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Aspetti Genetici & Ambientali, …. Aderenza Alla Terapia Dott. Prof. Vincenzo Patella Director: Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of.

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1 Aspetti Genetici & Ambientali, …. Aderenza Alla Terapia Dott. Prof. Vincenzo Patella Director: Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of Battipaglia, ASL Salerno, Salerno, Italy Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of Battipaglia, ASL Salerno, Salerno, Italy Dal Wheezing prescolare alla Asma dell’Adolescente

2 Eosinophilic corticosteroid responsive Excercise-induced Allergic Fixed obstruction Severe Exacerbation-prone Allergic Occupational Non-allergic Acido acetilsalicilicosensitive Eosinophilic corticosteroid responsive PMA Severe Early/childhood onset phenotypes Late/adult onset

3  DISCOVER NEW GENES AND PATHWAYS  REFINING PHENOTYPES CAN HELP IN GENE IDENTIFICATION PHENOTYPESGENES PHENOTYPES GENES IDENTIFICATION OF GENES MAY HELP IN ISOLATING PHENOTYPIC ENTITIES  PHARMACOGENETICS TO IMPROVE THE ADAPTATION OF THE TREATMENT TO THE INDIVIDUALIZED PATIENT  PREDICTIVE MEDICINE? GENOTYPE/PHENOTYPE ANALYSIS

4 ASTHMA & GENES IL-1 ( α, β ), IL-1RN, TSLP-R, IL-1R1, IL-8RA, IL-3,4,5,9,10,12,13, NAT2, CTLA-4, SPINK5,, V-CAM 1, TNF- α, ARG1, A3AR, CHIA, LELP1, TGF β 1, SOD-1, EGFR, GPRA, CCR2, PHF11, ACE, IRAK-3,CD69, IL-18, MUC-2, eNOS; NOS3, CMA1, ADAM33

5 REGIONS MOST OFTEN REPLICATED ACROSS POPULATIONS RegionAsthmaAtopyIgEEOS BHRFEV 1 1p q p q q q Phenotype linked to several regions: polygenic? One region linked to several phenotypes: one pleiotropy gene or several genes in the same region? > 20 genome screens conducted to date Populations: Europeans +++, Australians, North-Americans, Chinese, Japanese

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7 IL MODELLO LINEARE DI MALATTIA

8 ASTHMA G0G0 G1G1 G2G2 G3G3 G4G4 IgE Atopy EOS BHR FEV 1 (SPT/ sIgE) E1E1 E0E0 E2E2 G5G5 E3E3 BIOLOGICAL & PHYSIOLOGICAL « INTERMEDIATE » PHENOTYPES INVOLVED IN THE PATHOLOGICAL PROCESS

9 Achievements in asthma genetics appear both impressive and confusing. Many susceptibility genes are robust candidates, new genes have been discovered leading to new hypothesis (functional role?) Replication of previous results of linkage and associations has been generally poor. Asthma is a complex disease, with implication of multiple genes of small effects with modulation of expression (gene and/or environment interactions). importance of careful definition of phenotypes and environmental exposures Studies are expensive

10 Achievements in asthma genetics appear both impressive and confusing Due to strong gene/environment interactions, careful assessments of environmental factors are necessary. Link all the available data from geneticists, biologists, clinicians, epidemiologists Necessity of analysis taking into account the whole system biology: genome, but also transcriptome and proteome MEDICINA OMICA

11 Key points  Il controllo dell’asma non è soddisfacente in Europa come in Italia nella popolazione infantile e negli adulti il 30% degli asmatici lievi non sono controllati nel contesto della MG e PLS  La mancanza di controllo anche nell’asma lieve è responsabile di riacutizzazioni, ospedalizzazioni, deterioramento funzionale  L’eccessivo uso di SABA è il marker di scarso controllo

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13 PEDIATRIC ASTHMA DEATHS MILD PATIENTS ARE ALSO AT RISK Patients Deaths (%) Finding from a cohort study reviewing all pediatric asthma-related deaths in the Australian state of Victoria Robertson C. et al. Pediatric Pulmology, 1992; 13: Patient Assessment  SAA may occur in asthmatics classified as mild, moderate or severe  Some patients (or family members) may report excessive allergen exposure, or be unware of such an exposure even if such an exposure seemed to play an important role in the fatal attack

14 IL FATTORE TEMPO E LE FLUTTUAZIONI DELLA MALATTIA

15  Familiarità per atopia  Svezzamento precoce con nell’introduzione dell’uovo successivamente tollerato  A due anni dermatite atopica  A cinque anni prove allergiche diagnosi di rinite e asma lieve per diversi anni cicli di anti h1 e Ventolin al bisogno  A 12 anni asma e rinite curate con terapie a base di ICS con diversi episodi di riacutizzazione e uso di cortisone sistemico  Assenza di altre malattie degne di nota  Assenza di malattia per circa 10 anni rare volte ha usato il Ventolin All’improvviso episodio acuto di asma preceduto da tosse stizzosa per 2-3 giorni e ricovero di urgenza in P.S. Floriana 22 anni

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17 Esame citologico dell’espetterotato indotto

18 Fenotipi infiammatori dell’asma Fenotipo eosinofilico Fenotipo neutrofilico Fenotipo paucigranulocitico Fenotipo misto Pauci-granulocytic Mixed Neutrophilic Eosinophilic

19 Fenotipo Eosinofilo L’eosinofilia nell’espettorato permette  di valutare il controllo dell’infiammazione bronchiale nell’asma (Gibson, 2003; Deykin,)  di predire la perdita di controllo dell’asma (Jatakanon, 2000)  di predire la risposta a breve termine alla terapia con CS inalatori (Pavord, 1999; Bacci, 2006; Berry, 2007) Fenotipo Neutrofilo La neutrofilia nell’espettorato può essere osservata in alcuni particolari condizioni  riacutizzazioni asmatiche (specie quelle a rapida insorgenza)  asma grave  esposizione a endotossine, inquinanti atmosferici, agenti professionali Floriana 12 anni, Qual’è il suo fenotipo?

20 NEUTROFILI (PMN) Esame citologico dell’espetterotato indotto

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22 Risk Factors Associated with Higher Mortality in Acute Asthma Previous severe exacerbation (e.g., ICU admission). Two or more hospitalizations for asthma. Three or more ED visits for asthma in the past year. Using >2 canisters of SABA per month. Difficulty perceiving asthma symptoms or severity of exacerbations. Other risk factors: sensitivity to Alternaria low socioeconomic status or inner-city residence illicit drug use major psychosocial problems comorbidities like cardiovascular disease, etc. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008

23 Cell B Th1 IFN-g IL-12 Anti-IL-5 MAb Anti-IL-4, Anti-IL-13 IL-4R Eosinophil Anti-IgE IgE Immunomodulators PDE4 Inhibitors PDE4 Inhibitors Glucocorticoïds Glucocorticoïds Ciclosporine Ciclosporine Th2 Inflammation & BHR Apoptosis GCs GCs Inhibitors p38 MAP Inhibitors p38 MAP TNF-alpha Despite the many recent advances in diagnosis and treatment, asthma-related morbidity and mortality continue to affect both adults and children. Risk Factors Associated with Higher Mortality in Acute Asthma

24 Bronchial Thermoplasty Am J Respir Crit Care Med Apr 1;185(7): Am J Respir Crit Care Med Jan 15;181(2):

25 Drugs don’t work in patients who don’t take them - C. Everett Koop MD

26 ADHERENCE TO ASTHMA TREATMENT

27 Breekveldt-Postma et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2008 Adults Children & Adolescents

28 The prevalence of non adherence in difficult asthma Gamble et al. Am Rev Resp Crit Care Med, %

29 J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16(4): Self-management of asthma in daily life presents some critical aspects: patients report being unable to take medicines correctly (25.4%), an inability to identify worsening signs (19%) and monitor clinical parameters (57.1%)

30 Monitoring the adherence to beclomethasone in asthmatic children and adolescents through four different methods Jentzsch et al. Allergy 2009

31 Adherence rate to inhaled corticosteroids and their impact on asthma control Lasmar et al. Allergy 2009

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33 Respiratory Medicine (march 2011) Critical mistakes: 12% for MDIs 35% for Diskus 35% for HandiHaler 44% for Turbuhaler. Strongest association between inhaler misuse and: older age (p = 0.008) lower schooling (p = 0.001) lack of instruction received for inhaler technique by health caregivers (p < 0.001). Inhaler misuse was associated with: increased risk of hospitalization (p = 0.001) emergency room visits (p < 0.001) courses of oral steroids (p < 0.001) and antimicrobials (p < 0.001) poor disease control evaluated as an ACT score (p < )

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36 TAKE HOME MESSAGES Il controllo dell’asma è ancora lungi dall’essere raggiunto rimanendo una rilevante criticità clinica La possibilità di individuare un Fenotipo stabile dalle indagini genetiche attualmente è ancora remota Il controllo dell’asma è un indice composito e non può basarsi sul solo sui sintomi riferiti dal paziente. Altri parametri devono essere ad esso associati come l’educazione del paziente al corretto utilizzo del device. Il ruolo dei singoli parametri non è chiaro e verosimilmente è variabile nei diversi fenotipi. L’aderenza al trattamento e il momento educativo appaiono le criticità gestionali essenziali nell’ottenimento del controllo dell’asma

37 Giovanni Florio, Roberta Pio, Agostino Rubano, Francesca Scotese, Anna Strollo, Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of Battipaglia, ASL Salerno, Salerno, Italy Cristoforo Incorvaia, MD, Allergy/Pulmonary rehabilitation, ICP Hospital, Milan, Italy Sebastiano Gangemi MD School and Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, Messina, Italy and Institute of Clinical Physiology, IFC CNR, Messina Unit, Italy Antonella Saija, MD, Farmaco-Biologico Department, School of Pharmacy, University of Messina, Messina, Italy Centro di Riferimento Aziendale per la Cura delle Malattie Allergiche ed Immunologiche Gravi ASL SALERNO Facoltà di Medicina e Chirurgia Università di Napoli Federico II Ospedale Santa Maria della Speranza, BATTIPAGLIA (SA) (Direttore Sanitario: Rocco Calabrese)

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