ADI-PEG20 Conclusione La deprivazione di arginina con ADI-PEG20 in pazienti con mesotelioma pleurico maligno ASS1-carente ha pressoché dimezzato il rischio di progressione In vita e liberi da progressione, % 100 80 60 40 20 50 150 200 250 300 350 400 450 Tempo dalla randomizzazione (giorni) HR (IC95%) 0,51 (0,30, 0,86), p=0,012 PFS mediana (67 eventi*) BSC 1,9 mesi BSC + ADI-PEG20 3,2 mesi BSC BSC + ADI-PEG20 *1 paziente ancora in vita e libero da progressione: 12 mesi (BSC + ADI+PEG20) PFS ADI-PEG20, arginina deiminasi pegilata; ASS1, argininsuccinato sintetasi 1; BSC, miglior trattamento di supporto; FDG-PET, Tomografia a emissione di positroni con [18F]fluorodeossiglucosio Sziosarek et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7507)

7589. Fenotipo infiammatorio dei linfociti T ed espressione di PDL1 nel mesotelioma maligno – Kindler HL et al Obiettivo dello studio Studiare i marcatori di una risposta immunitaria antitumorale nel mesotelioma maligno Disegno dello studio I dati di espressione genica relativi a un campione di 44 mesoteliomi maligni sono stati analizzati retrospettivamente utilizzando un marcatore melanoma-derivato di infiammazione dei linfociti T e valutati per altri geni correlati alla risposta immunitaria; i risultati sono stati validati mediante IHC (colorazione di CD68, CD8, PD-L1) Principali risultati Il 32% (14/44) dei mesoteliomi maligni mostrava un’elevata espressione genica di CD8 L’11% mostrava fenotipo infiammatorio dei linfociti T simile al melanoma Sono stati osservati 2 profili di espressione di PD-L1 Conclusioni Il mesotelioma maligno è un tumore infiammatorio con prominente infiltrazione di cellule CD68+ (macrofagi) Una parte dei mesoteliomi maligni ha mostrato linfociti infiltranti CD8+ e profilo di espressione dei linfociti T infiammatori simile ad altri tumori nei quali il blocco del checkpoint immunitario determina un beneficio PD-L1 può essere un target appropriato per ulteriori indagini su questa neoplasia IHC, immunoistochimica Kindler et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7589)

Altre neoplasie Tumori rari

7525. Trial di fase II di sunitinib in pazienti con tumori epiteliali del timo (TET) – Thomas A et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia di sunitinib nei pazienti con tumori epiteliali del timo dopo fallimento di una precedente chemioterapia a base di platino Disegno dello studio Studio non randomizzato di fase II di sunitinib 50 mg qd in cicli di 6 settimane: 4 settimane di terapia seguite da 2 settimane di interruzione fino a PD Endpoint primario: percentuale di risposte obiettive in due coorti parallele (timoma e carcinoma timico) Principali risultati 24 pazienti con carcinoma timico (età mediana 58 anni, 63% maschi) e 16 pazienti con timoma (età mediana 54 anni, 44% maschi) Le risposte obiettive e le percentuali di controllo della malattia sono state rispettivamente del 26% (IC95% 10,2, 48,4) e 91% (72,0, 98,9) per il carcinoma timico e del 6% (0,2, 30,2) e 81% (54,4, 96,0) per il timoma Conclusioni Sunitinib ha mostrato un’attività antitumorale senza precedenti per un farmaco mirato in pazienti pretrattati con carcinoma timico L’attività è risultata modesta nel timoma Thomas et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7525)

7526. Studio di fase II di milciclib (PHA AC) in pazienti con carcinoma del timo (TC) – Besse B et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la sicurezza di milciclib in pazienti con carcinoma timico avanzato o timoma B3 Disegno dello studio Studio a singolo braccio di fase II di milciclib 150 mg qd, a settimane alterne, per cicli di 2 settimane, in pazienti con carcinoma timico o timoma B3 che avevano ricevuto una precedente terapia sistemica Endpoint primario: percentuale di PFS a 3 mesi Principali risultati A oggi sono stati trattati 49 pazienti con età mediana di 55 anni (range 21–80), 55% donne Il trattamento ha avuto successo in 14 su 28 pazienti valutabili, con una percentuale di PFS a 3 mesi del 50,0% (IC95% 30,6, 69,3) La tossicità è risultata generalmente moderata, con i più comuni EA di grado 3/4 rappresentati da astenia (10,3%) e nausea (7,7%) Conclusione Lo studio ha soddisfatto l’endpoint predefinito e supporta l’effettuazione di ulteriori indagini approfondite su milciclib come nuova opzione nel trattamento del carcinoma timico e del timoma B3 Besse et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7526)

7528. Capecitabina + gemcitabina nei tumori epiteliali del timo: analisi finale di uno studio di fase II – Buonerba C et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di capecitabina+gemcitabina in pazienti con tumori epiteliali del timo Disegno dello studio Studio di fase II di capecitabina (650 mg/mq bid, giorni 1–14) + gemcitabina (1000 mg/mq, giorni 1 e 8) ogni 3 sett. in pazienti con tumori epiteliali del timo in progressione dopo almeno una precedente terapia sistemica Endpoint primario: percentuale di risposte radiografiche Principali risultati 30 pazienti con età mediana 57 anni (range 48–61); 60% maschi; 73% timoma; 63% progressione di malattia entro 2 mesi dall’ultima dose della precedente CT sistemica Percentuale di risposte globale: 40% (3 CR, 8 PR) La PFS per i pazienti con timoma e carcinoma timico è stata di 11 mesi (IC95% 6, 17) e 6 mesi (IC95% 3, 11), rispettivamente Conclusione Capecitabina + gemcitabina è una terapia combinata attiva sui tumori epiteliali del timo e potrebbe meritare un’ulteriore valutazione prospettica Buonerba et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7528)

30 maggio – 3 giugno 2014 Chicago, USA

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