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*Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di morti World Health Organization: World Health Report 1998. Causa di Morte Soggetti Soggetti Malattie Infettive.

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1 *Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di morti World Health Organization: World Health Report Causa di Morte Soggetti Soggetti Malattie Infettive Malattie Cardiovascolari Neoplasie 17.3 milioni 14.8 milioni 6.2 milioni Altro 13.9 milioni Malattie Cardiovascolari: Una Sfida Mondiale

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5 1. GISSI: Lancet 1986, 1987; 2. ISIS 2: Lancet 1988; 3. AIMS: Lancet 1988, 1990; 4. ASSET: Lancet 1988, 1990; 5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: BMJ 1994; 6. Yusuf et al: Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371; 7. SAVE: N Engl J Med 1992; 8. AIRE: Lancet 1993; 9. GISSI 3: J Am Coll Cardiol 1996; 10. ISIS 4: Lancet 1995; 11. TRACE: N Engl J Med 1995; 12. 4S: Lancet 1994; 13. LIPID: N Engl J Med Riduzione del Rischio di Mortalità Totale in Pazienti Post-Infarto (%) Classe Terapeutica %–50% Trombolisi 1–4 Anti- aggreganti 2,5 ß-bloccanti 6 ACE inibitori 7–11 Statine 12,13 23% 20% 7%–27% 22%–30% Progressi Terapeutici nel Trattamento delle Malattie Cardiovascolari

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13 Sacks et al. N Engl J Med 1996;335: LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339: Riduzione Relativa del Rischio (%) % P= % P< % P<0.001 (N = 4,159 post-MI) 24% P< % P< % P=0.001 (N = 9,014 Pazienti con CHD) CARE LIPID Riduzione degli Eventi Cardiovascolari: Pravastatina 40 mg Morte perCHD o IM non fatale CABG o PTCA IctusMorte per CHD Mortalità Totale Ictus

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18 Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile Fase di run-in in cieco semplice (placebo + dieta) 8 settimane CT mmol/L ( mg/dL) Da 3 mesi a 3 anni prima dello studio Trigliceridi <5.0 mmol/L (<445 mg/dL) Pravastatin + dieta Placebo + dieta Follow-up medio 6 anni 87 centri, pazienti (31–75 anni), stratificati per diagnosi, randomizzato, doppio cieco pazienti esaminati LIPID : Disegno Sperimentale

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24 mortalità da CHD mortalità totale IM totaliCABG o PTCA ictus *P<0.05 †P<0.01 ‡P<0.001 (per confronto tra placebo and pravastatina) LIPID : Eventi (%) Placebo: UA Pravastatin: UA Placebo: IM Pravastatina: IM * † † ‡ * ‡ ‡ †

25 LIPID : Sopravvivenza Anni Placebo: UA Pravastatina: UA Placebo: IM Pravastatina: IM % Sopravvivenza

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36 * Morte coronarica, IM non fatale, CABG, PTCA C-LDL Basale e Eventi* Sacks F et al Circulation (in press) < >167 Quintile di C-LDL (mg/dl) Eventi (%) Placebo Pravastatina Interazione, p=0.03 CARE and LIPID

37 Tutte le statine sono uguali ? Si e No

38 Fosfolipide Colesterolo libero Apolipoproteina Colesterolo estere Trigliceride v Struttura di una lipoproteina

39 450 A VLDL 200 A LDL 60 A HDL Dimensioni relative delle Lipoproteine

40 Recettore LDL Meccanismo di Azione delle Statine ColesteroloHMGCoA STATINASTATINA

41 Atorvastatina Fluvastatina SimvastatinaPravastatina Lovastatina Cerivastatina

42 CH 3 O 3 HC OH CH 3 O 3 HC COCH 3 3 HC OH HO Testosterone Progesterone Estradiolo Talvolta, Piccole Differenze Determinano Grandi Effetti

43 Lipofilia Relativa Lipofilo Idrofilo Ceriva Simva Fluva Atorva Prava log D a pH 7.4

44 Inibitori della HMG CoA Reduttasi Farmacocinetica SimvaPravaFluvaAtorvaCeriva 21.8 SiNo Parametro Lova Emivita di eliminazione (h) 3 Metaboliti attivi Si Legame proteico (%) > NoSiSi >9898>99 White. US Pharmacist. 1998; Cerivastatin Package Insert. Bayer/SKB 1998

45 Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina FEGATO CYP 450 3A4 FluvastatinaCerivastatina FEGATO 2C9 Vari Metaboliti Metaboliti Pravastatina Metabolismo delle Statine: Principali Isoenzimi del Citocromo P450 Vari Metaboliti Metaboliti FEGATO CYP 450 Nessun metabolita

46 Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina Ketoconazolo Eritromicina DiltiazemMibefradil Itraconazolo Pompelmo Altri CYP 450 3A4 Rabdomiolisi Osservata con Lovastatina & Simvastatina* Livello plasm. di Statine * 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333: Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19: Corpier CL. JAMA 1988;260(2): Ahmad S. Am Heart J 1993;126: Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125: Jacobson RH et al. JAMA 1997;277: Jody DN. JAMA 1997;277: Segaert MF et al. Reactions 1996;622: FDA report Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP3-A4 con le Statine

47 Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP2-C9 con Fluvastatina Fluvastatina Diclofenac Warfarin Fenitoina Tolbutamide FEGATO CYP 450 2C9 Livelli plasmatici di diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin* *Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58: *Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:

48 Potenziali Meccanismi di Azione Pravastatina 1. Riduzione LDL 2.Riduzione dei lipoprotein remnants 3.Riduzione Trombosi Ripristino Funzione Endoteliale Mantenimento Funzionalità Cellule Muscolari Lisce Effetti Antiinfiammatori Effetti sul fibrinogeno Riduzione PAI-1

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50 Fisiopatologia delle Sindromi Coronariche Acute (SCA)

51 Braunwald E, Mark DB. Medical management of unstable angina. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven;1996:Chapter 79. Morti/100 Pazienti/Mese Tempo (Mesi dal Ricovero in Ospedale) IM Acuto Angina instabile Angina stabile Rischio di Morte in Pazienti Coronarici

52 68% 18% 14% <50% 50%–70%>70% % di Stenosi Pazienti con infarto (%) * * Dati ottenuti da 4 studi in circa 200 pazienti con infarto Falk et al. Circulation 1995;92: Gravità della Stenosi e Rischio di Occlusione Coronarica e IM

53 Da Rosenson et al. JAMA 1998;279: Funzion. piastrinica Coagulazione (PAI-1) Infiammazione (PCR) ( ) Cellule Muscolari lisce C-LDL C-HDL TG Viscosità Funzionalità endoteliale Collagene Macrofagi MMPs Come Pravastatina riduce la SCA ? = variazione significativa ( ) = variazione non significativa

54 4. Rottura di placca, core lipidico, infiammazione core lipidico, infiammazione (hs-CRP) (statine) (hs-CRP) (statine) 3. Adesione/attivazione/ aggregazione piastrinica aggregazione piastrinica (ASA, clopidogrel, inibitori (ASA, clopidogrel, inibitori del recettore GP IIb/IIIa) del recettore GP IIb/IIIa) 2. Attivazione della cascata della coagulazione – trombina (eparina IV/basso peso (eparina IV/basso pesomolecolare) 1. Ischemia miocardica/necrosi distale al trombo(  -bloccanti, nitrati, ecc) al trombo(  -bloccanti, nitrati, ecc) Piastrine Recettore GP IIb/IIIa Fibrinogeno Trombina Coagulo di fibrina Fisiopatologia della SCA e potenziali interventi farmacologici

55 Pravastatina* Riduzione delle LDL-C Riduzione dei chilomicroni e VLDL remnants, IDL, LDL-C Ripristino della funzione endoteliale Mantenimentodella funzionalità delle CML Effetto anti-infiammatorio Riduzione della formazione dei trombi Lume Nucleo lipidico Macrofagi Cellule Muscolari Liscie Potenziali meccanismi di pravastatina in SCA *Le statine hanno differenti meccanismi / effetti pleiotropici

56 CelluleSchiumoseStriaLipidicaLesioneIntermedia Ateroma PlaccaFibrosaLesione/RotturaComplicata Disfunzione Endoteliale Muscolo liscio e collagene Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Crescita mediante accumulo lipidico Trombosi, ematoma Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92: Evoluzione dell’Aterosclerosi 1

57 Libby. Circulation 1995;91:2844–2850. –Linfocita T –Macrofago schiumoso –CML”attivata” nell’intima –CML normale nella media Capsula fibrosa Media Lume Area di dettaglio Lume Lipid core Lipid core Placca Vulnerabile Placca Stabile Caratteristiche delle Placche Vulnerabili e delle Placche Stabili

58 InfiammazioneRiparazione Placca instabile Aumento dei lipidi Ossidazione lipidica Infezioni? Predisposizione genetica Statine Antiossidanti? Antibiotici? Danno meccanico Statine Antiossidanti? Antibiotici? Danno meccanico Placca stabile Modified from Weissberg (1999) Dinamicità della placca

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63 Pravastatina riduce il contenuto in macrofagi Pravastatina riduce la calcificazione Pravastatina riduce la neovascolarizzazione Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) Effetti di Pravastatina sulla Stabilità di Placca Indipendenti dalla Riduzione Lipidica Carotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intima P<0.05 per tutti i confronti tra gruppi. MacrofagiCalcioNeovascolarizzazione Williams JK, Libby P et al. JACC. 1998;31(3):684-91

64 CelluleSchiumoseStriaLipidicaLesioneIntermedia Ateroma PlaccaFibrosaLesione/RotturaComplicata Disfunzione Endoteliale Muscolo liscio e collagene Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Crescita mediante accumulo lipidico Trombosi, ematoma Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92: Evoluzione della Placca: Disfunzione Endoteliale

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66 La colesterolemia alla ammissione deve essere usata per evitare ritardi nell’avvio della terapia I pazienti con sindrome coronarica acuta otengono rapidi benefici dalla terapia con Sanaprav dopo sole 6 settimane –riduzione del colesterolo –miglioramento della funzionalità endoteliale Necessità di ulteriori studi per dimostrare l’importanza clinica sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari Dilatazione flusso-mediata Percentuale (%) tempo 06 sett * *P<0.01 vs tempo 0. Dupuis et al. Circulation 1999;99: Dilatazione da Nitroglicerina Percentuale (%) tempo 06 sett PlaceboPravastatina PlaceboPravastatina

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69 Proteina C-Reattiva (PCR) Proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) durante lesioni tissutali, infiammazione, o infezioni Aumento fino a 1000 volte (>100 mg/L) in risposta a infezioni o distruzione tissutale (valori normali: <10 mg/L, nella maggior parte dei soggetti normali  2 mg/L)

70 MRFIT Kuller 1996Morte CHD 148 PHS Ridker 1997IM246 CHS/RHPP Tracy 1997CHD148 PHS Ridker 1998PVD144 Rischio Relativo WHS Ridker 1998CHD244 MONICA Koenig 1999CHD PHS Ridker 1997Ictus196 Studi Prospettici sulla PCR e Rischio di Malattia Cardiovascolare Futura in Popolazioni senza Malattia Clinica

71 HighMediumLow Medium High Rapporto Colesterolo Totale/HDL Ridker PM. Circulation 1998;97:2007–2011. PCR Rischio Relativo Valore Predittivo di PCR e Rapporto CT/HDL nella Determinazione del Rischio di Primo Infarto Miocardico

72 Lipoproteina (a) Omocisteina Colesterolo Totale Fibrinogeno tPA Antigene CT/C-HDL PCR PCR + CT/HDL Rischio Relativo di Infarto del Miocardio Rischio Relativo di Futura CHD In Uomini di Mezza Età Apparentemente Sani Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:

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77 STATINE E INFIAMMAZIONE : CONCLUSIONI La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate.La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate. Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina.Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina. Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.

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81 % di Variazione del Fibrinogeno dal Basale Pravastatina (n = 3510) Simvastatina (n = 364) Atorvastatina (n = 1083) 60 Lovastatina (n = 615) Diversi Effetti delle Statine sul Fibrinogeno Atorvastatin: Marais AD 1997; Davidson M 1997; Wierzicki AS 1998; Nair 1998; Stein 1998; Lovastatin: Sinzinger H 1995; Koenig W 1992; Beigel Y 1991 (2); Koppensteiner R 1990; Illingworth DR 1992; Stein 1998; Simvastatin: McDowell IF 1991; Steinmetz A 1996; Kehely A 1995; Farnier M 1994; Illingworth DR 1992; Branchi 1993; Stein 1998; Pravastatin: Lowe G 1998 (personal communication); Salonen 1995; Fogari R 1997; Tsuda Y 1996; Avellone G 1994; Tsuda Y 1993; Branchi A 1993; Wada H 1992; Jay RH 1990; Stein 1998;

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83 AggregazioneViscosità Statina FTPiastrinicaFibrinogenoPlasmaticaPAI-ITpa LovastatinaNA  , –,  – , –  Pravastatina–  , –    Simvastatina  – – –   Fluvastatina  NA – NANA  AtorvastatinaNANA  ?NANANA CerivastatinaNANANANANANA Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643. Fibrinolisi Fib increase with atorva is still debated Statine e Rischio Protrombotico

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85 Caratteristiche Pravastatina Atorvastatina Farmacocinetica SolubilitàIdrofila Lipofila metabolismo 3A4 No Si Meccanismi Non-lipidici Fibrinogeno NC Proliferazione CML NC Infiammazione - PCR ? - citokine (IL-6, TNFa) ? Fibrinolisi - PAI-1 Rosenson RS et. JAMA 1998;279: Rosenson RS et al. Lancet 1999;353:983. Horsmans Y. Eur Heart J 1999;1 (Suppl T):T7-T12. Le Differenze Farmacocinetiche ed i Meccanismi Non-lipidici influenzano l’Efficacia Clinica? 18

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89 *Nessun trial a lungo-termine pubblicato Il Peso dell’Evidenza Clinica ,000 12,000 14,000 16,000 18,000 20,000 N. di pazienti in trial clinici PravastatinaSimvastatinaAtorvastatinaCerivastatina * LIPID 9014 WOSCOPS 6595 CARE S 4444 PRINCESS 3000 (2003) PROSPER 5840 (2003) PROVE IT 4000 (2003) 22,000 24,000 26,000 PACT (2001) AtoZ 4500 (2002) MIRACL 4000 PRINCE 6000 (2002)

90 PREVENZIONE della CVD nel 21° SECOLO Trattamenti su misura (1) Le Statine offrono numerosi benefici a tutti i soggetti. (2) Gli effetti favorevoli si esplicano su tutto il letto arterioso. (3) La strategia terapeutica dipende dal rapporto tra beneficio clinico ed economico.

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92 Rispondere a domande cui gli studi individuali non possono fornire risposte Sottogruppi donne anziani diabetici normocolesterolemici Obiettivi ictus tollerabilità Meccanismi variazioni lipidiche altri PPP LIPID CARE WOSCOPS Background e Razionale Prospective Pravastatin Pooling Project

93 Gruppo Pazienti Riduzione Rel. Rischio (%) Rischio Assoluto (Placebo) Riduzione Ass. Rischio (%) NNT in 5 anni (95% CI) Infarto 20% 10.0% 2.0% 50 (30 – 135) Miocardico Angina 19% 9.7% 1.8% 54 (35 – 200) Instabile Non IM o AI 18% 3.8% 0.7% 146 (90 – 520) pregressi Effetti sulla Mortalità LIPID, CARE e WOSCOPS Prospective Pravastatin Pooling Project

94 % (P<0.001) 12% (P=0.1) 17% (P=0.25) Riduzione di Rischio Relativo (%) Mortalità CHD Altra Mortalità Vascolare Mortalità Non-CVD CARE, LIPID, & WOSCOPS (N=19,768) Simes et al. Circulation 1999;100:I % (P<0.001) Mortalità Totale Prospective Pravastatin Pooling Project: Mortalità

95 Byington et al. Circulation 1999;100:I-239. Eventi/1000/anno CARE/LIPID N=13,173 (Eventi=501) Tutti i Trial N=19,768 (Eventi=598) 22% (P=0.01) 20% (P=0.01) Ictus Fatale e Non Fatale Prospective Pravastatin Pooling Project: Ictus Totale

96 Età <55 Età 55–64 Età 65–75UominiDonneDiabetici Non diabetici % (P<0.001) 22% (P<0.001) 26% (P<0.001) 23% (P<0.001) 27% (P<0.001) 26% (P<0.002) 23% (P<0.001) Eventi (%) * Prospective Pravastatin Pooling Project: End Point per Sottogruppi di Popolazione *Morte per CHD e IM non fatale, PTCA, CABG, ictus Sacks et al. Circulation 1999;100:I-238.

97 Prospective Pravastatin Pooling Project: Risultati Uniformità della riduzione del rischio relativo nella prevenzione primaria e secondaria Uniformità della riduzione del rischio relativo in uomini e donne Significativa riduzione del rischio in gruppi ad alto rischio –Diabetici –Fumatori –Ipertesi –Pazienti Anziani Solida evidenza a favore del trattamento di tutti i pazienti con evidenza clinica di CHD


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