Il sistema nervoso… Fornisce sensazioni sull’ambiente interno ed esternoFornisce sensazioni sull’ambiente interno ed esterno Integra le informazioni sensorialiIntegra.

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1 Il sistema nervoso… Fornisce sensazioni sull’ambiente interno ed esternoFornisce sensazioni sull’ambiente interno ed esterno Integra le informazioni sensorialiIntegra le informazioni sensoriali Coordina le attività volontarie e involontarieCoordina le attività volontarie e involontarie Regola e controlla le strutture e gli apparati perifericiRegola e controlla le strutture e gli apparati periferici E’ sede della cognizione, delle emozioni, della memoria, ecc.E’ sede della cognizione, delle emozioni, della memoria, ecc.

2 “IT” SNC Effettori Muscolo scheletrico Muscolo liscio Muscolo cardiaco Ghiandole Recettori ambiente esterno altri organi Efferenze SN somatico SN autonomo integrazione Afferenze

3 Suddivisione anatomica generale Sistema nervoso centrale (SNC)Sistema nervoso centrale (SNC) –Encefalo (racchiuso nella cavità cranica) –Midollo spinale (racchiuso nel canale vertebrale) Sistema nervoso periferico (SNP)Sistema nervoso periferico (SNP) –Tutto il tessuto nervoso al di fuori del SNC (nervi e gangli nervosi)

4 Tessuto nervoso Concentrato per il 98% nel SNCConcentrato per il 98% nel SNC Contiene due tipi di cellule:Contiene due tipi di cellule: –Neuroni –Neuroglia E’ provvisto vascolarizzazioneE’ provvisto vascolarizzazione

5 I neuroni differiscono, però, dalle altre cellule dell'organismo in quanto: I neuroni hanno estensioni specializzate che si chiamano dendriti e assoni. I dendriti portano informazioni al corpo cellulare, mentre gli assoni le portano via dal corpo cellulare. I neuroni comunicano fra loro tramite a processi elettrochimici. I neuroni sono dotati di alcune strutture specializzate (come le sinapsi) e contengono speciali sostganze chimiche (come i neurotrasmettitori).

6 schema delle parti fondamentali del neurone soma o corpo cellulare nucleo con nucleolo assone o neurite dendrit e arborizzazion e terminale guaina mielinica

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8 Esistono varie differenze fra assoni e dendriti: AssoniDendriti Portano le informazioni via dal corpo cellularePortano le informazioni via dal corpo cellulare La loro superficie è lisciaLa loro superficie è liscia Generalmente ce n'è uno solo per cellulaGeneralmente ce n'è uno solo per cellula Non hanno ribosomiNon hanno ribosomi Possono essere mielinizzatiPossono essere mielinizzati Si ramificano lontano dal corpo cellulareSi ramificano lontano dal corpo cellulare Portano le informazioni al corpo cellularePortano le informazioni al corpo cellulare La superficie è ruvida (spine dendritiche)La superficie è ruvida (spine dendritiche) Ce ne sono generalmente molti per ogni cellulaCe ne sono generalmente molti per ogni cellula Hanno ribosomiHanno ribosomi Non sono mielinizzatiNon sono mielinizzati Si ramificano vicino al corpo cellulareSi ramificano vicino al corpo cellulare

9 Il neurone e la trasmissione di informazioni

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11 Il flusso di informazioni lungo il neurone  Dendrite o soma potenziali postsinaptici eccitatori e inibitoripotenziali postsinaptici eccitatori e inibitori  Cono di emergenza dell’assone Genesi del potenziale d’azioneGenesi del potenziale d’azione  Assone Conduzione del potenziale d’azioneConduzione del potenziale d’azione  Terminale presinaptico Rilascio di neurotrasmettitoreRilascio di neurotrasmettitore  Terminale postsinaptico Legame fra neurotrasmettitore e recettoreLegame fra neurotrasmettitore e recettore

12 Potenziale transmembrana + + + + ++++ + + + + + + - - - - -- - - -- - - - -70 mV La asimmetria nella distribuzione di ioni carichi elettricamente è all’origine di una differenza di potenziale fra i due lati della membrana che si trova normalmente in tutte le cellule

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16 Il flusso di informazioni 1. conduzione dell’impulso lungo l’assone e i suoi terminali 2. rilascio di neurotrasmettitore alla sinapsi 3. eccitazione o inibizione del neurone post- sinaptico 4. potenziale d’azione

17 Cellule Gliali MicrogliaMicroglia MacrogliaMacroglia »Astrociti »Oligodendrociti »Cellule di Schwann

18 Mentre le macroglia hanno la stessa origine embriologica dei neuroni, le microglia derivano dal mesoderma (in particolare dai macrofagi) La principale funzione delle microglia è quella di riparare i tessuti danneggiati fagocitando quel che rimane delle cellule morte Le microglia

19 Gli astociti Prendono il loro nome dalla loro forma a stellaPrendono il loro nome dalla loro forma a stella Svolgono molte funzioni importantiSvolgono molte funzioni importanti –Nutrono i neuroni e contribuiscono a formare la barriera emato- encefalica –Tamponano la concentrazione extra- cellulare del K+ –Catturano i neurotrasmettitori che fuoriescono dalla fessura sinaptica e li metabolizzano –Producono i growth factors –Svolgono le stesse funzioni delle microglia

20 Gli astrociti nutrono i neuroni Essi sono in contatto da un lato con i vasi del sistema circolatorio, dall’altro con i neuroni Grazie a questo loro ruolo, gli astrociti assieme alle cellule endoteliali dei vasi vanno a costituire la barriera emato-encefalica Vaso sanguigno

21 In gran parte del corpo le cellule che rivestono i capillari non aderiscono fra loro in modo stretto. In questo modo molte sostanze possono liberamente fluire dai capillari ai tessuti circostanti. Nel SNC ciò non avviene

22 La barriera emato-encefalica Grazie alla barriera emato-encefalica (e al lavoro degli astrociti) viene controllato il passaggio di tutte le molecole (dagli ioni alle macromolecole) all’interno del SNCGrazie alla barriera emato-encefalica (e al lavoro degli astrociti) viene controllato il passaggio di tutte le molecole (dagli ioni alle macromolecole) all’interno del SNC le sue funzioni principali sono: le sue funzioni principali sono: –Evitare che virus e batteri penetrino nel SNC –Mantenere costante la concentrazione di ioni nel liquido extracellulare dei tessuti del SNC (infatti le variazioni nella concentrazione ionica che si osservano nel sangue non sarebbero compatibili con il funzionamento dei neuroni) (infatti le variazioni nella concentrazione ionica che si osservano nel sangue non sarebbero compatibili con il funzionamento dei neuroni) –Evitare il contatto dei neuroni con molte sostanze presenti nel sistema circolatorio che hanno un forte effetto sui neuroni (ad esempio l’amminoacido Acido Glutammico presente nel sangue anche ad altre concentrazioni, nel sistema nervoso viene utilizzato come neurotrasmettitore ed è pertanto in grado di eccitare molti neuroni) (ad esempio l’amminoacido Acido Glutammico presente nel sangue anche ad altre concentrazioni, nel sistema nervoso viene utilizzato come neurotrasmettitore ed è pertanto in grado di eccitare molti neuroni)

23 La barriera emato-encefalica inoltre impedisce l’entrata di macromolecole o di agenti patogeni che potrebbero infettare il tessuto nervoso

24 Cellule Gliali Microglia Macroglia Astrociti Oligodendrociti Cellule di Schwann

25 La maggior parte degli assoni sono ricoperti da un rivestimento, la guaina mielinica che serve ad isolare l’assone e ad aumentare la velocità della trasmissione dei segnali elettrici La mielina che costituisce la guaina è composta per l’80% di lipidi e per il 20% di proteine

26 Le cellule che formano la mielina Nel sistema nervoso Centrale (SNC) la mielina è formata dagli Oligodendrociti Nel sistema nervoso Periferico (SNP) la mielina è formata dalle Cellule di Schwann La modalità con la quale queste due tipi di cellule formano la mielina è differente

27 Nel SNP ciascuna Cellula di Schwann avvolge un tratto dell’assone Nel SNC ciascun Oligodendrocita forma numerosi tratti di mielina sia nello stesso assone che in assoni di cellule diverse

28 Oligodendrociti Sistema Nervoso Centrale Cellula di Schwann Sistema Nervoso Periferico Formazione della mielina

29 Sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale la mielina che ricopre l’assone si interrompe ad intervalli regolari lasciando per un breve tratto la membrana scoperta. Questa regione viene chiamata nodo di Ranvier Nodo di Ranvier Cellula gliale avvolta attorno all’assone I segmenti di guaina mielinica hanno una lunghezza all’incirca di 1 mm mentre il nodo di Ranvier misura solitamente 1-2 μm

30 Cellule gliali e rigenerazione degli assoni lesionati Negli assoni dei neuroni del SNP le cellule di Schwann sono sistemate come tante perle di una collana. Nella microfotografia a destra si possono osservare due cellule Schwann nelle quali si riconosce il nucleo.

31 Dato che tutti i nervi appartengono al SNP, quando un nervo viene lesionato esso è normalmente in grado di rigenerare. Il tempo necessario a riacquisire la funzionalità è quello necessario per la ricrescita degli assoni che costituiscono quel nervo Al contrario gli oligodendrociti del SNC non sono in grado di svolgere questa funzione. Quando ad esempio viene lesionato il midollo spinale i vuoti lasciati dagli assoni degenerati vengono presto riempiti dalle cellule gliali rendendo impossibile la ricrescita degli assoni Per questo lesioni alla colonna vertebrale comportano deficit difficilmente reversibili. Quando si ha un recupero delle funzioni, questo è solitamente dovuto all’utilizzo di vie nervose alternative che sono rimaste intatte

32 Quando un assone viene lesionato esso degenera (mentre il soma della cellula rimane integro) Al contrario le cellule di Schwann che circondavano l’assone rimangono nella loro posizione Dopo un po' il soma produce un nuovo abbozzo di Assone Durante la ricrescita dell’assone, le cellule di Schwann fanno da guida segnalando la via precedentemene occupata. Dopo la ricrescita esse daranno origine nuovamente alla guaina mielinica

33 Le cellule gliali svolgono nel SN moltissime funzioni fondamentali: Riempiono lo spazio separando un neurone dall’altro e isolano elettricamente gli assoni Nutrono i neuroni Mantengono stabile la composizione dello spazio extracellulare Guidano la crescita e la ricrescita delle cellule neuronali Riparano i tessuti e difendono dai patogeni (sostituendo il sistema immunitario)

34 Significato funzionale della mielina Isolamento elettricoIsolamento elettrico Aumento della velocità di conduzione dell’impulso (teoria della conduzione saltatoria)Aumento della velocità di conduzione dell’impulso (teoria della conduzione saltatoria) Regolazione degli scambi metaboliciRegolazione degli scambi metabolici Ruolo della cellula di Schwann nella rigenerazione delle fibreRuolo della cellula di Schwann nella rigenerazione delle fibre

35 Fibre mieliniche e amieliniche Spessore della guaina in relazione a tipo e calibro della fibra nervosa:Spessore della guaina in relazione a tipo e calibro della fibra nervosa: Motoneuroni:Motoneuroni: –Assone spesso  guaina spessa N. della sensibilità tattile:N. della sensibilità tattile: –Assone medio  guaina di medio spess. N. della sensibilità dolorifica:N. della sensibilità dolorifica: –Assone sottile  guaina sottile Fibre dei nervi olfattiviFibre dei nervi olfattivi –amieliniche

36 Degenerazione e rigenerazione All’inizio della vita postnatale, i neuroni perdono rapidamente e definitivamente la capacità di replicarsi (popolazioni cellulari statiche o perenni)All’inizio della vita postnatale, i neuroni perdono rapidamente e definitivamente la capacità di replicarsi (popolazioni cellulari statiche o perenni) Il tessuto nervoso pertanto non è in grado di rigenerare neuroni in seguito a lesioni gravi del corpo cellulareIl tessuto nervoso pertanto non è in grado di rigenerare neuroni in seguito a lesioni gravi del corpo cellulare In seguito alla lesione di un assone, invece, il soma è in grado di rigenerare il moncone periferico (grazie al flusso assoplasmatico)In seguito alla lesione di un assone, invece, il soma è in grado di rigenerare il moncone periferico (grazie al flusso assoplasmatico)

37 CNS NEURON & GLIAL CELLS axon dendrites synapse soma Node of Ranvier Myelin segment for fast saltatory conduction OLIGODENDROCYTE ASTROCYTE MICROGLIAL CELL reserve M  Phagocyte EPENDYMAL CELLS lining ventricles

38 Neuroni e neuroglia: riepilogo neuronineuroni –specializzati nella conduzione di impulsi elettrici che: trasportano informazioni da una regione del corpo all’altratrasportano informazioni da una regione del corpo all’altra integrano ed elaborano tali informazioniintegrano ed elaborano tali informazioni cellule glialicellule gliali –cellule “non nervose” che forniscono sostegno strutturalesostegno strutturale mezzo interno per gli scambi nutritivi e gassosimezzo interno per gli scambi nutritivi e gassosi attività di riparazione di lesioniattività di riparazione di lesioni funzione di “isolamento” elettricofunzione di “isolamento” elettrico forse partecipano alla conduzione nervosa?forse partecipano alla conduzione nervosa?

39 SCLEROSI MULTIPLA sclerosi multipla, La sclerosi multipla (SM o sclerosi a placche), è una delle più comuni malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale). E’ una patologia infiammatoria, demielinizzante, cronica e spesso progressivamente invalidante.

40 demielinizzazione Nella SM si pensa che una reazione autoimmunitaria anormale aggredisca e distrugga la mielina (demielinizzazione), provocando aree scoperte e cicatrizzate chiamate placche o lesioni lungo il nervo.

41 Ciò significa che il sistema immunitario reagisce contro una componente dell’organismo come se questa fosse estranea, aggredendola e distruggendola come farebbe con qualunque aggressore esterno. La conduzione degli impulsi nervosi viene di conseguenza rallentata o bloccata.

42 CAUSE (1) Le cause della SM non sono ancora note. Sulla base dei risultati di molte ricerche scientifiche si ritiene siano coinvolti più fattori che interagiscono tra loro: una predisposizione genetica e fattori ambientali in grado di stimolare il sistema immunitario. I fattori esterni, ambientali, sarebbero cruciali sia per quanto riguarda l’induzione della malattia che per il suo mantenimento con lo scatenamento delle ricadute. Molti studi hanno evidenziato un’associazione cronologica tra le ricadute e le infezioni respiratorie o urinarie.

43 Anche le vaccinazioni possono precedere sia l’insorgenza della malattia che lo scatenamento delle ricadute. Molti virus e alcuni batteri sono stati ripetutamente incriminati come responsabili della malattia, ma per nessuno di questi è mai stata fornita una prova definitiva. Probabilmente non è importante un unico agente specifico, ma potrebbe essere il processo stesso dell’infezione specialmente quando questo avvenga in un certo momento temporale corrispondente ad una particolare situazione immunitaria del paziente. CAUSE (2)

44 La SM è una malattia a diffusione mondiale. In Italia 54.000 persone sono colpite da SM, uno ogni 1.100 abitanti. Ogni anno si verificano 1.800 nuovi casi. L’età di esordio è tra i 15 e i 50 anni, anche se questa malattia si manifesta soprattutto tra i giovani adulti, tra i 20 e i 30 anni, e tra le donne, in un rapporto di 2 a 1 rispetto agli uomini. CHI COLPISCE

45 I SINTOMI I sintomi della SM sono molteplici. La loro varietà dipende dal fatto che le lesioni demielinizzanti (placche) tipiche della malattia possono colpire aree diverse del sistema nervoso centrale (encefalo, midollo spinale e nervo ottico). A seconda della sua localizzazione, una placca può causare per esempio un disturbo motorio a un arto inferiore, un problema di vista o un formicolio a mano e braccio.

46 La maggior parte dei pazienti presentano un esordio brusco con successive ricadute e remissioni. Solo una minoranza presenta un rapido progressivo peggioramento clinico. Il deterioramento è in genere lento ed avviene con ricadute non seguite da un completo recupero funzionale; ecco come si fa strada la disabilità permanente. I SINTOMI

47 IL TRATTAMENTO Il trattamento della SM prevede forme di intervento in relazione alla fase della malattia, al tipo di decorso e alla gravità del quadro clinico.

48 cortisone - terapia della ricaduta: cortisone interferoni betacopaxone mitoxantrone immunoglobuline endovenose ad alto dosaggio - farmaci in grado di modificare il decorso della malattia: farmaci in grado di ridurre l’attività della malattia e quindi di prevenire ricadute e rallentarne la progressione. Questi sono: ► interferoni beta (IFN beta), ► copaxone (GA), ► mitoxantrone (MX) e altri immunosoppressori, ► immunoglobuline endovenose ad alto dosaggio corticosteroidi - trattamento delle fasi acute di malattia: corticosteroidi in grado di ridurre la durata e la gravità delle recidive e forse della frequenza IL TRATTAMENTO (1)

49 - terapia sintomatica: trattamento mirato di alcuni disturbi quali per esempio disturbi intestinali, urinari, il dolore, la fatica, la spasticità, il tremore e la depressione. - riabilitazione neuromotoria: al fine di ridurre la disabilità attraverso terapia fisica e riabilitativa IL TRATTAMENTO (2)

50 Molta dell'attuale ricerca sulla SM è incentrata sul tentativo di chiarire l'esatta natura della risposta autoimmunitaria contro la mielina, al fine di contrastarla, e sul tentativo di trovare i fattori che permettano la rimielinizzazione dei nervi danneggiati. E' stato dimostrato che la rimielinizzazione avviene spontaneamente in alcune lesioni e studi sul modello animale di SM hanno dimostrato che alcuni composti farmacologici sono in grado di indurre la rimielinizzazione nei nervi demielinizzati.

51 IN VITRO: CELL SOURCES Primary Cultures: Rodent Primary rodent culture systems lend themselves to evaluating oligodendrocytes at different stages of differentiation within the committed lineage the gangliosides GD3 and A2B5, the PDGFaR transcription factors as Olig1 and 2, id2, POU III, Sox 11, Krox 24 Proliferative, migratory, bipolar oligodendrocyte precursor Transcription factors POA;, Sox 10 and 17, and Mash 1 galactocerebroside (GalC), sulfatide, and 20-30-cyclic nucleotide 30- phosphohydrolase (CNP) Cells at this stage express complex branching with secondary and tertiary processes. myelin basic protein (MBP), proteolipid protein (PLP), and myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG). Complex myelin sheaths are readily seen and the transcription factor Nkx2.2 expression Premyelin oligodendrocytes Prooligodendrocytes as multipolar, postmigratory, proliferative cells Mature myelin- producing oligodendrocy tes

52 Primary Cultures: Human Human fetal oligodendrocyte precursors are obtained from postmortem human fetal spinal cord or brain (18–23 weeks of gestation). Enrichment of up to 90% is achieved by separation on immunomagnetic microbeads for A2B5 Separation by differential adherence properties followed by growth in oligodendrocyte- enhancing N1 or N2B3 medium for 5–10 days and plating on poly- L -lysine-coated plates can yield up to approximately 80% enrichment for A2B5 + cells PDGFaR can also be used to validate enrichment. Human adult preoligodendrocytes can be procured from surgical resections or biopsies of subcortical white matter from temporal lobe obtained from medication-refractory epilepsy patients. Human cells are more difficult than rodent cells to acquire in large and enriched enough numbers for primary screens. The acquisition of cells from adult epilepsy tissues derived from different regions of brain with varying degrees of pathology, generate cell populations of variable purity. Fetal tissues may be of varying gestational stages. In contrast to rodent oligodendrocyte precursors, human oligodendrocyte precursors are not easily driven in vitro to express MBP, often having to be kept in culture for several weeks.

53 CG4 cell line is a spontaneous generation from cultures of neonatal rat cerebral cortex resembling an oligodendrocyte-type 2 astrocyte (O-2A) When grown in PDGF and basic fibroblast growth factor (bFGF), CG4 cells proliferate. Removal of growth factors leads to differentiation of these cells within 48 h into oligodendrocytes that eventually stain positively for MBP. Transfer of the line into 10% fetal calf serum (FCS) causes the line to differentiate into astrocytes 6E12 cell line is immortalized oligodendrocyte cell linesderived from the spinal cord of an MBP-SV40 large T-antigen transgenic mouse. Before their activation these cells stained minimally for 04 or GalC. After stimulation with forskolin or dibutyryl cyclic AMP (dbcAMP), these oligodendrocyte markers increased PLP. However, unlike normal oligodendrocyte precursors, 6E12 cells did not demonstrate an increase in MBP mRNA or protein, most likely due to the increase of the MBP repressor tSCIP/Tst-1 cell lines

54 Human oligodendroglioma cell lines HOG and TC620 have also been evaluated for their potential use as substitutes for the more difficult to obtain human oligodendrocyte precursors. Such tumors are rare and generally of mixed cell types. These two lines were confirmed to be oligodendrogliomas with an immature oligodendrocyte phenotype by molecular profiling. TC620 cells expressed CNP mRNA and protein and MBP-related mRNA Although these transformed lines may be of some use as human oligodendrocyte precursor surrogates, it is clear that there is a limit to their reliability as indicators of normal cell function, especially differentiation

55 Mixed and Organotypic Cultures Mixed glial neuronal cultures that produce myelinated axons can be established from embryonic day 15 (E15) or E16 mouse or rat fetal telencephalons. After mechanical dissociation, sieving and placement in chemically defined medium, cells are either allowed to attach and grow as mixed stationary cultures or are kept under constant rotation such that within 2 days, they form aggregates of glia and neurons In yet a different mixed culture system, Murray and Dubois-Dalcq (1997) report that oligodendrocyte progenitors can be generated from tissues derived from 53 to 58 days after conception. In this model, after 2–3 weeks in vitro dividing neural stem cells cluster, detach from the culture dish surface, and continue to expand as spheres. Withdrawal of mitogens permits development of 04 + cells to differentiate and express GalC and PLP/DM20.

56 Myelinating cultures can also be produced by mixing together purified populations of neurons and oligodendrocyte progenitors that have been separately prepared. The source of neurons is usually murine dorsal root ganglia (DRG) neurons isolated from E 13.5–14.5 whereas the oligodendrocyte progenitors may be derived from mouse or rat postnatal day 1 cerebral cortices. DRG cultures are exposed to fluorodeoxyuridine (FUDR) to inhibit mitoses of nonneuronal cells for up to 4 days and cultured up to 4 weeks before addition of enriched oligodendrocyte progenitors Oligodendrocyte precursors differentiate within a week and myelinate within 2 weeks under these conditions. Unlike embryonic mixed cultures, oligodendrocyte–neuronal cultures do not contain other glia or endothelial cells that might modulate myelin– axon interactions as well influence the effects of exogenous agents and drugs added to cultures to promote cell survival and differentiation.