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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoianni.

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1 I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2 possibilità di incrementarla * possibilità di incrementarla * aspetti penetrazione cutanea * aspetti penetrazione cutanea di principi attivi/farmaci di principi attivi/farmaci

3 Strategie innovative e sperimentazione di nuovi metodi di veicolazione Ricerca dermatologica Ricerca dermatologica

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8 Terapia Terapia Topica Topica Intradermica Intradermica Transdermica Transdermica

9 studi studi ricerca ricerca farmaceutica farmaceutica dermocosmetica dermocosmetica di bioingegneria di bioingegneria evidenza sperimentale e clinica

10 Standards in topical bioavailability, bioequivalence, and therapeutic equivalence, bioequivalence, and therapeutic equivalence, are several years behind those standards that exist in other therapies Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

11 interpreti della utilizzazioneinterpreti della utilizzazione e valutazione degli effetti terapeutici e valutazione degli effetti terapeutici studi sperimentali e clinici studi sperimentali e clinici

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13 Funzione della barriera costituita dallo strato corneo

14 Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J Lipid Res 24: , 1983 maggiore fattore limitante del processo di diffusione e penetrazione

15 quasi impenetrabilità attraverso i corneociti quasi impenetrabilità attraverso i corneociti (via transcellulare) (via transcellulare) (Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.) (ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1) idrofobicità estrema della matrice lipidica intercellulare della matrice lipidica intercellulare

16 la maggior parte dei principi attivi la maggior parte dei principi attivi attraversa attraversa vie intercellulari vie intercellulari Roberts MS, Cross SE. Skin transport p in: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 2002

17 Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

18 Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

19 Sostanze che penetrano facilmente: - acido lipoico - acetil cisteina - acetil carnosina - vitamina E acetato - etc.

20 la capacità antiossidante naturale della cute la capacità antiossidante naturale della cute es: applicazione alfa tocoferolo : aumento di SOD, ascorbato, GSH

21 La biodisponibilità cutanea della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate è bassa Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002 frazione 1-5% passa dal veicolo nello strato corneo nello strato corneo

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23 Modulazione della permeazione cutanea Modulazione della permeazione cutanea Metodi di incremento Metodi di incremento chimici – biochimici - di ordine fisico

24 principi attivi su su cellule basali cellule basali melanociti melanociti follicolo pilifero follicolo pilifero etc etc Condizioni nelle quali la barriera è integra

25 Veicoli Veicoli ( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.) ( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.) delle preparazioni condizionano biodisponibillità ed efficacia ed efficacia delle formulazioni delle formulazioni

26 Eccipienti Eccipienti (es.acidi grassi, propilenglicole, (es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO, etanolo, acqua, etc.) DMSO, etanolo, acqua, etc.) dei veicoli dei veicoli condizionano aspetti condizionano aspetti di estrema importanza di estrema importanza

27 eccipienti condizionano condizionano Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York alterazione struttura della barriera - aumento coeff. partizione veicolo/strato corneo - diffusione attraverso la barriera

28 veicoli ed eccipienti veicoli ed eccipienti condizionano la efficacia condizionano la efficacia del principio attivo del principio attivo nelle formulazioni nelle formulazioni Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003 creme, gel, soluzioni,etc possono ottenere potenza = unguenti possono ottenere potenza = unguenti

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31 Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8

32 Non vi è efficace terapia con topici formulati secondo empirismo e con componenti dei veicoli privi di razionale privi di razionale

33 Enhancers Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17:

34 a)incrementano la diffusibilità della sostanza a)incrementano la diffusibilità della sostanza enhancers chimici classici b ) aumentano la solubilità nel veicolo c) migliorano il coefficiente di partizione veicolo/strato corneo veicolo/strato corneo (Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri) (Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri) - effetto irritante

35 alterazione struttura barriera interferenza con lipidi intercellulari interferenza con lipidi intercellulari - biosintesi - biosintesi - secrezione e organizzazione dei lipidi - secrezione e organizzazione dei lipidi ( es. brefeldina A, monetina,etc) ( es. brefeldina A, monetina,etc) Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach * Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery enhancers

36 difficile recupero metabolico difficile recupero metabolico e riparazione della barriera e riparazione della barriera Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9 inibendo inibendo sequenze metaboliche sequenze metaboliche enzimi della sintesi enzimi della sintesi dei ceramidi o degli acidi grassi dei ceramidi o degli acidi grassi ( es. lovastatina) ( es. lovastatina)

37 alterazione del alterazione del rapporto molare critico rapporto molare critico lipidi intercellulari lipidi intercellulari ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1 ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1 delezione o eccessodelezione o eccesso di uno dei 3 lipidi di uno dei 3 lipidi

38 Questi metodi inducono discontinuità inducono discontinuità nel sistema lamellare a doppio strato nel sistema lamellare a doppio strato ritardano la riparazione ritardano la riparazione della barriera alterata della barriera alterata

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40 Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

41 incremento da enhancers per modifica di: polarità polarità pH pH Ca+ K+ Ca+ K+ regolatori della omeostasi della barriera regolatori della omeostasi della barriera Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:530

42 Sistemi fisici Sistemi fisici di incremento della veicolazione di incremento della veicolazione metodi strumentali metodi strumentali

43 Ionoforesi - iontoforesi Ionoforesi - iontoforesi metodi fisici metodi fisici elettricamente assistiti elettricamente assistiti

44 Ionoforesi sostanze ionizzabili scarsa efficienza sostanze ionizzabili scarsa efficienza minimo assorbimento minimo assorbimento Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003 Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

45 in Dermatologia è largamente adoperata nella grave iperidrosi

46 Iontoforesi campi elettrici bipolari campi elettrici bipolari trasporto trasporto interstiziale interstiziale pori acquosi pori acquosi Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin permeation of ionized species by using an electric field as a driving force

47 Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

48 Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. 1996;41:33-48

49 Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res 1999; 16: *R.M. Brand, et al. Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of oligonucleotides

50 meccanismi: ionoforesi ionoforesi elettrosmosi elettrosmosi Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12:

51 efficienza : livelli superficiali cutanei efficienza : livelli superficiali cutanei lidocaina,epinefrina, metilprednisolone, desametazone, antivirali lidocaina,epinefrina, metilprednisolone, desametazone, antivirali Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. In vitro acyclovir distribution in human skin layers after transdermal iontophoresis. J Control Realase 1998; 2: 50:

52 Iontoforesi con idrogel Iontoforesi con idrogel gel cooperazione gel cooperazione migrazione migrazione nel campo elettrico nel campo elettrico Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. Drug Development Research vol. 46, issue 2, 1999, Banga A.K. and Chien Y.W., Hydrogel-based iontotherapeutic delivery devices for transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 (5),

53 Iontoforesi con idrogel Idroelettroforesi* con idrogel Idroelettroforesi* - agente attivo ionizzato o non - agente attivo ionizzato o non - da 0,5 fino a circa 10cm - da 0,5 fino a circa 10cm (patologie muscoloscheletriche) (patologie muscoloscheletriche) *Misefari M, DAfrica, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules.

54 Elettroporazione campo elettrico reversibile impulsi brevi e di alto voltaggio campo elettrico reversibile impulsi brevi e di alto voltaggio

55 Pori subcellulari transitori indotti nelle cellule dalla elettroporazione Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Thrid TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery , 1993

56 Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Int J Pharmacol 1999;179:1-19 A. Sharma,et al. Transdermal drug delivery using electroporation.: Factors influencing skin reversibility in electroporative delivery of terazosin hydrochloride in hairless rats *Prausnitz MR et al. to enhance transdermal drug delivery. *Prausnitz MR et al. Electroporation to enhance transdermal drug delivery. Proc Natl Acad Sci. 1993;90: Proc Natl Acad Sci. 1993;90:

57 futuro sviluppo in campo dermatologico

58 produce modificazioni nella struttura del corneo produce modificazioni nella struttura del corneo Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j Pharm Sci Jun;92(6): Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002; Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002;

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60 frequenze US frequenze US 1- 4 MHz efficaci 1- 4 MHz efficaci MHz MHz MerinoG et al. Frequency and thermal effects on the enhancement of transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8): Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64

61 utilizzabili in Dermatologia utilizzabili in Dermatologia a bassa frequenza tra i 20 e i 25 KHz a bassa frequenza tra i 20 e i 25 KHz Santoianni P, Nino M, Calabro G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

62 Alopecia areata Results of patients treated with Methylprednisolone 86 % Santoianni P, Nino M, Calabro G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

63 Alopecia areata Results of patients treated with cyclosporine 86 % 67 % Santoianni P, Nino M, Calabro G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

64 SONOFORESI Emulsione depigmentante e US a bassa frequenza MELASMA: 75% depigmentazione totale 25% solo parziale LENTIGO SOLARI: 43% remissione 57% regressione parziale

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69 Iontoforesi e US con elettroporazione Iontoforesi e US con elettroporazione per macromolecole nuovi percorsi per macromolecole nuovi percorsi Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17: Combinazione di Iontoforesi e US Iontoforesi e US

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