Matematica: il nuovo microscopio dei biologi

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1 Matematica: il nuovo microscopio dei biologi
Roberto Natalini Istituto per le Applicazioni del Calcolo “M. Picone” Consiglio Nazionale delle Ricerche Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per l'insegnamento della matematica Roma, 31 ottobre 2009

2 In che senso diciamo che la matematica è un microscopio?
Il microscopio alla fine del XVII secolo provocò una rivoluzione facendo conoscere i microorganismi che prima erano invisibili. Darwin aveva capito questo potere della matematica: le persone che capiscono “i grandi principi della matematica sembrano avere un senso supplementare” La matematica oggi fornisce nuovi tipi di microscopio. Permette di vedere strutture e processi altrimenti inaccessibili.

3 La biologia ha bisogno della matematica
La biologia studia l’emergere di strutture complesse da un’enorme quantità di individui eterogenei e per farlo avrà bisogno della matematica La matematica si sviluppa grazie alla biologia La biologia è la nuova fisica dei matematici. Pone dei problemi di una complessità incomparabile. Vi sono tra i 3 e i 20 milioni di specie viventi.

4 Alcune interazioni del passato tra matematica e biologia
Struttura per età delle popolazioni Eulero 1760 Equazione logistica per la popolazione Verhulst 1838 Equilibrio in genetica delle popolazioni Hardy–Weinberg 1908 Dinamica di interazione tra le specie Lotka-Volterra Onde viaggianti in genetica Fisher, Kolmogorov 1937 Morfogenesi Turing 1952 Modello del segnale nel neurone Hodgkin-Huxley

5 Settori in cui oggi la matematica contribuisce alla biologia
Funzionamento della cellula Capire le catene di reazioni chimiche che avvengono nel citoplasma e nel nucleo. Trasporto del segnale chimico. Genomica Sequenziamento del DNA Espressione genica Come avviene l’interazione tra geni e proteine Geometria e topologia delle macromolecole Le proteine sono caratterizzate non solo dalla composizione, ma anche dalla geometria che permette di nascondere o esibire certe proprietà Fisologia Modellizzare il funzionamento degli organi, accoppiando la biologia, alla fisica, meccanica, idrodinamica etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno). Neurobiologia Trasmissione dei segnali nervosi. Manca una teoria del funzionamento del cervello. Biologia delle popolazioni Come si evolvono, si muovono e interagiscono le diverse popolazioni. Filogenetica Come ricostruire l’evoluzione all’indietro confrontando i diversi patrimoni genetici.

6 Di cosa parliamo oggi? Come si muovono i segnali nelle cellule
Come si muovono le cellule Modelli diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE Modelli di trasporto: Amebe2, Biofilms

7 Come nasce un modello macroscopico
Nell’ipotesi che la massa (proteine, fluidi, cellule, ...) si conservi, si ha che la variazione di massa nel tempo in un certo volume è uguale al flusso di massa entrante meno quello uscente.

8 Determinare il FLUSSO (I):
la Legge di Fick Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri) trasportata verso l'esterno è proporzionale al gradiente della concentrazione. D è la diffusività. Il segno “–” indica che la materia si sposta da una concentrazione più alta verso quella più bassa

9 Modelli diffusivi ∂tU=∆U ∂tU=∆U+f(U) Equazione del calore
(interpretazione probabilistica) Reazione diffusione Traveling waves, Turing instabilities, pattern formation. Prototipo: Eq. Fisher- Kolomogorov ∂tU=∆U ∂tU=∆U+f(U)

10 Applicazione: trasporto di segnali intracellulari (A. Cangiani, R
Applicazione: trasporto di segnali intracellulari (A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia) Che cos’è un segnale? PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI) AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS) ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO) I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che segnano il destino della cellula NEURONE MIOTUBI FIBROBLASTO

11 Meccanismo di trasporto della Ran
Gunter Blobel, Nobel Biomedicina, 1999 Meccanismo di trasporto della Ran Cyto Nucl GDP GTP cargo RCC1 GAP 13 14 4 6 5 1

12 Modelli matematici del trasporto
Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie Modelli spaziali: alle derivate parziali

13 Il sistema di trasporto della Ran
(Nucleo) (Citoplasma) + CONDIZIONI DI TRASMISSIONE SULLA MEMBRANA NUCLEARE

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16 Altri meccanismi: i microtubuli, le autostrade della cellula
I microtubuli sono strutture cellulari che fanno parte del citoscheletro, proteine filamentose formate da dimeri di α-tubulina e β-tubulina

17 La simulazione numerica può aiutare a
quantificare il ruolo dei microtubuli nel trasporto cellulare

18 Movimenti di cellule Movimento ameboide Movimento natatorio

19 Movimenti chemotattici
La chemotassi è il movimento di cellule o batteri in risposta a stimoli chimici.

20 la chemotaxis aggrega la diffusione... diffonde

21 Modello di Keller-Segel (1970)
diffusione biologica trasporto per chemotaxis u=concentrazione di batteri c=concentrazione di chemoattraente termine di reazione Diffusione chimica Diffusione chimica Diffusione chimica

22 Applicazione: un modello della crescita dei granulomi della TBC
F. Clarelli & R. Natalini (2008)‏ Il Micobatterio della tubercolosi è uno dei patogeni umani più antichi. 30% della popolazione umana è infetto e di questi il 90 % hanno una forma latente e asintomatica. Se l'infezione si sviluppa mortalità del 50%. Ogni anno muoiono nel mondo circa 2 milioni di persone a causa della TBC.

23 La caccia del macrofago

24 (una specie di Lotka-Volterra + chemotaxis)
Un Modello diffusivo (una specie di Lotka-Volterra + chemotaxis) Batteri Macrofagi Chemoattr. Velocità

25 La (ir?)resistibile ascesa del granuloma
BATTERI MACROFAGI

26 Movimenti di staminali cerebrali D. Vergni, M. Briani, F
Movimenti di staminali cerebrali D. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009) In caso di ISCHEMIA, le cellule staminali della zona subventricolare si attivano per riparare il danno cerebrale. I neuroni morti liberano delle sostanze, l'SDF1, che attirano i precursori che si muovono lungo la struttura degli astrociti. Si liberano anche grandi quantità di ATP (adenintrifosfato), che a basse densità attiva le staminali, ma ad alte densità le inibisce.

27 Obiettivo: capire l’attivazione e l’inibizione della neurogenesi
Risultati: Proliferazione e comportamento migratorio di neuroblasti attivati da un evento di deprivazioni di ossigeno/glucosio in un modello della zona subventricolare neurogenica e la corteccia Localizzazione di fattori biologici, “attraenti” e “repellenti”, che modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dalla chemochina SDf1-, e dall’ATP extracellulare Analisi del’effetto dei farmaci

28 Regione ischemica Regione subventr. Staminali

29 CHEMOTASSI p = p(x,t), conc. of precursor c = c(x,t), conc. of SDf1-α,
a = a(x,t), conc. of ATP, s = s(x,t), conc. of (active) stem cells r = r(x,t), conc. of (inactive) stem cells

30 Spostemento dei precursori senza farmaco

31 Spostemento dei precursori con un farmaco (PPADS)

32 Problemi dei modelli diffusivi
Crescita di cellule endoteliali nella vasculogenesi (Preziosi & co.) Non si riesce a riprodurre queste strutture con modelli diffusivi (che tendono a appiattirle o a esplodere)‏

33 Un Modello di trasporto (passeggiata aleatoria correlata) Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009) Sia u+e u- la densità dei batteri che si spostano verso destra e sinistra rispettivamente 1) a velocità di spostamento 2) m- e m+ tasso di cambiamento di direzione

34 Conservazione della massa
Bilancio della q.tà di moto Diffusione chimica

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36 Aggregazione di amebe in 2D (C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot)

37 Modelli iperbolici della formazione di biofilms (F. Clarelli, C
Modelli iperbolici della formazione di biofilms (F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot, in progress) Un biofilm è un aggregato di microorganismi (batteri, cianobatteri, alghe, protozoi e funghi) immersi in una matrice polimerica, che colonizzano determinate superfici.

38 I biofilms sono ovunque: il 95%
dei batteri sono organizzati in biofilms

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40 Il sistema dei biofilms

41 Il biofilm in fondo a una vasca

42 Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani, Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot, Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani... Riferimenti: [1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009 [2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione. [3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e lavoro in preparazione.  [4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in Mathematical Biosciences and Engineering [5] D. Vergni et al., A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in the Adult Subventricular Zone, PLoS One 2009 [6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction including active transport along microtubules, preprint 2009.

43 http://maddmaths.simai.eu/ Nuovo sito per la divulgazione della SIMAI
Società italiana di matematica applicata e industriale

44 Matematica: il nuovo microscopio dei biologi
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