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INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI, INCLUSA LA FERITA CHIRURGICA Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani.

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2 INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI, INCLUSA LA FERITA CHIRURGICA Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma Gruppo di Esperti: R. Cauda, E. Concia, S. Esposito, G. Sganga, S. Stefani Coordinatore Operativo: A. Pan

3 TNP/VAC Topical Negative Pressure Vacuum-assisted Closure

4 Qual è lefficacia della TNP/VAC rispetto alla medicazione standard nel trattamento delle infezioni gravi delle ferite chirurgiche (profonde, sotto la fascia fino alla sierosa), sostenute da organismi Gram-positivi? Quesito

5 PPersone di ambo i sessi di età > 16 anni operati di qualunque intervento che abbiano sviluppato una infezione profonda della ferita chirurgica IApplicazione del sistema Vac Wound Healing/V.A.C.® Therapy, Chariker-Jeter (S&N) e altre Wound Healing/V.A.C.® Therapy CMedicazione o chiusura tradizionale (qualsiasi tipo di copertura e debridement, con e senza antisettici, garza e gel assorbenti, con o senza drenaggio) OGuarigione, tempo di guarigione, incidenza di complicanze, durata ospedalizzazione, costo incrementale, QoL, mortalità DRCT e altri studi comparativi da soli e allinterno di revisioni/rapporti di HTA

6 Ricerca su: PubMed EMBASE Cochrane Central Register of Controlled Trials United Kingdom Clinical Research Network Study Sito del produttore

7 Utilizzo delle seguenti parole chiave: 1.vacuum assisted closure OR VAC OR topical negative pressure OR TNP OR vacuum AND 2.wound OR chronic wound OR ulcer AND 3.infection

8 Manoscritti potenzialmente rilevanti identificati e valutati per lanalisi: 1052 MEDLINE: 420 EMBASE: 576 CENTRAL: 23 Clinicaltrials.gov: 11 UK CRNS Portfolio: 0 Produttori: 19 Bibliografia di studi: 5 Esclusi e ragioni dellesclusione: 107 non pertinenti 177 non comparativi 114 non ferite infette 9 pazienti pediatrici 141 review 6 meta-analisi / revisioni sistematiche 13 studi su animali / in vitro 26 lingua 49 mancanza dellabstract Manoscritti identificati per una valutazione più dettagliata (full text): 57 Studi comparativi: 49 RCT: 8 Manoscritti potenzialmente appropriati da includere nella review: 10 Studi comparativi: 10 RCT: 0 Esclusi e ragioni dellesclusione: 17 non comparativi 15 non ferite infette 2 lingua 1 studio teorico 7 nessun dato estraibile 1 commento ad uno studio 2 studi in corso 1 terminato prematuramente 1 full text non disponibile Manoscritti con informazioni utilizzabili, per esito: Studi comparativi: RCT: 0 Duplicati: 353 Studi valutabili: 699

9 Metodologia della valutazione Scala di valutazione della Qualità Lanalisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata condotta utilizzando la NEWCASTLE-OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE Gli studi analizzati hanno mostrato un rischio di bias medio: – –Alto rischio di bias: 1 studio – –Medio rischio di bias: 7 studi – –Basso rischio di bias: 2 studi

10 Qualità degli studi: NOS Study IDSelection (0 – 4 *) Comparability (0 – 2 *) Outcome (0 – 3 *) Overall quality Represent ativness Selection non-exp. Ascert. exposure Outcome interest ComparabilityControl for a second factor Assess outcome FU long enough Adequacy FU cohorts Risk of bias Berg*******00Medium Catarino******0*0Medium Colwell*****0*00Medium Fleck****00000High Fuchs******0**Low Scholl*****0*00Medium Segers****0**0*Medium Simek******0**Low Sjögren*****00**Medium Song******000Medium

11 Metodologia della valutazione Scala di valutazione della forza delle evidenze Lanalisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata condotta utilizzando la metodologia GRADE Tutti gli studi analizzati hanno mostrato una forza delle evidenze molto bassa, con un punteggio inferiore a 1 in tutti i casi

12 Forza delle evidenze: GRADE TrialDesignQualityInconsistencyDirectnessAttritionBIAS Association (RR) Dose/ response ConfoundersTOTAL Berg Catarino Colwell Fleck Fuchs Scholl Segers Simek Sjögren Song

13 Meta-analisi: efficacia Study or Subgroup Berg 2000 Catarino 2000 Colwell 2004 Fleck 2004 Fuchs 2005 Scholl 2004 Segers 2005 Simek 2008 Sjoegren 2005 Song 2003 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 16.32, df = 9 (P = 0.06); I² = 45% Test for overall effect: Z = 6.97 (P < ) Events Total Events Total Weight 17.4% 1.9% 3.0% 3.5% 6.3% 9.7% 26.5% 8.2% 1.8% 21.7% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 5.57 [1.67, 18.55] [0.87, ] 3.00 [0.09, 95.17] [2.40, ] 4.69 [0.50, 44.34] 0.33 [0.01, 9.79] 3.75 [1.30, 10.85] [2.05, 52.18] [4.31, ] 0.27 [0.03, 2.94] 6.43 [3.81, 10.85] Topical negative pressureStandard topical therapyOdds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours standard therapy Favours TNP

14 Meta-analisi: complicazioni Study or Subgroup Colwell 2004 Scholl 2004 Segers 2005 Simek 2008 Sjoegren 2005 Song 2003 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 2.76, df = 5 (P = 0.74); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.22 (P = 0.82) Events Total Events Total Weight 8.7% 7.1% 3.4% 27.8% 17.4% 35.7% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 0.41 [0.01, 12.64] 0.83 [0.04, 16.99] 3.63 [0.14, 92.62] 1.29 [0.32, 5.10] 1.33 [0.23, 7.64] 0.31 [0.05, 1.84] 0.91 [0.42, 2.01] Topical negative pressureStandard cureOdds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours TNPFavours standard cure

15 Meta-analisi: mortalità (ultima visita) Study or Subgroup Berg 2000 Catarino 2000 Colwell 2004 Fuchs 2005 Scholl 2004 Segers 2005 Simek 2008 Sjoegren 2005 Song 2003 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 14.05, df = 6 (P = 0.03); I² = 57% Test for overall effect: Z = 2.85 (P = 0.004) Events Total Events Total Weight 5.1% 11.2% 21.2% 13.5% 0.0% 26.3% 0.0% 20.6% 2.1% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 0.93 [0.12, 7.08] 0.13 [0.01, 1.41] Not estimable 0.09 [0.01, 0.78] Not estimable 1.46 [0.48, 4.47] 1.18 [0.07, 19.72] 0.29 [0.08, 0.97] 0.10 [0.02, 0.49] 0.04 [0.00, 0.79] 3.64 [0.34, 39.01] 0.44 [0.25, 0.77] Topical negative pressureStandard careOdds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours TNPFavours standard care

16 Sintesi dei risultati - 1 Qualità degli studi disponibili: media Forza delle evidenze: bassa 9/10 studi erano retrospettivi 9/10 studi disponibili hanno valutato le infezioni della ferita post-sternotomica Gli studi considerati mostrano una notevole variabilità intra- ed inter-ospedale nelle metodiche di cura della ferita post-sternotomica Il numero di pazienti valutati è modesto: 562

17 Sintesi dei risultati - 2 Lanalisi dei dati mostra un vantaggio in termini di guarigione della ferita nei pazienti trattati con TNP/VAC (242/ %) rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard (193/ %) (OR 6.43, CI95% 3.81 to 10.85) Si è osservata una significativa riduzione della mortalità nei soggetti trattati con TNP/VAC rispetto ai pazienti trattati con metodica tradizionale

18 Sintesi dei risultati - 3 Lincidenza di eventi avversi è stata del 10% circa nei due gruppi di studio Un paziente trattato con TNP/VAC è morto a causa della rottura del cuore La durata dellospedalizzazione è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con TNP/VAC in 4/7 studi

19 Statement 1.Luso della TNP/VAC in pazienti con una infezione post- sternotomica, sia una mediastinite che uninfezione profonda del sito chirurgico, rappresenta una possibile alternativa alla terapia standard (Grade D). Il rapporto costo-efficacia della TNP dovrebbe essere valutato con attenzione

20 Statement 2.Nel trattamento delle ferite infette, ad oggi, la TNP/VAC dovrebbe essere riservata solo ai pazienti con infezioni post-sternotomiche, inclusa la mediastinite (Grade D)

21 Statement 3.Ogni centro di chirurgia toracica e cardiaca dovrebbe definire un protocollo standardizzato sia per luso della TNP/VAC sia per lapproccio terapeutico delle ferite infette, con lobiettivo di ridurre la variabilità intra-ospedaliera (Grade D)

22 TERAPIA ANTIBIOTICA DELLE INFEZIONI COMPLICATE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI DA MRSA: REVISIONE SISTEMATICA DELLA LETTERATURA

23 Quali sono le terapie più efficaci nel trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI), incluse le infezioni del sito chirurgico? Quesito riformulato

24 Area di intensa ricerca Numerosi studi RCT, anche registrativi Costi elevati delle nuove molecole Perché la terapia delle cSSSI?

25 PPersone di ambo i sessi di età > 13 anni che presentino uninfezione complicata della cute e dei tessuti molli, inclusa la ferita chirurgica IUn trattamento antibiotico sperimentale CUn trattamento antibiotico convenzionale OGuarigione clinica, guarigione microbiologica, incidenza di eventi avversi, durata terapia endovenosa, durata ospedalizzazione, costo incrementale, mortalità DRCT

26 Ricerca su: PubMed EMBASE Cochrane Central Register of Controlled Trials

27 Utilizzo delle seguenti parole chiave: 1.Skin infection OR soft tissue infection OR surgical wound infection OR surgical site infection AND 2.Gram-Positive bacteria OR Staphylococcus ORStaphylococcus aureus OR MRSA AND 3.infection

28 Sulla base della prima estrazione e del parere degli esperti è stata eseguita una seconda ricerca per singolo antibiotico, con le seguenti parole chiave: 1.Ceftaroline OR Ceftobiprole OR Dalbavancin OR Daptomycin OR Linezolid OR Moxifloxacin OR Quinupristin OR Teicoplanin OR Telavancin OR Tigecycline OR Vancomycin AND 2.Skin infection OR soft tissue infection OR surgical wound infection OR surgical site infection AND 3.randomized controlled trial

29 Potentially relevant manuscripts identified and screened for retrieval: MEDLINE: 34 EMBASE: 62 CENTRAL: 205 Clinicaltrials.gov: 28 Bibliografia di altri studi: 5 Indicazione degli esperti: 6 Esclusi con motivazione: 247 Manoscritti analizzati per una valutazione più dettagliata (full text): 37 Manoscritti potenzialmente appropriati da includere nella review: 28 3 parte di RCT già inclusi nellanalisi 2 studi di farmacocinetica 2 valutavano pazienti pediatrici 2 valutavano SSSI non complicate Manoscritti con informazioni utilizzabili per loutcome: 18 Duplicati: 56 Studi valutabili: 284 Esclusi con motivazione: 2 criteri diagnostici di cSSSI non specificati 2 uno dei farmaci in studio non efficace su MRSA 6 farmaci non registrati

30 Study IDStudy designRandom Validity of randomization Double blind Validity of double blind Withdrawal and/or dropouts TOTALQuality Noel AAC 2008Double blind111014High Noel CID 2008Double blind101002Low Arbeit 2004 Evaluator blinded Low Lin 2008Double blind100012Low Lipsky 2004Open label10NA 01Low Itani 2005 Open label10NA 12Low Weigelt 2005 Kohno 2007Open label10NA 12Low Sharpe 2005Open label10NA 01Low Stevens 2002 Open label10NA 12Low Li 2001 Wilcox 2004Open label11NA 13High Cepeda 2004Double blind111115High Nichols 1999Open label11NA 02Low Breedt 2005Double blind100012Low Ellis-Grosse 2005 Double blind100113High Florescu 2008Double blind111115High Sacchidanand 2005 Double blind111014High Qualità degli studi: Jadad modificato

31 Study IDDesignQualityInconsiste ncy DirectenessAttritionBiasAssociation (RR) Dose/ response ConfoundersTOTAL Noel AAC Noel CID Arbeit Lin Lipsky Weigelt Kohno Sharpe Stevens Li Wilcox Cepeda Nichols Breedt Ellis-Grosse Florescu Sacchidanand Forza dellevidenza: GRADE

32 Meta-analisi: efficacia clinica (1) Study or Subgroup Cepeda 2004 Lin 2008 Lipsky 2004 Stevens 2002 Weigelt 2005 Wilcox 2004 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 6.06, df = 5 (P = 0.30); I² = 18% Test for overall effect: Z = 3.00 (P = 0.003) Events Total Events Total Weight 2.0% 0.7% 18.3% 15.4% 58.8% 4.8% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 2.04 [0.61, 6.84] 8.16 [1.61, 41.31] 1.21 [0.76, 1.92] 1.10 [0.66, 1.85] 1.33 [1.03, 1.71] 1.54 [0.65, 3.61] 1.34 [1.11, 1.63] LinezolidGlycopeptide/PBLIOdds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours glycopeptide/PBLIFavours linezolid Study or Subgroup Noel AAC 2008 Noel CID 2008 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 0.05, df = 1 (P = 0.83); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.34 (P = 0.73) Events Total Events Total Weight 55.4% 44.6% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 1.02 [0.73, 1.43] 1.08 [0.75, 1.56] 1.04 [0.81, 1.34] CeftobiproleVancomycin (+ ceftaz)Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours vancomycin (+cef)Favours ceftobiprole

33 Meta-analisi: efficacia clinica (2) Study or Subgroup Arbeit 2004 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 0.14 (P = 0.89) Events 382 Total 534 Events 397 Total 558 Weight 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 1.02 [0.78, 1.33] DaptomycinVancomycin/PRPOdds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours Vancomycin/PRPFavours daptomycin Study or Subgroup Nichols 1999 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 0.06 (P = 0.95) Events 197 Total 450 Events 193 Total 443 Weight 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 1.01 [0.77, 1.31] Quinupristin/DalfopristinVancomycin/PRPOdds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours vancomycin/PRPFavours Quinu/dalfo Study or Subgroup Breedt 2005 Ellis-Grosse 2005 Florescu 2008 Sacchiunadand 2005 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 3.22, df = 3 (P = 0.36); I² = 7% Test for overall effect: Z = 1.06 (P = 0.29) Events Total Events Total Weight 17.7% 49.7% 4.0% 28.6% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 0.80 [0.51, 1.24] 0.98 [0.76, 1.25] 0.32 [0.09, 1.16] 0.94 [0.68, 1.31] 0.91 [0.76, 1.09] TigecyclinVancomycin (+aztr)Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours vancomycin (+azt)Favours tigecyclin

34 Meta-analisi: efficacia clinica su MRSA Study or Subgroup Cepeda 2004 Lin 2008 Sharpe 2005 Weigelt 2005 Wilcox 2004 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 3.07, df = 4 (P = 0.55); I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.69 (P = ) Events Total Events Total Weight 1.6% 14.0% 2.9% 59.0% 22.6% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI [0.58, ] 1.72 [0.49, 6.00] 8.83 [1.01, 76.96] 2.00 [1.10, 3.63] 2.07 [0.79, 5.41] 2.32 [1.48, 3.62] LinezolidGlycopeptide (P/BLI)Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours glycopeptide/PBLIFavours linezolid Study or Subgroup Noel AAC 2008 Noel CID 2008 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 0.02, df = 1 (P = 0.89); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.64 (P = 0.52) Events Total Events Total Weight 49.6% 50.4% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 1.24 [0.36, 4.32] 1.40 [0.43, 4.50] 1.32 [0.56, 3.11] CeftobiproleVsancomycin (+/- ceftaz)Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours vancomycin (+cef)Favours ceftobiprole Study or Subgroup Breedt 2005 Florescu 2008 Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 0.61, df = 1 (P = 0.44); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.35 (P = 0.72) Events Total Events Total Weight 12.3% 87.7% 100.0% M-H, Fixed, 95% CI 3.33 [0.20, 54.53] 0.96 [0.23, 3.97] 1.25 [0.37, 4.25] TigecyclinVancomycin (+ aztreonam)Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Favours vancomycin +aztFavours tigecyclin

35 Sintesi dei risultati (1) Qualità degli studi disponibili: media Forza delle evidenze: media Tutti gli studi erano RCT 2 studi erano unanalisi farmaco-economica di altri studi inclusi nellanalisi

36 Sintesi dei risultati (2) Solo due degli studi analizzati mostravano la superiorità di un farmaco rispetto al comparatore. In entrambi i casi linezolid risultava superiore rispetto ai glicopeptidi La metanalisi degli studi mostra una superiorità di efficacia di linezolid rispetto ai glicopeptidi La metanalisi eseguita per gli altri farmaci non mostra alcuna differenza fra farmaco sperimentale (ceftobiprolo, daptomicina, quinupristin/dalfopristin, tigeciclina) ed il comparatore

37 Sintesi dei risultati (3) Linezolid, QD e tigeciclina hanno mostrato una incidenza di eventi avversi superiore rispetto al comparatore Non è stata osservata alcuna differenza fra i diversi farmaci per quel che concerne gli eventi avversi gravi (SAE)

38 Sintesi dei risultati (4) Durata del trattamento endovenoso: in 7/12 studi è risultata più breve nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale (uno studio su daptomicina, 5 su linezolid, 1 su QD) Durata dellospedalizzazione: in 2/3 studi è risultata più breve nei pazienti trattati con linezolid

39 Statements 1. 1.I glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina) sono da considerarsi i farmaci di prima scelta nel trattamento dei pazienti con cSSSI da MRSA (Grade A)

40 Statements 2.Il linezolid sembra essere più efficace rispetto ai glicopeptidi (Grade C) 3.Il linezolid può rappresentare una terapia alternativa ai glicopeptidi, anche se la qualità degli studi analizzati è di livello medio-basso (Grade D)

41 Statements 4.I farmaci di più recente registrazione, tigeciclina (Grade B) e daptomicina (Grade C), hanno la stessa efficacia dei glicopeptidi nel trattamento delle cSSSI

42 Statements 5.Quando si decide la strategia terapeutica, considerare sempre gli aspetti farmaco-economici: costo del farmaco, durata della terapia endovenosa, durata dellospedalizzazione, possibilità di una dimissione precoce, passaggio ad una terapia orale, se possibile (Grade C)

43 Statements 6.Considerare sempre con attenzione le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco scelto. Monitorare i livelli di valle dei glicopeptidi e modularne il dosaggio secondo le indicazioni delle linee guida disponibili (Grade D)


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