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Possibilità terapeutiche e “il diritto” all’eradicazione Simone Marcotullio 8 Maggio 2014 HCV Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie a.

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1 Possibilità terapeutiche e “il diritto” all’eradicazione Simone Marcotullio 8 Maggio 2014 HCV Seminario Nadir Iniziativa resa possibile grazie a fondi istituzionali dell’Associazione

2 Fotografia ad Aprile 2014 Numerosi studi alla conferenza EASL (European Association for the Study of Liver Diseases) di Londra, Aprile 2014, ci hanno fornito un volume impressionante di dati, che di fatto ci portano alla cura dell’HCV attraverso farmaci efficaci, tollerabili da assumersi per via orale e per breve periodo.

3 Marcatori, Efficacia, Tollerabilità Gli studi dei farmaci più avanzati nello sviluppo riportano percentuali altissime di SVR12 (% di risposta virologica dopo 12 settimane di interruzione del trattamento, marcatore considerato equivalente alla cura) in oltre il 95% dei pazienti, utilizzando 12 settimane di trattamento. Potrebbero essere possibili anche periodi minori di trattamento. La tollerabilità della maggior parte di questi farmaci è estremamente elevata, con pochi effetti collaterali e pochissime interruzioni causa trattamento.

4 Eliminazione del virus in vari contesti La rapida eliminazione del virus (viral clearance) è ora riportata in studi riguardanti la malattia epatica compensata e scompensata, compreso persone che sono già state sottoposte a trattamento di tutte le generazioni (anche DAA), anche in situazione di reinfezione post- trapianto e anche nelle persone con coinfezione HIV/HCV.

5 La fruibilità del trattamento candida i nuovi farmaci a diventare protagonisti reali dell’eradicazione dell’HCV: il trattamento come prevenzione può dunque diventare un paradigma anche per questo virus: – L’SVR12, infatti, è associato alla riduzione della progressione della malattia epatica, del cancro al fegato e della mortalità. – Le nuove terapie non solo cureranno dall’HCV, ma salveranno vite e preverranno, essendo l’HCV una malattia infettiva, la trasmissione di nuove infezioni facendone diminuire l’incidenza sia tra i fruitori di droghe iniettive sia nelle popolazioni in cui è già stata rilevata la trasmissione sessuale (esempio: MSM).

6 Studi di tante…(troppe?) tipologie! Siamo davanti ad un fiorire di studi, di ampie e piccole dimensioni, miranti di fatto a: Verificare l’efficacia dei farmaci in vari contesti; Richiedere indicazioni specifiche alle autorià regolatorie da parte dei produttori. La metodologia degli studi sovente non è paragonabile a quelli di HIV: imprecisioni metodologiche, dati su alcune situazioni (es.: aderenza) carenti e/o inspiegabili. C’è l’impressione che il passaggio alla real life avrà un ruolo importante nella definizione dell’effectiveness vs. l’efficacy. In questo contesto, sarà sufficiente la potenza di questi farmaci ad azzerare tutti i potenziali caveats?

7 Resistenze Differentemente dall’HIV, il problema delle resistenze ai farmaci al basale [possono essere associate ai polimorfismi (RAPs) e alle varianti (RAVs)] è spesso ‘superato’ grazie alla potenza del trattamento oppure non sono chiaramente correlate al successo del trattamento. Ragioni: – Potenza dei farmaci; – Assenza di riserve virali archiviate; – Numero di molecole a diversi meccanismi da combinare a disposizione. Tuttavia, al momento ci sono pochi dati per comprendere l’impatto di mutazioni emergenti e cross-resistenza tra le classi in funzione di un oculato sequenziamento del trattamento.

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9 Industria e sviluppo Molte industrie hanno combinazioni proprie, alcune di queste sono già co-formulate in Fixed Dosed Combinations. La maggior parte delle combinazioni sono principalmente contro il genotipo 1, tuttavia sofosbuvir (Gilead), il GS-5816 e il daclatasvir (BMS) hanno attività virale contro più genotipi. Altre aziende (es.: Abbvie) hanno combinazioni efficaci contro il genotipo 1 e 4. Potrebbero profilarsi situazioni differenti di mercato e di corrispondenti policy di prezzo proprio su queste distinzioni.

10 SOFOSBUVIR, LEDIPASVIR E GS-5816 (GILEAD) Sofosbuvir (Sovaldi®) è già approvato in Europa e in USA. Sono stati presentati all’EASL nuovi risultati su differenti popolazioni (malattia epatica avanzata, cirrosi scompensata e post trapianto, in persone che hanno già utilizzato la molecola e altri DAA, nella coinfezione con HIV). SOF (400 mg) è attivo contro tutti i genotipi, ma leggermente meno contro il genotipo 3 (G3). Ledipasvir (GS-5885) al dosaggio di 90 mg è principalmente attivo contro il G1. Gilead ha già prodotto una co-formulazione con SOF in un’unica compressa e sono stati presentati studi con la coformulazione anche su persone HIV/HCV. GS-5816 è un inibitore del NS5A, attivo contro i G1-6. La SVR12 in studi di fase II è > 95% con SOF (più basse le percentuali per i G 4, 5, and 6).

11 ABT-450/R/ABT-267, ABT-333 (ABBVIE) ABT-450/ritonavir e ABT-267 (ombitasvir) co-formulati in un’unica pillola (150 mg/100 mg/25 mg). [“2D”] +ABT-333 (dasabuvir, 250 mg) BID. [“3D”], attivo solo sul G1. Alta % di SVR12 (>95%) per i genotipi 1a e 1b, anche su pazienti pretrattati con PegIFN + RBV. Per il G4, la combinazione ABT-450/ritonavir + ABT Ribavirina ha fornito SVR12 del 100% (con RBV) e del 91% (senza RBV) con 12 settimane di trattamento. 3D + RBV in pazienti con cirrosi compensata ha fornito SVR12 del 92% (12 settimane di trattamento) e del 96% (24 settimane di trattamento).

12 MK-5172 e MK-8742 (MERCK) MK-5172 (NS3/4A PI) e MK-8742 (NS5A inibitore) sono attivi contro il G1 (in corso studi su altri G). In generale SVR 12 > 96%. Presentati nuovi dati con o senza RBV, con cirrosi compensata, su pazienti pre- trattati e su coinfetti HIV/HCV. Prodotta una Fixed Dose Combination (100 mg/50 mg) che sarà utilizzata negli studi di fase III, che includeranno persone con cirrosi. Su coinfezione HIV/HCV, un piccolo studio (n=40) ha fornito una SVR4 del 97% con RBV e del 90% senza RBV. Gli studi di fase III includeranno sia i coinfetti HIV/HCV sia gli utilizzatori di terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppiacei.

13 DACLATASVIR, ASUNAPREVIR E BMS (BMS) Daclatasvir ha dato i migliori risultati in combinazione con SOF (studio non supportato da Gilead), ma un altro studio ha indagato combinazioni (tutti di BMS) con asunaprevir (NS3 PI) e BMS (inibitore del NS5B, NN). Attivi su G1b, con o senza cirrosi, in pazienti naive, ineleggibili/intolleranti a INF o non rispondenti: SVR12 > 80%. Asunaprevir è attivo su G1 e G4. Daclatasvir anche su altri genotipi, ma sperimentato con schemi con INF. Studi in corso con daclatasvir e sofosbuvir per G1-4.

14 SIMEPREVIR (JANSSEN) Simeprevir studiato con Sofosbuvir (studio non supportato da Gilead). G1. I risultati finali, pur su piccoli numeri, si attestano a percentuali di SVR12 attorno al 95%. Farmaco che si sta ridefinendo alla luce di regimi senza interferone.

15 FALDAPREVIR E DELEOBUVIR (BOEHRINGER INGELHIEM) Faldaprevir è attivo sul genotipo 1a. Molecola di minor interesse causa effetti collaterali. Deleobuvir è già stato interrotto per la stessa ragione.

16 GILEAD G1-6 per Sofosbuvir e GS Ledipasvir principalmente attivo contro il G1

17 ABBVIE 3D (ABT-450/r/ABT ABT-333) attivo contro G1. 2D (ABT-450/r/ABT-267) + RBV: G4

18 MERCK/MSD MK-5172, MK-8742: G1,pazienti naïve e pre-trattati con RBV anche in HIV/HCV

19 BMS Daclatasvir, Asunaprevir e BMS

20 Janssen Simeprevir: G1, utilizzato con PEG-INF + RBV e il Sofosbuvir (Gilead)

21 BOEHRINGER INGELHIEM Faldaprevir, Deleobuvir (fermato sviluppo): G1a +/- RBV

22 This tables do not include information on side effects or the role of ribavirin (side effects are usually higher in study arms where ribavirin is included) or for discontinuation due to these or loss to follow-up for other reasons – all of which affect results of ITT analyses. Some studies are only interim data. 1.Gane E et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult to treat populations including geneotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Esteban R et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Osinusi A et al. Retreatment of relapsers to sofosbuvir/ribavirin with sofosbuvir/ledipasvir: complete and rapid virologic suppression by week 4. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Osinusi A et al. Use of sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination for treatment of HCV genotype-1 in patients coinfected with HIV. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Pol S et al. Successful retreatment with sofosbuvir of HCV genotype-1 infected patients who failed prior therapy with peginterferon + ribavirin plus 1 or 2 additional direct-acting antiviral agents. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract Kowdley KV et al. Sofosbuvir/ledipasvir with and without ribavirin for 8 weeks compared to sofosbuvir/ledipasvir for 12 weeks in treatment-naïve non-cirrhotic genotype-1 HCV infected patients: the phase 3 ION-3 study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract 56. Published in NEJM: Kowdley K et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. NEJM 11 April DOI: /NEJMoa Forns X et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C including fibrosing cholestatis hepatitis following liver transplantation. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Afdhal N et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Afdhal N et al. All oral fixed-dose combination sofosbuvir/ledipasvir with or without ribavirin for 12 or 25 weeks in treatment-experienced genotype 1 HCV-infected patients: the phase 3 ION-2 study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O109. Published in NEJM: Afdal N et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. NEJM 12 April DOI: /NEJMoa Published in NEJM: Afdal N et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. NEJM 12 April DOI: /NEJMoa Everson GT et al. Safety and efficacy of treatment with the interferon-free combination of sobosbuvir + GS-5816 for 12 weeks in treatment naïve patients with genotype 1-6 HCV infection. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Mangia A et al. All oral fixed-dose combianation sofosbuvif/ledipasvir with or without ribavirin for 12 or 24 weeks in treatment-naïve genotype 1 HCV-infected HCV-infected patients the phase 3 ION-1 study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral late breaker LB O164. Also published in NEJM: Afdhal N et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. NEJM 12 April DOI: /NEJMoa Also published in NEJM: Afdhal N et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. NEJM 12 April DOI: /NEJMoa Zeuzem S et al. Sapphire II: Phase 3 placebo-controlled study of interferon-free 12 week regimen of ABT-450/r/ABT-267, ABT-333 and ribavirin in treatment-experienced adults with hepatitis C virus genotype 1. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O1. Published in NEJM: Zeuzem S et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. NEJM 10 April OI: /NEJMoa Published in NEJM: Zeuzem S et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. NEJM 10 April OI: /NEJMoa Herzode C et al. Results from the phase 2 PEARL-I study: interferon-free regimens of ABT-450/R + ABT-267 with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Feld JJ et al. Sapphire I: Phase 3 interferon-free, 12 week regimen of ABT-450/r/ABT-267, ABT-333 and ribavirin in treatment-naive adults with hepatitis C virus genotype 1. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O60. Published in NEJM: Feld JJ et al. Treatment of HCV with ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. NEJM 11 April DOI: /NEJMoa Kwo P et al. Results of the phase study M12-999: interferon-free regimen of ABT-450/R/ABT ABT ribavirin in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Poordad F et al. TURQUOISE-II: SVR12 rates of 92-95% in 380 hepatitis C virus genotype-1 infected adults with compensated cirrhosis rates of treated with ABT-450/R/ABT-267 and ABT-333 plus ribavirin (3D+RBV). Oral late breaker LB O163. Published in the NEJM: Poordad F et al. ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. NEJM 12 April DOI: /NEJMoa Published in the NEJM: Poordad F et al. ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. NEJM 12 April DOI: /NEJMoa Ferenci P et al. PEARL III: 12 weeks of ABT-450/R/267 + ABT-333 achieved SVR in >99% of treatment-naïve HCV genotype 1b-infected adults without or without ribavirin. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Late breaker poster abstract P Herzode C et al. Safety and efficacy of the all-oral regimen of MK-5172/MK /- ribavirin in treatment-naïve, non-cirrhotic, patients with hepatitis C genotype 1 infection: the C-WOTHY study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Lawitz E et al. Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± ribavirin in hepatitis C genotype 1 infected patients with cirrhosis or previous null-response: the C-WORTHY study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract Sulkowski M et al. Efficacy and safety of the all-oral regimen, MK-5172/MK /− ribavirin for 12 weeks in GT1 HCV/HIV coinfected patients: the C-WORTHY study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract Gane E et al. Efficacy and safety of MK-5172 plus ribavirun in treatment-naïve patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: final results of the C-SPIRIT study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Poster abstract McPhee F et al. Effect of baseline NS5A polymorphisms on virologic response to the all-oral combinations of daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin in patients with chronic HCV infection. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Manns M et al All-oral dual therapy with daclatasvir and asunaprevir in patients with HCV genotype 1b infections: phase 3 study results. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Kao JH et al. Efficacy and safety of daclatasvir in combination with asunaprevir (DCV+ASV) in cirrhotic and non-cirrhotic patients with HCV genotype 1b: results of the HALLMARK DUAL study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Late breaker poster abstract P Hassanein T et al. All-oral therapy with daclatasvir in combination with asunaprevir and BMS for treatment-naïve patients with chronic HCV genotype 4 infection. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Poster abstract P Gane E et al. An interferon- and ribavirin-free 12-week regimen of once-daily VX-135 and daclatasvir in treatment-naïve patients with genotype 1 HCV infection. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Late breaker poster P Sulkowski M et al Once-daily simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in HCV genotype 1 prior null responders with Metavir F0-2: COSMOS study subgroup analysis. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O Lawitz E et al. Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype 1 prior null-responder/treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR12) results in patients with Metavir F3-4 (cohort 2). 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Late breaker oral abstract Lalezari J et al. High rate of sustained virologic response in patients with HCV genotype-1a infections: a phase 2 trial of faldaprevir, deleobuvir and PPI-668 with and without ribavirin. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract O65.

23 Linee Guida Sia l’EASL sia l’OMS hanno emanato delle Linee Guida. L’EASL di fatto raccomandato tutti i regimi basati sugli ultimi farmaci DAA (Direct Acting Antiviral) con una prospettiva 2014, con la stessa indicazione e scelta del regime indipendentemente dalla contemporanea positività all’HIV. Varie le scelte possibili, a seconda delle disponibilità nelle varie nazioni: si preferiscono comunque i regimi senza INF, quando disponibili, e non si deve essere particolarmente curanti delle Fixed Dosed Combinations delle aziende. L’OMS ha prodotto le prime Linee Guida sulla materia (HCV) per i paesi a medio e basso reddito, dove la maggior parte delle persone con HCV vivono.

24 Farmaci sì, ma… a chi?

25 HIV/HCV: quesito aperto Sono ancora necessari studi specifici su questa popolazione o, allo stato attuale, vanno assimilati ai mono-infetti?

26 All-Oral Therapy With Sofosbuvir Plus Ribavirin For the Treatment of HCV Genotype 1, 2, and 3 Infection in Patients Co-infected With HIV (PHOTON-1) G1 G2 G3 Same conclusions with: Gilead Drugs, Merck drugs, Faldaprevir + PR, Simeprevir + PR. Waiting for Abbvie Drugs. SVR12 rates were similar to those observed in patients with HCV monoinfection.

27 Durata del trattamento: quesito aperto E’ possibile ridurre la durata del trattamento (meno di 12 settimane)?

28 Combination Oral, Hepatitis C Antiviral Therapy for 6 or 12 Weeks: Results of the SYNERGY Trial Anita Kohli, Zayani Sims, Miriam Marti, Amy Nelson, Anu Osinusi, Dimitra Bon, Eva Hermann, Colleen Kotb, Rachel Silk, Gebeyehu Teferi, William T. Symonds, Phil S Pang, John McHutchison, G. Mani Subramanian, Michael A. Polis, Henry Masur, Shyam Kottilil National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Department of Health and Human Services Bethesda, MD

29 Study Design Sofosbuvir (nucleotide NS5B inhibitor) 400 mg / ledipasvir (NS5A inhibitor) 90 mg once daily GS-9669 (non-nucleoside NS5B inhibitor) 500 mg once daily GS-9451 (a protease/ NS3/4 inhibitor) 80 mg once daily Treatment naïve All stages fibrosis Treatment naïve Cirrhosis excluded 0612Week SVR12 Sofosbuvir + Ledipasvir (n=20) Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669 (n=20) Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9451 (n=20) 48 weeks

30 Hepatitis C can be successfully and safely treated in six weeks using 3 direct acting agents with different mechanisms of acting. Addition of a third DAA enabled a shorter duration of therapy. This short duration, simple therapy for HCV may prove relevant for the global elimination of hepatitis C, where uncomplicated, well-tolerated therapy is required to ensure adherence and minimize health care expenditures.

31 Vaccino preventivo: quesito aperto Serve ancora?

32 Conclusioni Interferone ….addio! Chi non lo pensa è fuori dal mondo! (Alcune molecole sono nate con l’INF – vedi le indicazioni – e qualora possibile migreranno a regimi INF-free; altre sono invece già nate così). Si eradica in poco tempo: da patologia cronica a patologia acuta. Alcune aziende hanno prodotti migliori di altre. Al momento vi è un forte problema di accesso. Politiche di prezzo/disponibilità ancora non pienamente definite: c’è spazio per una rivoluzione in questo ambito con scenari inediti e forse non prevedibili …altrimenti vi saranno pericolose conseguenze…(assestamento in due/tre anni).

33 Conclusioni (2) Che ognuno abbia il proprio ruolo! La concertazione non deve ecclissare il diritto alla cura! E forse… non è più tempo di concertazione! Non mettiamo paletti alle cose importanti a causa di problemi irrisolti: che non ci sia una epidemiologia (numeri) chiara non autorizza a non curare! Vi è la tendenza a “non voler risolvere”, anteponendo, talvolta, questioni sì di rilievo, ma non centrali per il diritto alla cura! Chi ha necessità urgente deve poter essere curato con urgenza….ma attenzione, anche chi non ce l’ha ne ha diritto….visto che la fiscalità la paghiamo tutti e visto che l’eradicazione precoce porta benefici sia all’individuo sia alla collettività! Avere responsabilità sociale non significa cancellare il diritto alla cura!

34 Seminario Nadir Iniziativa resa possibile grazie a fondi istituzionali dell’Associazione


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