IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA

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1 IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA
TECNOLOGIE DEL FLUORO E DEI MATERIALI ORGANICI FLUORURATI Corso di Laurea Specialistica in Ingegneria Chimica Dip. CMIC “Giulio Natta”, Politecnico di Milano A.A IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA INTRODUZIONE ALLE APPLICAZIONI E AI METODI SINTETICI Fabio Parmeggiani Matr Prof. Walter NAVARRINI

2 Composti organici fluorurati naturali
Abbondanza terrestre del fluoro = 0.08% (13° in ordine di abbondanza) Presente in larghissima parte come CaF2, ma non esclusivamente! Primo composto fluoroorganico isolato in natura: acido monofluoroacetico, dall’arbusto Dichapetalum Cymosum. Veleno letale, usato come rodenticida come sale sodico (LD50 circa 2 mg/kg) Non esiste un antidoto comprovato. L’antibiotico nucleocidina, isolato dal batterio Streptomyces Calvus, si è dimostrato troppo tossico per usi clinici. Praticamente tutti i (pochi) composti organici naturali contenenti fluoro sono estremamente tossici.

3 Composti organici fluorurati naturali
acido fluoroacetico acido (2R,3R)-2-fluorocitrico acido (2R,3R)-2-fluoro-3-idrossiglutarico acido ω-fluorooleico ω-fluoroacidi grassi acido (9S,10R)-9,10-diidrossi-ω-fluorostearico 4-fluorotreonina fluoroacetone nucleocidina

4 Principi attivi farmaceutici fluorurati
Nel 1957 compare sul mercato il primo principio attivo farmaceutico fluorurato: 5-fluorouracile (5-FU) usato come antineoplastico (chemioterapico anticancro). Nel 1990 già oltre 200 fluorofarmaceutici in commercio, in netto aumento negli anni recenti. Fonte: IMS Health, IMS Market Prognosis International, Feb 2007 Aumento % Mercato mondiale GUS$ Attualmente circa il 20% del mercato dei principi attivi farmaceutici è coperto da sostanze fluorurate per un business di oltre 100 GUS$. (percentuale ancora maggiore si è stimata per il mercato degli agrochemicals)

5 Top-20 dei principi attivi farmaceutici
Rank 2006 Brand names Generic name Sales 2006 (M$US) Change from 2005 Companies 1 Lipitor ATORVASTATIN 14,385 7% Pfizer, Astellas Pharma 2 Advair, Seretide FLUTICASONE 6,129 12% GlaxoSmithKline 3 Plavix, Iscover CLOPIDOGREL 6,057 -5% Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis 4 Nexium ESOMEPRAZOLE 5,182 AstraZeneca 5 Norvasc AMLODIPINE 4,866 3% Pfizer 6 Remicade INFLIXIMAB 4,428 23% Johnson & Johnson, Schering-Plough 7 Enbrel ETANERCEPT 4,379 20% Amgen, Wyeth 8 Zyprexa OLANZAPINE 4,364 4% Eli Lilly 9 Diovan VALSARTAN 4,223 15% Novartis 10 Risperdal RISPERIDONE 4,183 18% Johnson & Johnson 11 Aranesp DARBEPOETIN ALFA 4,121 26% Amgen 12 Rituxan, MabThera RITUXIMAB 3,861 16% Roche, Genentech, Biogen Idec, Chugai 13 Effexor VENLAFAXINE 3,722 8% Wyeth 14 Protonix, Pantozol PANTOPRAZOLE 3,621 Wyeth, Altana, Solvay 15 Singulair MONTELUKAST 3,579 Merck & Co. 16 Seroquel QUETIAPINE 3,56 AstraZeneca, Astellas Pharma 17 Prevacid, Takepron LANSOPRAZOLE 3,425 TAP, Takeda 18 Procrit, Eprex ERYTHROPOIETIN 3,18 -4% 19 Cozaar, Hyzaar LOSARTAN 3,163 20 Fosamax ALENDRONATE 3,134 -2% Rank 2006 Brand names Generic name Sales 2006 (M$US) Change from 2005 Companies 1 Lipitor ATORVASTATIN 14,385 7% Pfizer, Astellas Pharma 2 Advair, Seretide FLUTICASONE 6,129 12% GlaxoSmithKline 3 Plavix, Iscover CLOPIDOGREL 6,057 -5% Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis 4 Nexium ESOMEPRAZOLE 5,182 AstraZeneca 5 Norvasc AMLODIPINE 4,866 3% Pfizer 6 Remicade INFLIXIMAB 4,428 23% Johnson & Johnson, Schering-Plough 7 Enbrel ETANERCEPT 4,379 20% Amgen, Wyeth 8 Zyprexa OLANZAPINE 4,364 4% Eli Lilly 9 Diovan VALSARTAN 4,223 15% Novartis 10 Risperdal RISPERIDONE 4,183 18% Johnson & Johnson 11 Aranesp DARBEPOETIN ALFA 4,121 26% Amgen 12 Rituxan, MabThera RITUXIMAB 3,861 16% Roche, Genentech, Biogen Idec, Chugai 13 Effexor VENLAFAXINE 3,722 8% Wyeth 14 Protonix, Pantozol PANTOPRAZOLE 3,621 Wyeth, Altana, Solvay 15 Singulair MONTELUKAST 3,579 Merck & Co. 16 Seroquel QUETIAPINE 3,56 AstraZeneca, Astellas Pharma 17 Prevacid, Takepron LANSOPRAZOLE 3,425 TAP, Takeda 18 Procrit, Eprex ERYTHROPOIETIN 3,18 -4% 19 Cozaar, Hyzaar LOSARTAN 3,163 20 Fosamax ALENDRONATE 3,134 -2% Cinque dei venti farmaceutici più venduti sono fluorurati!

6 Principi attivi farmaceutici fluorurati
FLUOXETINA (antidepressivo) CIPROFLOXACINA (antibatterico ad ampio spettro) GALOCITABINA (antineoplastico) FLUPREDNISOLONE (antinfiammatorio) ALOPERIDOLO (antipsicotico) ATORVASTATINA (anti-ipercolesterolemia) DIFLUNISAL (analgesico antipiretico) RISPERIDONE (anti-schizofrenia)

7 Effetti indotti dal fluoro nelle interazioni biologiche
“So why something so rare in nature has become so common in medicines?” [Prof. J. Swinson] Un efficace principio attivo farmaceutico deve: 1) essere assorbito facilmente nel flusso sanguigno (per esempio attraverso l’epitelio intestinale se somministrato per via orale) 2) ridistribuirsi efficacemente nell’organismo (soprattutto attraversare le pareti fosfolipidiche delle cellule) per raggiungere i siti attivi interessati 3) legarsi facilmente agli opportuni enzimi e recettori per esercitare la sua azione specifica nel meccanismo biologico 4) dopo l’azione decomporsi rapidamente e in metaboliti atossici L’introduzione del fluoro in virtù delle sue peculiari proprietà può influenzare profondamente ognuno di questi passaggi → il fluoro è intrinsecamente bioattivo.

8 In generale, la fluorurazione aumenta la lipofilicità.
Effetto lipofilo In generale, la fluorurazione aumenta la lipofilicità. Per esempio la fluorurazione di anelli aromatici, di doppi legami C=C o di catene alifatiche corte aumenta sempre la lipofilicità della molecola. Il gruppo trifluorometile è uno dei sostituenti più lipofili noti. Eccezioni importanti sono le catene alchiliche sature lunghe e alcuni α-fluorocarbonili. CF3CH2OH 0.68 CF3(CH2)2OH 0.05 CF3(CH2)4OH -0.04 CH3(CH2)4F πF C6H5F 0.14 3-FC6H4OH 0.47 4-FC6H4OH 0.31 3-FC6H4COOH 0.28 4-FC6H4COOH FC6H4OCH2COOH 0.22 C6H5COCF C6H5OCF CH3COCH2COCF C6F La costante pigrecoX (parametro di lipofilicità di Hansch-Leo-Fujita) è usata in studi quantitativi di relazione struttura-attività (QSAR) Quantificazione tramite i coefficienti di partizione: πX = ΔlogP = logPX – logPH Prof. Corwin Hansch

9 Esempio: serie degli acidi fluoroacetici e delle 1-fluoroetilammine
Effetto acido L’introduzione di fluoro aumenta l’acidità dei centri acidi adiacenti e diminuisce la basicità dei centri basici. L’effetto è dovuto all’attrazione elettronica ed è di validità molto generale. Esempio: serie degli acidi fluoroacetici e delle 1-fluoroetilammine pKa (25°C) ΔpKa CH3COOH CH2FCOOH –2.2 CHF2COOH –3.5 CF3COOH –4.6 pKa (25°C) ΔpKa CH3CH2NH CH2FCH2NH –1.7 CHF2CH2NH –3.4 CF3CH2NH –5.0 logD si differenzia da logP solo nel fatto che tiene conto anche della dissociazione ionica in acqua (per composti non ionizzabili logP e logD coincidono) Inoltre l’acidità influenza anche in modo rilevante gli equilibri di solubilità del composto nei fluidi biologici (coefficiente di distribuzione, logD).

10 Aumento della biodisponibilità
Aumento della lipofilicità Riduzione della basicità Stabilizzazione metabolica Biodisponibilità = Frazione del composto in esame somministrato che raggiunge inalterato la circolazione sistemica (intravenoso = 100%). generalmente l’introduzione del fluoro aumenta la biodisponibilità del farmaco Esempio: aumento della biodisponibilità per effetto lipofilo (RXR antidiabetico) Esempio: aumento della biodisponibilità per effetto acido (agonista 1D-5HT antiemicrania) pKa = 9.7 4 ng/ml 0.5 h post 3 mg/kg p.o. Primo esempio = modulatore del recettore X retinoide (RXR) per il trattamento del diabete Secondo esempio = agonista del recettore 1D per la serotonina (appartenente alla famiglia dei triptani) contro l’emicrania pKa = 8.0 216 ng/ml 0.5 h post 3 mg/kg p.o. 4.2 μg/ml 0.5 h post 30 mg/kg p.o. 35.5 μg/ml 0.5 h post 30 mg/kg p.o.

11 Effetto sterico I valori “classici” dei raggi di van der Waals (calcolati da Pauling) sono ormai considerati obsoleti per quanto riguarda l’analogia sterica tra idrogeno e fluoro. Misure più accurate hanno mostrato che l’atomo di fluoro è in realtà sensibilmente più voluminoso rispetto all’idrogeno. Raggi di van der Waals [Å] Dal punto di vista sterico il fluoro è più simile all’ossigeno che all’idrogeno e la sostituzione di C=O con C-F si è rivelata promettente in molti casi. Il gruppo CF3 invece non trova equivalenti alchilici adeguatamente isosterici. Il più simile come dimensioni è l’isopropile, ma in alcuni casi l’analogia è debole perché è più ingombrante e non assialsimmetrico.

12 -CF=CH- peptidomimetico
Effetto sterico Ciononostante, spesso si verifica l’assenza di effetti sterici tra H e F, anche se l’ingombro sterico del fluoro è sempre maggiore. Bioisosteria = Possibilità di scambiare due atomi o gruppi funzionali con forma e dimensione analoghe ma non necessariamente uguali, senza alterare l’efficacia biologica del composto in esame. Esempio: gruppo peptidomimetico -CF=CH- nello sviluppo di un inibitore stabile della DPP-IV -CO-NH- peptidico -CF=CH- peptidomimetico DPP-IV (dipeptilpeptidasi IV) = enzima proteasi coinvolto nell’omeostasi del glucosio e quindi nel decorso del diabete

13 Effetto conformazionale
Sono complementari e conseguenti agli aspetti sterici gli aspetti conformazionali. L’introduzione del fluoro altera spesso notevolmente la conformazione molecolare preferita (anche nei casi di isosteria). Esempio: differenti conformazioni a minore energia di anisolo e trifluorometossibenzene φ PhOCH3 ΔE [kcal/mol] φ [°] PhOCF3 ΔE [kcal/mol] φ [°] Anisolo = coniugazione pigreco dell’O (sp2) con l’anello Trifluorometossibenzene = interazione nO-antisigmaCF antiperiplanari (e anche maggiore ingombro sterico) controbilancia ed elimina la coniugazione O-anello Ciò ha diretta influenza sulle interazioni biologiche del composto. Tanto più la molecola è “predisposta” ad assumere la conformazione ideale per l’interazione con i siti attivi, tanto più favorita sarà tale interazione.

14 Effetto conformazionale
Esempio: sviluppo di inibitori della trombina – simulazione dell’interazione substrato-enzima X X Ki [μM] H F 0.26 Inibitori della trombina in studio come anticoagulanti per il trattamento di alcuni tipi di angina ΔΔG = –1.1 kcal/mol

15 Strategia di ottimizzazione nella “drug discovery”
“Every time you see a biologically active molecule that has fluorine in it, it could be there for a different reason.” [Prof. W. Dolbier] Approccio tipico alla ricerca farmaceutica: lead optimization Variazione sistematica delle funzionalità di un “composto guida” e verifica sperimentale dell’attività biologica (in vitro o in vivo). Esempio: lead optimization di un inibitore dell’assorbimento del colesterolo Ezetimibe approvato nel 2002 “lead compound” Ezetimibe I composti vanno sintetizzati! Una simulazione al computer dell’interazione substrato-enzima (in silico) può fornire solo uno screening preliminare!

16 Reagenti di fluorurazione per applicazioni in chimica fine
Quindi, indipendentemente dal modo di procedere, è indispensabile trovare metodi sintetici adeguati per il composto voluto.

17 Reagenti di fluorurazione “fondamentali”
Reagenti fluoruranti NUCLEOFILI F– RADICALICI F· ELETTROFILI “F+” KF, HF F2 CF3OF I problemi nell’uso dei reagenti tradizionali sono esclusivamente di sicurezza e di selettività. Per la ricerca farmaceutica sono necessari metodi specifici.

18 Reagenti di fluorurazione selettiva
Sostituzione di alogeni con ioni fluoruro HF reazione di Swarts Fluoruri metallici (KF, CsF, NaF, AgF/CaF2, …) e processo Halex Ammonio quaternario (TBAF, TMAF, TBABF, …) e fosfonio quaternario Altre fonti di fluoruro (PS·HF, TAS-F, Cp2CoF, …) Sostituzione di idrogeno con fluoro F2 elementare Reagenti elettrofili O-F (RfOF, RCOOF, FClO3, …) Reagenti elettrofili N-F (R2NF, R3NF+A–, …) XeF2 Fluorurazione di gruppi funzionali ossigenati (deossifluorurazione) Py:(HF)x reattivo di Olah SF4 e derivati modificati (DAST, Deoxofluor, …) FARs fluoroalkylamine reagents (Ishikawa, Yarovenko, …) Fluorurazione di gruppi funzionali azotati Fluorurazione di gruppi funzionali solforati Perfluoroalchilazione (trifluorometilazione) TBAF = tributilammonio fluoruro TMAF = trimetilammonio fluoruro TBABF = tributilammonio bifluoruro PS = proton sponge = alfa,alfa’-bis(dimetilammino)naftalene TAS-F = tris(dimetilammino)solfonio difluorotrimetilsiliconato = ((NMe2)3S)+ ((Me3Si)F2)- Cp2CoF = diciclopentadienilcobalto(III) fluoruro = cobaltocenio fluoruro

19 Reagenti fluoruranti elettrofili N-F
N-fluoroperfluoropiperidina N-fluorobenzensolfonimmide (NFSI) N-fluoropiridinio triflato (reagente di Umemoto) N-fluorochinuclidinio fluoruro Vantaggi: - solido cristallino non igroscopico - notevolmente stabile (oltre 190°C) - praticamente atossico (LD mg/kg) - utilizzabile nella comune vetreria 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]ottano bis(tetrafluoborato) F-TEDA-BF4 (Selectfluor®)

20 Selectfluor® (F-TEDA-BF4)
Sintesi del Selectfluor® TEDA (DABCO) La reattività può essere modulata cambiando il gruppo quaternarizzante (-CH3, -C8H17 < -CH2Cl < -CH2CF3). Il controanione influenza l’igroscopicità. 80-97%

21 Selectfluor® (F-TEDA-BF4)
Meccanismi di azione del Selectfluor® SN2(F) δ+ SET La SN2(F) è stata chiamata “halophilic substitution” o “sostituzione fluorofila” “A fully developed substrate-dependent mechanistic continuum SN2(F) to SET.” [Prof. R. E. Banks]

22 Selectfluor® (F-TEDA-BF4)
“Radical clock” (esempio di esperimento per l’indagine sul meccanismo) F–X SET F–X SN2(F) Con i reattivi N-F non si osserva la formazione di prodotti ciclici, (mentre con XeF2 sì). Il substrato di partenza è l’estere benzilico dell’acido derivato dall’ossidazione della citronellale Anche da altri esperimenti è noto che XeF2 reagisce certamente con meccanismo SET …però questo dimostra solo che la reazione è più veloce della ciclizzazione.

23 Applicazioni del Selectfluor®
Fluorurazione di composti aromatici 82% o/p = 6:2 96% o/p = 1:1 80% o/p = 62:38 Anche molte fluorurazioni di eterocicli aromatici funzionano bene con buone rese (es. tiazolo) 65% 32%

24 Applicazioni del Selectfluor®
Applicazione commerciale: 4-fluororesorcinolo 60% 6% La sintesi precedentemente impiegata prevedeva una sequenza di quattro stadi, basata sulla chimica tradizionale (“textbook chemistry”): ~12%

25 Applicazioni del Selectfluor®
Fluorurazione di carbanioni stabilizzati 96% 87% 91%

26 Applicazioni del Selectfluor®
Fluorurazione di enoli 95% 90% si può arrivare con ottime rese (85-90%) anche al difluoruro

27 Applicazioni del Selectfluor®
Applicazione commerciale: steroidi fluorurati 16- e 6- 90% (2h) da enolacetato 92% (15 min) da sililenoletere Androsterone acetato R = Ac R = TMS Usi terapeutici degli steroidi come antinfiammatori e per il trattamento dell’asma Idrocortisone enolacetato 95% (15 min)

28 Applicazioni del Selectfluor®
Applicazione industriale: sviluppo di processo per la fluorurazione-6α di uno steroide-tipo (androstadiendione) α/β M [kg], X [-] T [°C], QR [W/kgsubst] Tempo di reazione [h] QR M T X Temperatura di reazione –25°C 1.1 eq Selectfluor Tempo di reazione circa 2 h Resa 88% Rapporto α/β = 57:43 A temperature più basse la reazione è lenta (-30°C, 12%, 24 h) mentre a temperature troppo alte la resa si riduce a causa delle reazioni parallele (0°C, 70%, 30 min) Grafico: T = temperatura reattore; QR = flusso termico; M = massa reattore; X = conversione Epimerizzazione in ambiente acido (HCl(g)) porta a α/β = 83:17 all’equilibrio Cristallizzazione frazionata separa α puro 97% (EtOAc, 18 h)

29 Applicazioni del Selectfluor®
Fluorurazione-addizione di alcheni e alchini attivati 98% 96% 51%

30 Applicazioni del Selectfluor®
Altre applicazioni: zuccheri fluorurati 2-fluoro-2-deossiglicosidi 97% Glicosil fluoruri in questo caso è una deossifluorurazione: richiede dimetilsolfuro e avviene con meccanismo diverso 70%

31 Applicazioni del Selectfluor®
Transfer fluorination Sfruttata per la preparazione di reagenti fluoruranti analoghi chirali: Cinchona officinalis Chinina (QN) F-QN-BF4 La cinchona officinalis contiene quattro alcaloidi prevalenti: cinconina (CN), cinconidina (CD), chinina (QN) e chinidina (QD).

32 Applicazioni del Selectfluor®
Applicazione: sintesi enantioselettiva del Maxipost® Maxipost = promotore dell’apertura dei canali potassio, utilizzato per il trattamento dell’ictus cerebrale (è attualmente in fase III della sperimentazione) La resa riportata è riferita solo all’ultimo passaggio (e ovviamente anche l’ee%) F-2NphQN-BF4 chiral fluorinating agent resa = 98% ee% = 88% ee% ricrist. = 99% (S)-(+)-BSM Maxipost®

33 Reagenti di fluorurazione selettiva
Sostituzione di alogeni con ioni fluoruro HF reazione di Swarts Fluoruri metallici (KF, CsF, NaF, AgF/CaF2, …) e processo Halex Ammonio quaternario (TBAF, TMAF, TBABF, …) e fosfonio quaternario Altre fonti di fluoruro (PS·HF, TAS-F, Cp2CoF, …) Sostituzione di idrogeno con fluoro F2 elementare Reagenti elettrofili O-F (RfOF, RCOOF, FClO3, …) Reagenti elettrofili N-F (R2NF, R3NF+A–, …) XeF2 Fluorurazione di gruppi funzionali ossigenati (deossifluorurazione) Py:(HF)x reattivo di Olah SF4 e derivati modificati (DAST, Deoxofluor, …) FARs fluoroalkylamine reagents (Ishikawa, Yarovenko, …) Fluorurazione di gruppi funzionali azotati Fluorurazione di gruppi funzionali solforati Perfluoroalchilazione (trifluorometilazione)

34 Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF4
Una delle possibilità per aumentare la nucleofilicità dello ione fluoruro (base di Lewis hard) è accoppiarlo a un acido di Lewis soft, per esempio lo zolfo. Il reagente di deossifluorurazione “classico” è infatti SF4. Problemi connessi: - poco selettivo in alcuni casi, per disidratazioni, riarrangiamenti, etc. - gas liquefatto (bp = –40°C a pressione atmosferica) - estremamente tossico (TLV-C = 0.1 ppm) - corrosivo quasi come HF sia per i tessuti biologici che per i materiali Uno dei primi sostituti proposti è il DAST. Vantaggi: - liquido a temperatura e pressione ambiente - stabile in assenza di umidità - assai meno tossico - utilizzabile nella comune vetreria dietilamminozolfo trifluoruro (DAST)

35 Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF4
Ma l’uso su larga scala del DAST è fortemente limitato da problemi di instabilità termica. Già a 80-90°C si osserva l’inizio della decomposizione con sviluppo di gas e pochi gradi sopra si ha l’innesco del runaway. In quest’ottica sono stati sviluppati composti analoghi del DAST dotati di maggiore stabilità termica, di cui il più efficace scoperto nel 1999 e attualmente commercializzato con il nome di Deoxofluor®. bis(metossietil)amminozolfo trifluoruro (Deoxofluor®) pirrolidinozolfo trifluoruro morfolinozolfo trifluoruro (morpho-DAST)

36 Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF4
Meccanismo di decomposizione del DAST La lenta (e insidiosa) decomposizione che si verifica oltre gli 80-90°C forma il difluoruro, molto meno stabile del trifluoruro di partenza. Attorno ai 130°C (quando si è accumulata una quantità sufficiente di difluoruro) avviene la decomposizione molto esotermica di quest’ultimo che fa da innesco per la detonazione dell’intera massa di DAST. Si ottengono prodotti gassosi e residui carboniosi solidi.

37 Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF4
Analisi del comportamento termico di decomposizione DAST 1720 J/g Flusso termico [W/g] Deoxofluor 1120 J/g Self heat rate [°C/min] DAST Deoxofluor Temperatura [°C] Temperatura [°C] (plot -1/T [K]) DAST 90°C DAST Pressione [psia] Flusso termico [mW] DAST 80°C Deoxofluor 90°C morpho-DAST Deoxofluor Deoxofluor 80°C Temperatura [°C] Tempo [h]

38 Sintesi del Deoxofluor®
Meccanismo di deossifluorurazione degli alcoli

39 Applicazioni del Deoxofluor®
Fluorurazioni di gruppi funzionali con Deoxofluor® ALCOLI 96% ALDEIDI 94% CHETONI 85% ACIDI CARBOSSILICI (E CLORURI ACILICI) 63% SOLFURI (E SOLFOSSIDI) Il solfuro fluorurato è tra parentesi perché raramente si può isolare tal quale, si isola come solfossido. I tioesteri reagiscono come indicato, ma gli esteri normali no. 95% TIOESTERI 96%

40 Applicazioni del Deoxofluor®
Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) DEOXOFLUOR SOLVENTE MICROMIXER IR SOLUZIONE DI STEROIDE T1 T2 T3 T4 T5 CAMPIONE LAVAGGIO GAS QUENCH REATTORE PFR P1 P2 R1 M1 Bayer Schering Pharma, 2008 Il PFR è un tubo di perfluoroalcossipolimero (PFA) con diametro interno di 1,6 mm. Nel reattore tubolare si sviluppano bolle di gas (prodotti di decomposizione del deoxofluor) che viaggiano a pistone senza creare grossi problemi…

41 Applicazioni del Deoxofluor®
Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Raccolta dati cinetici batch Conversione (X) e selettività (S) in funzione del tempo Solventi: toluene (bp 110°C), mesitilene (bp 165°C), tetralina (bp 207°C)

42 Applicazioni del Deoxofluor®
Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Cinetica di reazione steroide (S) + deoxofluor (D) → difluoruro (F) + byprod. steroide (S) + deoxofluor (D) → vinilfluoruro (V) + byprod. 2 deoxofluor (D) → byprod. deoxofluor (D) → byprod. k1 k2 k3 k4 Parametri del modello calcolati da fitting dei dati batch (Berkeley Madonna 8.0.1) Per la decomposizione del deoxofluor non è stato soddisfacente considerare solo una reazione bimolecolare (3) o solo una unimolecolare (4). Si sono ottenuti buoni risultati solo con entrambe.

43 Applicazioni del Deoxofluor®
Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Verifica del modello e ottimizzazione delle condizioni Nel reattore tubolare si sviluppano bolle di gas (prodotti di decomposizione del deoxofluor) che viaggiano a pistone senza creare grossi problemi… Conversione (X) e selettività (S) in funzione del tempo di residenza (i punti sono dati sperimentali, le curve sono simulazioni dal modello) Condizioni ottimizzate per PFR: T = 120°C, τ = 30 min

44 Conclusione “Fluorine leaves nobody indifferent; it enflames emotions, be that affections or aversions. As a substituent it is rarely boring, always good for a surprise, and often completely unpredictable.” [Prof. M. Schlosser] La previsione sistematica degli effetti dell’introduzione del fluoro nelle molecole biologiche è ancora molto spesso difficile. Grazie all’introduzione di nuovi reattivi di fluorurazione sempre più specifici, sicuri e versatili, i ricercatori hanno potuto e potranno sperimentare l’introduzione sistematica del fluoro in sempre nuove molecole bioattive al fine di ottimizzare assorbimento, distribuzione, azione e metabolismo della sostanza, cioè l’intero viaggio del principio attivo attraverso l’organismo vivente e ottenere i farmaci del futuro.

45 GRAZIE PER L’ATTENZIONE
“In realtà, un lavoro simile non termina mai. Lo si deve dichiarare concluso quando, a seconda del tempo e delle circostanze, si è fatto il possibile.” J. W. Goethe (Il viaggio in Italia, 1817) GRAZIE PER L’ATTENZIONE

46 Bibliografia sulla chimica farmaceutica dei fluorurati
B. E. Smart, J. Fluor. Chem. 2001, 109, 3-11 K. L. Kirk, Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, A. M. Thayer, Chem & Eng News 2006, 84, 23, K. Müller et al., Science 2007, 317, H. J. Böhm et al., ChemBioChem 2004, 5, J. Swinson, PharmaChem, 2005, 6, F. M. D. Ismail, J. Fluor. Chem. 2002, 118, C. Isanbor et al., J. Fluor. Chem. 2006, 127, K. L. Kirk, J. Fluor. Chem. 2006, 127, D. B. Harper et al., Nat. Prod. Rep. 1994, 11, W. R. Dolbier, J. Fluor. Chem. 2005, 126, M. Schlosser, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 110, Esempi specifici citati: T. Fujita et al., J. Med. Chem. 1964, 86, A. Leo et al., Chem. Rev. 1971, 6, J. L. Castro et al., J. Med. Chem. 1998, 41, D. L. Gernert et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, T. D. Penning et al., J. Med. Chem. 1997, 40, J. W. Clader, J. Med. Chem. 2004, 47, 1-9 J. T. Welch et al., Tetrahedron 1996, 52, K. Zhao et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, J. Klocker et al., Chem. Phys. Lett. 2003, 367,

47 Bibliografia sui reagenti di fluorurazione selettiva
R. D. Chambers, Fluorine in organic chemistry, CRC press R. E. Banks, J. C. Tatlow, Organofluorine chemistry: principles and commercial applications, Plenum L. German, S. Zemskov, New fluorinating agents in organic synthesis, Springer-Verlag Reviews generali su gruppi specifici di reattivi: S. D. Taylor et al., Tetrahedron 1999, 55, S. Rozen, Chem. Rev. 1996, 96, G. S. Lal et al., Chem. Rev. 1996, 96, T. Umemoto, Chem. Rev. 1996, 96, G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 22, H. Sun et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, T. B. Patrick, Chem. Rev. 1986, 86, J. S. Molliet, J. Fluor. Chem. 2001, 109, W. Navarrini et al., J. Fluor. Chem. 1999, 95, 27-39 Documentazione tecnica SIGMA-ALDRICH Documentazione tecnica AIR PRODUCTS Documentazione tecnica ALFA AESAR

48 Bibliografia sulle applicazioni del Selectfluor®
Generalità sulle caratteristiche e potenzialità del reattivo: P. T. Nyffeler et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, G. S. Lal, J. Org. Chem. 1993, 58, R. E. Banks, J. Fluor. Chem. 1998, 87, 1-17 R. P. Singh et al., Acc. Chem. Res. 2004, 37, L. Manral, Synlett 2006, 5, J. J. Hart et al., J. Fluor. Chem. 1999, 100, E. W. Oliver et al., J. Electroanal. Chem. 1999, 474, 1-8 Documentazione tecnica AIR PRODUCTS Esempi di applicazioni specifiche citati: R. E. Banks et al., J. Fluor. Chem. 1999, 96, M. D. Burkhart et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, J. Yang et al., Heteroatom Chem. 1998, 9, 2, B. Greedy et al., Chem. Commun. 2001, L. Zoute et al., Org. Biomol. Chem. 2003, 1, M. Zupan et al., J. Org. Chem. 1995, 60, A. K. Forrest et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36,

49 Bibliografia sulle applicazioni di DAST e Deoxofluor®
Generalità sulle caratteristiche e potenzialità dei reattivi: M. Hudlickŷ, Org. React. 1988, 35, C. J. Wang, Org. React. 1985, 34, J. Mann, Chem. Soc. Rev. 1987, 16, W. J. Middleton, J. Org. Chem. 1975, 40, 5, R. P. Singh et al., Synthesis 2002, 17, P. A. Messina et al., J. Fluor. Chem. 1989, 42, G. S. Lal et al., J. Org. Chem. 1999, 64, W. J. Middleton et al., Org. Synth. Coll. 1988, 6, Documentazione tecnica AIR PRODUCTS Esempi di applicazioni specifiche citati: D. S. Negi et al., Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12,

50 Procedura generale per la fluorurazione con Selectfluor®

51 Procedura generale per la fluorurazione con Deoxofluor®