Sostanze potenzialmente tossiche, studi di tossicità, decisioni regolatorie

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2 Sostanze potenzialmente tossiche, studi di tossicità, decisioni regolatorie
E’ stato stimato nel mondo vengono utilizzati circa composti chimici. Ogni anno, circa nuovi composti sono immessi nel mercato. Questi composti sono presenti generalmente come miscele nei prodotti commerciali. Nei paesi industrializzati esistono 1-2 milioni di prodotti commerciali contenenti composti chimici sintetici.

3 Altre classi di composti potenzialmente tossici
Metalli (Cd, Cr, Hg, Pb), minerali (amianto), gas (CO, NOx)  esposizione a livelli molto elevati Tossine vegetali Pesticidi, fungicidi, erbicidi Radiazioni Farmaci

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5 Tossicologia: alcuni princípi
Dosis sola facit venenum (Paracelso, ) La tossicità è funzione di: dose x esposizione Questo principio ha la sua base biologica nel fatto che gli organismi viventi hanno meccanismi di detossificazione o riparazione, a diversi livelli (molecolare, cellulare, tissutale). La tossicità si manifesta quando l’intensità/durata dell’insulto tossico supera la capacità di questi meccanismi

6 Non è quindi possibile definire una sostanza come tossica senza definire l’esposizione: dose, durata, frequenza, via di somministrazione.

7 Tossicità epatica del paracetamolo (acetaminophen)
Study Group AST ALT Acetaminophen (n = 12) 7% - 17% 7% - 25% Placebo (n = 6) 5% - 17% 6% - 20% Variazioni individuali della funzionalità epatica in soggetti che avevano assunto 6 g/die di paracetamolo AST: aspartato aminotransferasi ALT: alanina aminotransferasi

8 Prescott [1983] estimated the threshold acetaminophen dose for hepatotoxicity from a collection of overdose cases. He estimated the amount of acetaminophen absorbed by multiplying the plasma acetaminophen measured at three hours after ingestion with the volume of distribution (0.8L/kg) and paired the doses with liver damage ratings for all cases. The results indicate that the threshold dose for hepatotoxicity in humans is approximately 250 mg/kg taken all at once, which corresponds to 12.5 and 17.5 g for a 50 and 70 kg person, respectively. N.B. i bambini sono più resistenti all’effetto epatotossico

9 Etanolo: tossicità acuta SNC
20-99 mg /100 ml blood: Impaired sensory function: es.: Reduced visual acuity (flicker-fusion test). Muscular incoordination: es. Decr steadiness while standing (Romberg test). Impaired performance on tests of skill Impairment of ability to drive an automobile. Changes in mood, personality, and behavior Impaired mental activity

10 At mg/100 ml blood: Marked impairment on mental tests. Marked impairment of driving ability. Lengthened reaction time. At mg/100 ml: Nausea and vomiting. Diplopia. Marked ataxia. Extreme clumsiness. mg/100 ml: A. Hypothermia. Cold, clammy skin. B. Loss of ability to speak. C. Amnesia. D. Anesthesia. E. Heavy breathing. Blood levels greater than 400 mg/100 ml produce deep coma and possibly death.

11 Sostanza Eliminazione Tossicocinetica
Detossificazione I Interazione Reversibilità Tossicodinamica con bersaglio Detossificazione II Effetto Riparazione tossico

12 La tossicità si manifesta quando l’esposizione supera le capacità di eliminazione/detossificazione/riparazione

13 Eliminazione Detossificazione Possibile riparazione tissutale

14 Zero Order Elimination Pharmacokinetics of Ethanol
Mild intoxication at 100 mg/100 ml How much should be taken in to reach it? Vd* = 0.6 l/kg 42 g or 56 ml of pure ethanol (Vd x Conc.) Or 120 ml of a strong alcoholic drink like whiskey Ethanol has a constant rate of elimination of 10 ml/hour To maintain mild intoxication, at what rate must ethanol be taken now? at 10 ml/h of pure ethanol, or 20 ml/h of drink. * Vd = D/C0

15 Rilevabilità dell’effetto
Effetto Effetto tossico (non tossico) Rilevabilità dell’effetto

16 Conseguenza del ‘primo principio’:
Esistono condizioni di esposizione in cui non si manifestano effetti tossici  dosi soglia

17 A causa della variabilità interindividuale (genotipica e fenotipica), in determinate condizioni di esposizione una sostanza può essere tossica per alcuni individui ma non per altri (esempio estremo: allergie, idiosincrasie)  precauzioni per particolari sub-popolazioni (feto, bambini, anziani, genotipi particolari). L’individuazione delle caratteristiche che conferiscono sensibilità è uno dei settori di ricerca potenzialmente più promettenti.

18 Tossicità sesso-dipendente
Tossicità sesso-specifica di un inibitore della colesterolo acil-transferasi Effects of repeated administration of YIC-C8-434 on body weight. Rats were orally treated with 4, 20, 100 (dashed lines), or 500 mg/kg/day (solid line and triangles) of YIC-C8-434 or solvent (0.5% carboxymethylcellulose, solid line and circles) for 28 days. Symbols and bars represent the mean ± SD, respectively; **p < 0.01 significantly different from the control

19 After a single administration of YIC-C8-434 at 500 mg/kg, female rats had a higher blood concentration of the compound than male rats. Little elimination of YIC-C8-434 was observed in female rats. Hepatic microsomes from male rats better metabolized YIC-C8-434 than those from females. Experiments indicated that CYP3A2 played the predominant role in the metabolism of YIC-C8-434 in rats. Since there is less CYP3A2 in the liver of female than male rats, the involvement of CYP3A2 in YIC-C8-434 metabolism has implications for the sex-related metabolic activity and toxicity of YIC-C8-434.

20 Tossicità dipendente dall’età
Acido acetilsalicilico Adults Mild to moderate toxicity mg/kg Serious toxicity mg/kg Potentially lethal > 500 mg/kg Children In a child, ingestion of 240 mg/kg will cause moderately severe poisoning, but deaths rarely occur when less than 480 mg/kg has been taken (Done, 1978). Salicylate poisoning in small children (< 4 years) is often more serious than in older children because of the early development of a metabolic acidosis rather than a respiratory alkalosis

21 L’incidenza e severità sono dose-correlate
La sindrome di Reye (encefalopatia acuta associata a degenerazione epatica) è stata associata all’assunzione di ac. acetilsalicilico in bambini con infezioni virali. L’incidenza e severità sono dose-correlate 04.3 Controindicazioni ASPIRINA compresse adulti (500 mg) è controindicata nei bambini di età inferiore ai 12 anni, salvo diverso parere del medico.

22 Tossicità da piombo

23 La FAS si sviluppa con un consumo di 11-14 g/die di etanolo.
Sindrome alcolica fetale (FAS) da etanolo: deficienza mentale, microcefalia. La FAS si sviluppa con un consumo di g/die di etanolo. Minimum Threshold Not Defined? In a prospective study of 359 newborns, Ernhart and colleagues found a trend toward increasing head and facial abnormalities with increasing embryonic alcohol exposure. An effect occurred at even the lowest reported levels of alcohol intake, so that a clear threshold (minimum amount of alcohol to produce an effect) could not be defined.

24 FAS: influenza di fattori ambientali
Most reported cases in the United States came from study sites where the mothers were black or Native American and of low socioeconomic status. The estimated rate at these sites was 2.6 per 1,000 compared with 0.6 per 1,000 from other study sites, where the mothers were predominantly white and of middle socioeconomic status.

25 According to the CDC catchment study, incidences of FAS per 10,000 total births for different ethnic groups were as follows: Asians 0.3, Hispanics 0.8, whites 0.9, blacks 6.0, and Native Americans 29.9.

26 Among Native Americans, the incidence of FAS varies among different cultures. Health units serving principally Navajo and Pueblo tribes report an FAS prevalence similar to that for the overall U.S. population, while for Southwest Plains Indians, a much higher prevalence was reported (1 case per 102 live births). Several factors, such as cultural influences, patterns of alcohol consumption, nutrition, and metabolic differences have been suggested to play a role in this difference.

27 Genetic Susceptibility?
In the case of blacks, the risk of FAS remains about sevenfold higher than for whites, even after adjustment for the frequency of maternal alcohol intake, occurrence of chronic alcohol problems, and parity (number of children borne). This raises the question of some kind of genetic susceptibility, the nature of which is unknown.

28 Influenza del genotipo sulla tossicità. Paracetamolo
Nrf2, which belongs to the basic leucine zipper (bZip) transcription factor family, has been implicated as a key molecule involved in antioxidant-responsive element (ARE)-mediated gene expression.

29 Tossicità da interazioni
Aritmie cardiache indotte dalla terfenadina in paziente che assumevano anche ketoconazolo Il ketoconazolo inibisce il metabolismo della terfenadina  aumento della concentrazione plasmatica della terfenadina  possibile raggiungimento di livelli tossici.

30 Variabilità della suscettibilità individuale  distribuzione della suscettibilità nella popolazione; distribuzione normale

31 Distribuzione della suscettibilità della popolazione  curve dose risposta quantali

32 Distribuzioni non normali

33 Una distribuzione non normale indica la presenza di sub-popolazioni iper- o ipo-sensibili, per caratteristiche genetiche o ambientali

34 Negli ultimi anni sono state osservate alcune apparenti eccezioni al principio della dose soglia (es.: cancerogeni, piombo).

35 False Alarm or Public Health Hazard
False Alarm or Public Health Hazard?: Chronic Low-Dose External Radiation Exposure Wolfgang Köhnlein, PhD, Rudi H. Nussbaum, PhD Aggregate studies of occupational exposures and of children x-rayed in utero show that the proposition of a safe dose range or dose rate is false. The repair system of the mammalian cell is never perfect. Epidemiological studies of exposed persons show a statistically significant increase in cancer incidence in the exposed population, supporting the claim that very low doses cannot be regarded as safe with respect to cancer induction.

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37 Ambulatory Pediatrics: Vol. 3, No. 1, pp. 27–36.
Prevention of Lead Toxicity in US Children Bruce P. Lanphear, MD, MPH, Kim N. Dietrich, PhD, and Omer Berger, MD … there is evidence indicating that there is no discernible threshold for lead-associated cognitive deficits.

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39 Agency Blood Lead Levels

40 La FAS si sviluppa con un consumo di 11-14 g/die di etanolo.
Sindrome alcolica fetale (FAS) da etanolo: deficienza mentale, microcefalia. La FAS si sviluppa con un consumo di g/die di etanolo. Minimum Threshold Not Defined? In a prospective study of 359 newborns, Ernhart and colleagues found a trend toward increasing head and facial abnormalities with increasing embryonic alcohol exposure. An effect occurred at even the lowest reported levels of alcohol intake, so that a clear threshold (minimum amount of alcohol to produce an effect) could not be defined.

41 Tossicità acuta e tossicità cronica
Tossicità cronica dell’etanolo Effetti epatici: steatosi, epatite, cirrosi. Induzione di tumori della faringe, laringe, esofago, fegato.

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44 L’organo bersaglio della tossicità cronica (da esposizione prolungata) può essere diverso di quello della tossicità acuta. Anche se l’organo bersaglio è lo stesso, gli effetti cronici sono diversi da quelli acuti.

45 Effetti acuti e cronici a carico di alcuni sistemi

46 Gli effetti dell’esposizione cronica possono manifestarsi come patologie spontanee (es. tumori, diabete ecc.), anche nell’uomo  maggiore difficoltà di identificazione dell’effetto.

47 La tossicità cronica si manifesta a livelli di esposizione più bassi rispetto alla tossicità acuta.
N.B. le dosi che danno tossicità cronica possono dare anche sintomi acuti.

48 In generale, la tossicità di una determinata dose aumenta all’aumentare della durata e della frequenza dell’esposizione, a causa di due fenomeni: Ø accumulo del tossico nell’organismo; si ha quando la velocità di somministrazione (frequenza) è maggiore della velocità di eliminazione e la durata è tale che il tossico raggiunge livelli dannosi. accumulo del danno; la velocità di somministrazione (frequenza) è maggiore della velocità di riparazione del danno da parte dell’organismo.

49 Accumulo del tossico

50 Tossicità ritardata L’esposizione ad una sostanza (che può non produrre effetti immediati) può produrre una tossicità che si manifesta dopo un periodo di latenza (giorni-anni). Esempi: neuropatia ritardata da organofosforici (giorni-mesi); cancerogeni (mesi-anni)

51 Evaluation of Toxicity in Humans Generalizations Regarding Toxicologic Information Derived from Organized Clinical Trials For example, in the early phase I trials of fludarabine monophosphate, the acute delayed toxicity (DLT) in patients with solid tumors was reversible myelosuppression. The doses subsequently were escalated in patients with refractory forms of leukemia, and a delayed onset of serious neurologic toxicity was observed. Approximately 4 to 6 weeks after the administration of high doses of this agent, cortical blindness and coma developed in the patients. Therefore, myelosuppression was the DLT in the low dose range, and delayed neurologic toxicity was dose limiting in the high dose range.

52 Tossicità ritardata vs. tossicità cronica
The difference in the delayed onset of a toxic event and that emanating from a cumulative total dose also must be distinguished. For example, the neurologic toxicity that resulted from high-dose fludarabine monophosphate was delayed in onset, but it was not simply a function of the total dose. Several patients had received larger total cumulative doses of fludarabine monophosphate administered over a longer time interval, and they did not develop evidence of neurologic toxicity. In contrast, cardiac toxicity associated with doxorubicin and pulmonary toxicity produced by bleomycin are examples of toxic events that result from cumulative exposure to the respective drugs.

53 La tolleranza può essere: tossicocinetica tossicodinamica
L’esposizione ripetuta ad uno xenobiotico ad una dose tossica può indurre uno stato di tolleranza, in cui l’organismo non manifesta risposta. La tolleranza può essere: tossicocinetica tossicodinamica entrambi i meccanismi

54 Tolleranza tossicocinetica
Induzione di: enzimi metabolizzanti (molti farmaci; es. antiepilettici)  riduzione della biodisponibilità (AUC) proteine di legame (es. cadmio)  riduzione della quota libera trasportatori di membrana  efflusso dalle cellule  minore concentrazione intracellulare

55 Induzione di enzimi metabolizzanti: tolleranza farmacocinetica di avasimibe un inibitore della acil coenzimea A:colesterolo aciltransferasi

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57 Tolleranza all’arsenico: induzione dell’efflusso dalle cellule

58 FIG. 2. The acute cytotoxicity of As5+ in control and chronic As3+-exposed (CAsE) cells as measured by metabolic integrity. CAsE cells had been exposed to 500 nM As3+ for 18 to 20 weeks and were compared to cells grown in control medium.

59 Via di esposizione. In genere, la tossicità sistemica di una sostanza dipende dalla via di somministrazione, cioè dall’entità dell’assorbimento con ciascuna via. L’ordine di tossicità è: endovenosa, inalatoria, intraperitoneale, sottocutanea, intramuscolare, orale, cutanea. N.B. Molte sostanze possono dare una tossicità locale, con o senza tossicità sistemica

60 Via inalatoria: tossicità occupazionale; tossicità di popolazione: inquinanti ambientali dell’aria interna ed esterna. Via cutanea: principalmente tossicità occupazionale. Via orale: tossicità di popolazione; inquinanti/contaminanti di cibi, acqua ecc. Intossicazioni accidentali o volontarie.

61 Valutazione del rischio e decisioni
La valutazione del rischio associato ad una sostanza, e le relative decisioni normative, dipendono da: quantità e qualità degli studi effettuati approccio all’interpretazione e valutazione dei dati degli studi; dipende da fattori socio-culturali ed economici.

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