I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA

Presentazione sul tema: "I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA"— Transcript della presentazione:

1 I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA
Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2 *possibilità di incrementarla
*aspetti penetrazione cutanea di principi attivi/farmaci *possibilità di incrementarla

3 Ricerca dermatologica
Strategie innovative e sperimentazione di nuovi metodi di veicolazione

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8 Terapia Topica Intradermica Transdermica

9 ricerca farmaceutica dermocosmetica di bioingegneria
studi ricerca farmaceutica dermocosmetica di bioingegneria evidenza sperimentale e clinica

10 bioequivalence, and therapeutic equivalence,
“Standards in topical bioavailability, bioequivalence, and therapeutic equivalence, are several years behind those standards that exist in other therapies” Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

11 studi sperimentali e clinici
“interpreti” della utilizzazione e valutazione degli effetti terapeutici

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13 Funzione della barriera
costituita dallo strato corneo

14 maggiore fattore limitante del processo di diffusione e penetrazione
Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J Lipid Res 24: , 1983

15 quasi impenetrabilità attraverso i corneociti
(via transcellulare) (ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1) idrofobicità estrema della matrice lipidica intercellulare (Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)

16 attraversa vie intercellulari la maggior parte dei principi attivi
Roberts MS, Cross SE. Skin transport p in: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 2002

17 Haftek M,Teillon MH,Schmidt D
Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

18 Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

19 Sostanze che penetrano facilmente:
- acido lipoico - acetil cisteina - acetil carnosina - vitamina E acetato - etc.

20 la capacità antiossidante naturale della cute
Topici antiossidanti possono integrare e potenziare la capacità antiossidante naturale della cute es: applicazione alfa tocoferolo : aumento di SOD, ascorbato, GSH

21 La biodisponibilità cutanea
della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate è bassa frazione 1-5% passa dal veicolo nello strato corneo Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

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23 chimici – biochimici - di ordine fisico
Modulazione della permeazione cutanea Metodi di incremento chimici – biochimici - di ordine fisico

24 Condizioni nelle quali la barriera è integra
principi attivi su cellule basali melanociti follicolo pilifero etc Condizioni nelle quali la barriera è integra

25 condizionano biodisponibillità ed efficacia delle formulazioni
Veicoli ( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.) delle preparazioni condizionano biodisponibillità ed efficacia delle formulazioni

26 DMSO, etanolo, acqua, etc.) dei veicoli condizionano aspetti
Eccipienti (es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO, etanolo, acqua, etc.) dei veicoli condizionano aspetti di estrema importanza

27 eccipienti - alterazione struttura della barriera
condizionano - alterazione struttura della barriera - aumento coeff. partizione veicolo/strato corneo - diffusione attraverso la barriera Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York 1998

28 condizionano la efficacia del principio attivo nelle formulazioni
veicoli ed eccipienti condizionano la efficacia del principio attivo nelle formulazioni creme, gel, soluzioni,etc possono ottenere potenza = unguenti Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

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31 Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery
Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8

32 Non vi è efficace terapia con topici formulati secondo empirismo
e con componenti dei veicoli privi di razionale

33 Enhancers Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17:

34 enhancers chimici classici
incrementano la diffusibilità della sostanza b ) aumentano la solubilità nel veicolo c) migliorano il coefficiente di partizione veicolo/strato corneo (Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri) - effetto irritante

35 ENHANCERS enhancers alterazione struttura barriera
interferenza con lipidi intercellulari - biosintesi - secrezione e organizzazione dei lipidi (es. brefeldina A, monetina ,etc)   Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach * Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery

36 e riparazione della barriera
ENHANCERS difficile recupero metabolico e riparazione della barriera inibendo sequenze metaboliche enzimi della sintesi dei ceramidi o degli acidi grassi ( es. lovastatina) Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

37 rapporto molare critico lipidi intercellulari
ENHANCERS alterazione del rapporto molare critico lipidi intercellulari ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1 delezione o eccesso di uno dei 3 lipidi

38 inducono discontinuità nel sistema lamellare a doppio strato
Questi metodi inducono discontinuità nel sistema lamellare a doppio strato ritardano la riparazione della barriera alterata

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40 Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

41 polarità pH Ca+ K+ incremento da enhancers per modifica di:
regolatori della omeostasi della barriera Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:530

42 di incremento della veicolazione metodi strumentali
Sistemi fisici di incremento della veicolazione metodi strumentali

43 elettricamente assistiti
Ionoforesi - iontoforesi metodi fisici elettricamente assistiti

44 sostanze ionizzabili scarsa efficienza
Ionoforesi sostanze ionizzabili scarsa efficienza minimo assorbimento  Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

45 in Dermatologia è largamente adoperata nella grave iperidrosi

46 Iontoforesi campi elettrici bipolari trasporto interstiziale
pori acquosi Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin permeation of ionized species by using an electric field as a driving force

47 Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

48 IONTOFORESI incluse macromolecole polari
- trasporto di sostanze ionizzabili incluse macromolecole polari Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. 1996;41:33-48

49 IONTOFORESI struttura sequenza chimica
importanza nella molecola della sostanza: grandezza struttura sequenza chimica ( oligonucleotidi)* *R.M. Brand, et al. Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of oligonucleotides Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res 1999; 16:

50 IONTOFORESI “elettrosmosi” meccanismi: “ionoforesi”
Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12:

51 IONTOFORESI efficienza : livelli superficiali cutanei
lidocaina,epinefrina, metilprednisolone, desametazone, antivirali Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. In vitro acyclovir distribution in human skin layers after transdermal iontophoresis. J Control Realase 1998; 2: 50:

52 Iontoforesi con idrogel
gel cooperazione migrazione nel campo elettrico Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. Drug Development Research vol. 46, issue 2, 1999, Banga A.K. and Chien Y.W., Hydrogel-based iontotherapeutic delivery devices for transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 (5),

53 (patologie muscoloscheletriche)
Iontoforesi con idrogel Idroelettroforesi* - agente attivo ionizzato o non - da 0,5 fino a circa 10cm (patologie muscoloscheletriche) *Misefari M, D’Africa, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules.

54 Elettroporazione campo elettrico reversibile impulsi brevi e di alto voltaggio

55 “Pori” subcellulari transitori indotti nelle cellule dalla elettroporazione
Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Thrid TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery , 1993

56 permeabilizza lo strato corneo di cute umana*
ELETTROPORAZIONE permeabilizza lo strato corneo di cute umana* dovranno essere integrati gli studi in vitro con studi in vivo e clinici *Prausnitz MR et al. Electroporation to enhance transdermal drug delivery. Proc Natl Acad Sci. 1993;90: Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Int J Pharmacol 1999;179:1-19 A. Sharma ,et al. Transdermal drug delivery using electroporation.: Factors influencing skin reversibility in electroporative delivery of terazosin hydrochloride in hairless rats

57 Sonoforesi (o fonoforesi) utilizza ultrasuoni
Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Ingrid Zhang Hua Tang et al.Theoretical description of transdermal transport of hydrophilic permeants: Application to low-frequency sonophoresis. futuro sviluppo in campo dermatologico

58 SONOFORESI produce modificazioni nella struttura del corneo
Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j Pharm Sci Jun;92(6): Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002;

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60 SONOFORESI 1- 4 MHz efficaci 10-20 MHz frequenze US
Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64 MerinoG et al . Frequency and thermal effects on the enhancement of transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8):

61 SONOFORESI utilizzabili in Dermatologia
a bassa frequenza tra i 20 e i 25 KHz Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

62 SONOFORESI 86 % Alopecia areata Results of patients treated with
Methylprednisolone 86 % 86 % Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

63 SONOFORESI 67 % 86 % Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.
Alopecia areata Results of patients treated with cyclosporine 86 % 67 % Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

64 SONOFORESI Emulsione depigmentante e US a bassa frequenza MELASMA: 75% depigmentazione totale % solo parziale LENTIGO SOLARI: 43% remissione % regressione parziale

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69 Combinazione di Iontoforesi e US Iontoforesi e US con elettroporazione
per macromolecole nuovi percorsi Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17:

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