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* 4 = terapia di mantenimento dopo 2 dosi di induzione * giorni da dedicare alla vita… non alla psoriasi Primo di una nuova classe di farmaci biologici.

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1 * 4 = terapia di mantenimento dopo 2 dosi di induzione * giorni da dedicare alla vita… non alla psoriasi Primo di una nuova classe di farmaci biologici che agisce selettivamente su IL-12 e IL-23, per il trattamento della psoriasi a placche moderata-grave 1 Depositato presso AIFA in data 03/09/2010 RCP in allegato 1. Stelara ® Riassunto delle caratteritiche del prodotto.

2 Stelara ® (ustekinumab): primo di una classe di biologici con meccanismo d’azione unico, altamente selettivo 1-5 Struttura –Anticorpo monoclonale interamente umano Target –Subunità p40 di IL-12 e IL-23 Meccanismo d’azione - ipotesi –Blocca il legame di IL-12 e IL-23 con il recettore IL-12Rβ1 sulle cellule T indifferenziate –Impedisce la differenziazione/espansione clonale delle sottopopolazioni linfocitarie Th1 e Th17 coinvolte nella patogenesi della psoriasi IgG  Anti-p40 umano 1. Stelara ® Riassunto delle caratteritiche del prodotto. 2. Gately MK et al. Annu Rev Immunol. 1998;16: Wilson NJ et al. Nat Immunol. 2007;8(9): Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12): Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xv.

3 IL-12 e IL-23 6,7: come agiscono normalmente 6. Torti DC, Feldman SR. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6): Trinchieri G, Nat Rev Immunol. 2003;3(2):

4 Inibizione di IL-12 e IL-23 con anticorpo anti-p Nestle FO, Conrad C. J Invest Dermatol. 2004;123(6):xiv-xv. 6. Torti DC, Feldman SR. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):

5 2. Gately MK et al. Annu Rev Immunol. 1998;16: Wilson NJ et al. Nat Immunol. 2007;8(9): Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12): Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xv. Viene limitata la differenziazione e l’espansione clonale di Th1 e Th17 L’anticorpo si lega alla subunità p40 di IL-12 e IL-23, impedendo il legame con i loro recettori di superficie Down-regolazione delle citochine infiammatorie Stelara ® ha un meccanismo d’azione unico, altamente selettivo 2-5

6 Clearance Efficacia rapida, significativa e prolungata 8,9 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371:

7 PHOENIX 1 e PHOENIX 2 Gli Obiettivi 8,9 Studi di Fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, multicentrici, su pazienti, che hanno valutato efficacia e sicurezza di Ustekinumab nel trattamento di pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a grave 1,2 Obiettivo primario: −Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un miglioramento PASI >75% dal basale alla settimana 12 Obiettivi secondari: −Percentuale di pazienti con malattia eliminata o minima secondo Physician Global Assessment (PGA) alla settimana 12 −Miglioramento del Dermatology Life Quality Index (DLQI) −Tempo alla perdita della risposta nei soggetti randomizzati a continuare il trattamento di mantenimento o a placebo (PHOENIX 1) −N° visite con risposta PASI 75 (settimane 40-52) nei pazienti trattati con ustekinumab ogni 8 settimane e in quelli trattati ogni 12 settimane (PHOENIX 2) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K, et al. Lancet. 2008;371:

8 PHOENIX 1 e PHOENIX 2 Criteri di inclusione ed esclusione Criteri di inclusione 8,9 Età ≥18 anni Diagnosi di psoriasi a placche da almeno 6 mesi Candidato per fototerapia o trattamento sistemico della psoriasi PASI ≥12 BSA ≥10% Anamnesi negativa o assenza di sintomi di TB attiva Criteri di esclusione 8,9 Forme di psoriasi non a placche Recente infezione grave, sistemica o locale Neoplasia nota (eccetto carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato da almeno 5 anni) Precedente trattamento con un farmaco anti-IL-12 o anti-IL-23 Assunzione di farmaci biologici o sperimentali entro i 3 mesi precedenti Trattamento con terapia sistemica convenzionale per la psoriasi o fototerapia entro le 4 settimane precedenti Trattamento topico per la psoriasi entro le 2 settimane precedenti 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K, et al. Lancet. 2008;371:

9 PHOENIX 1 - Totale 8 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Placebo Pazienti randomizzati Maschi, n (%)175 (68,6%)173 (67,6%)183 (71,8%) Età (anni) *44,8 (12,5)46,2 (11,3)44,8 (11,3) Peso (kg) *93,7 (23,8)93,8 (23,9)94,2 (23,5) Trattamento precedente con: Topici245 (96,1%)239 (93,4%)242 (94,9%) Fototerapia173 (67,8%)169 (66,0%)150 (58,8%) Sistemici convenzionali141 (55,3%)141 (55,1%)142 (55,7%) Biologici134 (52,5%)130 (50,8%)128 (50,2%) Pazienti con tubercolosi latente8 (3,1%)7 (2,7%)10 (3,9%) PHOENIX 1 Caratteristiche demografiche simili al basale 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: *Media (DS)

10 PHOENIX 2 - Totale 9 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Placebo Pazienti randomizzati Maschi, n (%)283 (69,2%)274 (66,7%)283 (69,0%) Età (anni) *45,1 (12,1)46,6 (12,1)47,0 (12,5) Peso (kg) *90,3 (21,0)91,5 (21,3)91,1 (21,6) Trattamento precedente con: Topici393 (96,1%)384 (93,4%)396 (96,6%) Fototerapia286 (69,9%)267 (65,0%)276 (67,3%) Sistemici convenzionali223 (54,5%)224 (54,5%)241 (58,8%) Biologici157 (38,4%)150 (36,5%)159 (38,8%) Pazienti con tubercolosi latente16 (3,9%) 11 (2,7%) PHOENIX 2 Caratteristiche demografiche simili al basale 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371: *Media (DS)

11 PHOENIX 1 - Totale 8 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Placebo Pazienti randomizzati Durata della psoriasi (anni) *19,7 (11,7)19,6 (11,1)20,4 (11,7) BSA (%) *27,2% (17,5)25,2% (15,0)27,7% (17,4) Artrite psoriasica, n (%)74 (29,0%)94 (36,7%)90 (35,3%) Punteggio PASI (0-72) *20,5 (8,6)19,7 (7,6)20,4 (8,6) PGA Marcato o Grave, n (%)114 (44,7%)109 (42,6%)112 (43,9%) Punteggio DLQI (0-30) *11,1 (7,1)11,6 (6,9)11,8 (7,4) PHOENIX 1 Gravità della malattia simile al basale 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: *Media (DS)

12 PHOENIX 2 - Totale 9 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Placebo Pazienti randomizzati Durata della psoriasi (anni) *19,3 (11,7)20,3 (12,3)20,8 (12,2) BSA (%) *25,9% (15,5)27,1% (17,4)26,1% (17,4) Artrite psoriasica, n (%)107 (26,2%)94 (22,9%)105 (25,6%) Punteggio PASI (0-72) *19,4 (6,8)20,1 (7,5)19,4 (7,5) PGA Marcato o Grave, n (%)169 (41,3%)159 (38,7%)160 (39,0%) Punteggio DLQI (0-30) *12,2 (7,1)12,6 (7,3)12,3 (6,9) PHOENIX 2 Gravità della malattia simile al basale 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371: *Media (DS)

13 PHOENIX 1: disegno dello studio 8 Interruzione vs mantenimento del trattamento nel lungo termine 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:

14 PHOENIX 2: disegno dello studio 9 Frequenze diverse di somministrazione 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:

15 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Clearance rapida e significativa con solo 2 somministrazioni sottocutanee Risposta PASI 75 rapida già alla settimana Pazienti (%) Settimane 79% 71% 85% 76,1% Iniezione di ustekinumab Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mg

16 Risposta PASI 75 a 12 settimane: PHOENIX 1 simile a PHOENIX 2 Pazienti (%) Placebo (n=255) 45 mg (n=255) 90 mg (n=256) Placebo (n=410) 45 mg (n=409) 90 mg (n=411) PHOENIX 1PHOENIX 2 3,7 66,7* 75,7* 3,1 67,1* 66,4* 00 *p< vs placebo per ogni confronto PASI 75 alla settimana 12 Endpoint primario in PHOENIX 1 e PHOENIX 2 8,9 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371:

17 Risposta PASI 75 a 28 settimane: PHOENIX 1 simile a PHOENIX 2 Pazienti (%) Ustekinumab 45 mg PHOENIX 1 8 PHOENIX ,2 78,6 0 Ustekinumab 90 mg Ustekinumab 45 mg 69,5 78,5 Ustekinumab 90 mg 0 PASI 75 alla settimana 28 (iniezioni alla settimana 0, 4 e 16) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371:

18 Effetto massimo raggiunto dopo soltanto 3 somministrazioni sottocutanee 100 Pazienti (%) Settimane PASI 75 alla settimana 40 (iniezioni alla settimana 0, 4, 16 e 28) 8 79% 71% Massima efficacia osservata a 24 settimane 85% 76,1% Iniezione di ustekinumab Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mg 8 Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:

19 Risposta PGA : PHOENIX 1 simile a PHOENIX 2 Pazienti (%) Ustekinumab 45 mg PHOENIX 1 8 PHOENIX ,8 66,3 0 Ustekinumab 90 mg Ustekinumab 45 mg 61,2 70 Ustekinumab 90 mg 0 PGA “psoriasi eliminata o minima” a 28 settimane 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371:

20 Miglioramento dell’onicopatia psoriasica in pazienti con psoriasi da moderata a severa Rich P et al. Poster presented at EADV, Sep , Paris. Poster FP1007. Percentuale di pazienti con punteggio PGA ungueale assente o lieve dopo 12 e 24 settimane di trattamento

21 Risposta al trattamento mantenuta con una somministrazione ogni 12 settimane 8 Miglioramento percentuale mediano del punteggio PASI rispetto al basale (settimane 40-76)* *Tutti i pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento o all’interruzione del trattamento alla settimana Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Mediana (%) Placebo Ustekinumab 45 mg ogni 12 settimane Placebo Ustekinumab 90 mg ogni 12 settimane

22 Efficacia nei pazienti naive paragonabile a quella dei pazienti trattati in precedenza con altre terapie Papp K et al. Poster presented at EADV, Sep , Paris. Poster FP1388. PASI 75 a 12 settimane in base al precedente trattamento con altre terapie *p<0.001 vs placebo Pazienti (%) Naïve a trattamenti precedentiPrecedenti trattamenti (n=602) Terapie sistemiche convenzionali (n=729) ,6* 71,8* 67,7* 70,4* Fototerapia (n=436) (n=895) 74,3* 63* Biologici (n=760) (n=571) 0

23 Per i pazienti con psoriasi la pelle può essere solo una parte del problema Negli studi clinici PHOENIX 1 e PHOENIX 2 i pazienti al basale mostravano una compromissione della qualità di vita valutata con l’indice DLQI Punteggio medio DLQI al basale 10 5 PHOENIX Finlay AY, Khan GK. Clin Exp Dermatol. 1994;19: Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371: Punteggio DLQI al basale delle popolazioni degli studi PHOENIX 1 e PHOENIX 2 8,9 PHOENIX 2 9 Punteggio medio in volontari sani 1 11,1 12,2 0,5 11,6 12,6 Stelara 45 mgStelara 90 mg

24 Miglioramento significativo della qualità di vita già dopo 2 somministrazioni sottocutanee 13 Pazienti (%) Placebo 21,4 Ustekinumab 45 mg 71,8* Ustekinumab 90 mg 76,9* 0 *p<0.001 vs placebo † Una riduzione  5 rispetto al basale è considerata clinicamente significativa 26 Pazienti con miglioramento clinicamente significativo (≥5 punti) † del punteggio DLQI a 12 settimane (iniezioni alle settimane 0 e 4) Langley R et al. Presented at WCD, Sep 30 – Oct , Buenos Aires. 26. Khilji FA et al. Br J Dermatol. 2002;147(Suppl 2):50.

25 Miglioramento medio rispetto al basale dei punteggi DLQI, SF-36 PCS e MCS* a 12 settimane 13 - Lebwohl M et al. Poster presented at EADV, Sep , Paris. Poster FP1362. DLQI 10,0 8,0 4,0 2,0 Miglioramento medio 6,0 -2,0 -1,3 PCSMCS 0,0 2,0** -0,5 8,0** 8,7** 0,6 3,2** 2,1** 2,5** Placebo Ustekinumab 90 mg Ustekinumab 45 mg *PCS: componente fisica del questionario SF-36; MCS: componente psicologica del questionario SF-36 **p<0.001 vs placebo Miglioramento significativo della qualità di vita già dopo 2 somministrazioni sottocutanee 13

26 ACCEPT – Il primo studio di confronto diretto tra biologici nella psoriasi disegnato per superiorità 15 Obiettivo primario: confrontare l’efficacia di ustekinumab e di etanercept Gruppi di trattamento*: Ustekinumab 45 mg, alle settimane 0 e 4 Ustekinumab 90 mg, alle settimane 0 e 4 Etanercept 50 mg, due volte alla settimana fino a 12 settimane 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362: *confronto diretto tra ustekinumab ed etanercept nelle prime 12 settimane dello studio.

27 ACCEPT Endpoint principali Endpoint primario 15 ─Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 75 alla settimana 12 Endpoint secondari principali 15 –Percentuale di pazienti con punteggio PGA di psoriasi eliminata (0) o minima (1) alla settimana 12 –Percentuale di pazienti con risposta PASI 90 alla settimana Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:

28 ACCEPT Criteri di inclusione ed esclusione Criteri di inclusione 15 –Età ≥18 anni –Diagnosi di psoriasi a placche da almeno 6 mesi –PASI ≥ 12 –BSA ≥ 10% –PGA ≥ 3 –Candidato per fototerapia o terapia sistemica –Mancata risposta, controindicazione o intolleranza ad almeno una terapia sistemica convenzionale (metotrexate, ciclosporina o PUVA) Criteri di esclusione 15 –Forme di psoriasi non a placche o forme iatrogene –Terapia con biologici entro 3 mesi o 5 emivite del farmaco dall’arroulamento –Precedente trattamento con etanercept o ustekinumab –Farmaci sistemici per la psoriasi o fototerapia entro 4 settimane dall’arruolamento –Farmaci topici per la psoriasi entro 2 settimane dall’arruolamento –Infezione seria recente o storia pregressa di infezioni croniche o ricorrenti. –Neoplasia (eccetto tumore a cellule basali, tumore a cellule squamose o cancro cervicale in situ trattati e senza evidenza di recidiva almeno negli ultimi 5 anni) 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:

29 ACCEPT Studio in doppio cieco vs controllo attivo Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:

30 ACCEPT: Efficacia di ustekinumab statisticamente superiore ad etanercept dopo 12 settimane 15 Pazienti (%) Etanercept (n=347) PASI 75 56,8 67,5* Ustekinumab 45 mg (n=209) 73,8** Ustekinumab 90 mg (n=347) 0 N° di iniezioni 2422 *p=0.01 per la superiorità vs etanercept; **p<0.001 per la superiorità vs etanercept PASI 90 23,1 36,4** 44,7** 0 Etanercept (n=347) Ustekinumab 45 mg (n=209) Ustekinumab 90 mg (n=347) 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:

31 Etanercept (n=347) Ustekinumab 45 mg (n=209) Ustekinumab 90 mg (n=347) Pazienti (%) * 71* 0 PGA psoriasi minima o eliminata *p<0.001 per la superiorità vs etanercept ACCEPT: Efficacia di ustekinumab statisticamente superiore ad etanercept dopo 12 settimane Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:

32 ACCEPT – Consistenza di risposta di ustekinumab ed etanercept negli studi clinici sulla psoriasi 16. Papp KA et al. Br J Dermatol. 2005; 152: ; 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: ; 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371: ; 15 Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362: Pazienti (%) Risposte PASI 75 a 12 settimane Etanercept 50 mgUstekinumab 90 mgUstekinumab 45 mg ACCEPT PHOENIX Papp K et al PHOENIX

33 ACCEPT - Conclusioni –Primo studio di confronto diretto, disegnato per superiorità, tra due farmaci biologici per il trattamento della psoriasi –Alla settimana 12 ustekinumab 45 mg o 90 mg con 2 iniezioni, alle settimane 0 e 4, ha mostrato un’efficacia superiore ad etanercept 50 mg, due volte la settimana –Ustekinumab ed etanercept sono risultati ben tollerati con profili di sicurezza simili nelle 12 settimane di confronto –L’efficacia nello studio ACCEPT è paragonabile a quella osservata negli altri studi clinici su ustekinumab 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:

34 Affidabilità Sicurezza e tollerabilità simili a placebo 8,9 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371:

35 Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 1 8 Eventi avversi (EA) fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=255) Ustekinumab 90 mg (n=255) Placebo (n=255) Pazienti con ≥1 EA147 (57,6%)131 (51,4%)123 (48,2%) EA causa di interruzione del farmaco in studio1 (0,4%)4 (1,6%)6 (2,4%) EA Seri2 (0,8%)4 (1,6%)2 (0,8%) Infezioni80 (31,4%)66 (25,9%)68 (26,7%) Infezioni serie0 (0%)2 (0,8%)1 (0,4%) Neoplasie cutanee0 (0%) Neoplasie non-cutanee0 (0%) Eventi cardiovascolari1 (0,4%)0 (0%) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: I dati sono espressi come numero di pazienti (%)

36 Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 1 8 Eventi avversi (EA) con frequenza  5% in uno qualunque dei gruppi fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=255) Ustekinumab 90 mg (n=255) Placebo (n=255) Infezione delle vie respiratorie superiori18 (7,1%)16 (6,3%) Nasofaringite26 (10,2%)21 (8,2%)22 (8,6%) Artralgia7 (2,7%)6 (2,4%)7 (2,7%) Cefalea14 (5,5%)13 (5,1%)6 (2,4%) Tosse Eritema nel sito di iniezione I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:

37 Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 2 9 Eventi avversi (EA) fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=409) Ustekinumab 90 mg (n=411) Placebo (n=410) Pazienti con ≥1 EA217 (53,1%)197 (47,9%)204 (49,8%) EA causa di interruzione del farmaco in studio1 (0,2%)6 (1,5%)8 (2,0%) EA Seri8 (2,0%)5 (1,2%)8 (2,0%) Infezioni88 (21,5%)92 (22,4%)82 (20,0%) Infezioni serie0 (0%)1 (0,2%)2 (0,5%) Neoplasie cutanee0 (0%)1 (0,2%) Neoplasie non-cutanee0 (0%) 1 (0,2%) Eventi cardiovascolari0 (0%)1 (0,2%)0 (0%) I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:

38 Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 2 9 Eventi avversi (EA) con frequenza  5% in uno qualunque dei gruppi fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=409) Ustekinumab 90 mg (n=411) Placebo (n=410) Infezione delle vie respiratorie superiori18 (4,4%)12 (2,9%)14 (3,4%) Nasofaringite30 (7,3%)28 (6,8%)29 (7,1%) Artralgia14 (3,4%)10 (2,4%)12 (2,9%) Cefalea19 (4,6%) 17 (4,1%) Tosse3 (0,7%)4 (1,0%)7 (1,7%) Eritema nel sito di iniezione6 (1,5%) 1 (0,2%) I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:

39 ACCEPT Eventi avversi fino a 12 settimane 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362: Ustekinumab Etanercept45 mg90 mg Pazienti trattati, n° Durata media del follow-up, n° di settimane12,1 12,2 Esposizione media, n° di somministrazioni23,22,0 Reazioni al sito di iniezione, n° (%)86 (24,8%)9 (4,3%)13 (3,7%) Pazienti con ≥1 EA, n° (%)243 (70,0%)138 (66,0%)240 (69,2%) EA seri, n° (%)4 (1,2%)4 (1,9%)4 (1,2%) EA causa di interruzione del trattamento, n° (%)8 (2,3%)4 (1,9%)4 (1,2%) Infezioni, n° (%)101 (29,1%)64 (30,6%)103 (29,7%) Infezioni che richiedono trattamento, n° (%)34 (9,8%)18 (8,6%)33 (9,5%) Neoplasie, n° (%) - NMSC0 (0%)2 (1,0%)1 (0,3%) - Altre neoplasie0 (0%)1 (0,5%)0 (0%) NMSC: tumore cutaneo non melanoma

40 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Eventi avversi durante la terapia a lungo termine (settimane 40–76) Terapia di mantenimento (ustekinumab) (n=161) Terapia interrotta (Placebo) (n=160) Pazienti con uno o più eventi avversi (EA)108 (67,1%)121 (75,6%) EA comuni*: - Infezione delle vie respiratorie superiori22 (13,7%)21 (13,1%) - Nasofaringite16 (9,9%)17 (10,6%) - Artralgia3 (1,9%)12 (7,5%) - Cefalea6 (3,7%)4 (2,5%) EA causa di interruzione del trattamento3 (1,9%) EA seri1 (0,6%)7 (4,4%) EA di particolare interesse: - Infezioni71 (44,1%)76 (47,5%) - Infezioni serie0 (0%)2 (1,3%) - Carcinomi cutanei2 (1,2%)0 (0%) - Neoplasie non-cutanee0 (0%)1 (0,6%) - Eventi cardiovascolari0 (0%) Profilo di sicurezza simile a placebo nel lungo termine I dati sono espressi come numero di pazienti (%) *EA occorsi in almeno il 5% dei pazienti di uno qualunque dei gruppi di trattamento

41 Una terapia ben tollerata PHOENIX 1 8 PHOENIX 2 9 Anticorpi anti-ustekinumab: Pazienti con anticorpi5,1% (38/746)5,4% (65/1202) TitoloBasso (<1/320)Non disponibile Reazioni nel sito di iniezione: Ustekinumab 0,7% (32/4559) Lieve (32/32) 1% (56/5632) Lieve (55/56) Placebo0,23% (37/16,063)0,4% (67/14,919) Reazioni anafilattiche o malattia da siero Nessuna 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371: Papp K et al. Lancet. 2008;371:

42 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170. Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di infezioni è basso e stabile nel tempo 17 Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mg 0,0 3,0 1,0 2,0 Ustekinumab combinato N Anni-paziente # di eventi (0.90, 1.64) 1.50 (0.07, 2.05) 0.82 (0.49, 1.30) 1.07 (0.68, 1.59) 1.05 (0.54, 1.84) 1.08 (0.56, 1.88) 1.23 (0.40, 2.97) 0.49 (0.01, 2.75) 1.70 (0.35, 4.96) 1.97 (0.54,5.03) Placebo 1,5 anni3 anni Periodo controllato Incidenza per 100 A-p (IC 95%) Infezioni serie

43 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170. Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di infezioni è basso e stabile nel tempo 17 N Anni-paziente Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mgUstekinumab combinato Placebo Infezioni che hanno richiesto terapia antinfettiva ,5 anni3 anni Periodo controllato Incidenza per 100 A-p

44 Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mg 0,0 3,0 1,0 2,0 Ustekinumab combinato N Anni-paziente # di eventi (0.49, 1.00) 0.77 (0.47, 1.19) 0.64 (0.35, 1.08) 0.80 (0.48, 1.27) 0.97 (0.48, 1.74) 0.63 (0.25, 1.30) 0.74 (0.15, 2.16) 0.49 (0.01, 2.75) 1.13 (0.14, 4.09) 0.98 (0.12, 3.55) Placebo Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) è basso e stabile nel tempo 17 1,5 anni3 anni Periodo controllato Incidenza per 100 A-p (IC 95%) 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.

45 Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mg 0,0 3,0 1,0 2,0 Ustekinumab combinato N Anni-paziente # di eventi (0.37, 0.82) 0.46 (0.24, 0.81) 0.69 (0.39, 1.13) 0.36 (0.15, 0.70) 0.09 (0.00, 0.49) 0.63 (0.25, 1.30) 0.25 (0.01, 1.37) 0.49 (0.01, 2.75) 0.57 (0.01, 3.15) 0.00 (0.00, 1.47) Placebo I tassi di neoplasie non NMSC in 3 anni sono stati in linea con quelli attesi nella popolazione generale del database SEER (che copre circa il 26% della popolazione statunitense) SIR (IC 95%)= 1.05 ( ) Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di altre neoplasie è basso e stabile nel tempo 17 Incidenza per 100 A-p (IC 95%) 1,5 anni3 anni Periodo controllato 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.

46 Ustekinumab 45 mgUstekinumab 90 mg 0,0 1,5 anni3 anni 3,0 1,0 2,0 Ustekinumab combinato N Anni-paziente # di eventi (0.22, 0.59) 0.35 ( 0.16, 0.66) 0.41 (0.19, 0.78) 0.44 (0.21, 0.82) 0.35 (0.10, 0.90 ) 0.54 (0.20, 1.17) 1.23 (0.40, 2.87) 0.98 (0.12, 3.56) 0.00 (0.00, 1.69) 1.47 (0.30, 4.31) Incidenza per 100 A-p (IC 95%) Periodo controllato Placebo * IM, ictus e morte CV 0.55 (0.01, 3.06) I tassi di IM e ictus erano simili o inferiori a quelli attesi nella popolazione generale del database Framingham – SIR (IC 95%)=0.52 ( ) Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori* è basso e stabile nel tempo Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.

47 Parametri di laboratorio: analisi integrata della sicurezza Nessun impatto di Ustekinumab sui parametri delle analisi di routine 18 Emocromo completo inclusa formula leucocitaria Ematochimica: elettroliti, funzionalità epatica e renale Nessuna variazione sostanziale nei seguenti parametri: 18,19 Livelli sierici di TN alfa e altre citochine Percentuale di linfociti T (CLA) (antigene linfocitario cutaneo) Risposta Th1/Th2 a stimoli esterni 18. Disponibile su: 19. Reddy M et al. J Dermatol 2010; 37:

48 Risposta ai vaccini: analisi integrata della sicurezza 20 Nessun impatto sulla risposta al vaccino antitetanico e a Pneumovax (Fase 1) Tossicologia nei primati: Risposta normale alla risposta vaccinale cellule T-dipendente nei primati (KLH) 20. Brodmerkel C et al., J Drugs Dermatol 2010; 9 (6): Depositato presso AIFA in data 03/09/2010

49 Praticità Solo 1 dose ogni 12 settimane* * dopo 2 dosi di induzione

50 Minimizza il tempo impiegato per assumere la terapia 21 Dopo 2 dosi iniziali, le iniezioni sottocutanee di Stelara ® si somministrano ogni 12 settimane 21 La posologia raccomandata di STELARA è una dose iniziale di 45 mg somministrata per via sottocutanea alla settimana 0, seguita da una dose di 45 mg alla settimana 4 e, successivamente, ogni 12 settimane. In pazienti con un peso superiore a 100 kg la dose da somministrare è di 90 mg per via sottocutanea alla settimana 0, seguiti da una dose di 90 mg alla settimana 4 e, successivamente, ogni 12 settimane. È stato dimostrato che la dose di 45 mg è efficace anche in pazienti con un peso >100 kg. Tuttavia, per questa categoria di pazienti, la dose di 90 mg ha evidenziato una maggiore efficacia Stelara ® Riassunto delle caratteritiche del prodotto Dose aggiustata in base al peso corporeo 21 GennaioFebbraioMarzoAprile MaggioGiugnoLuglioAgosto SettembreOttobreNovembreDicembre Inizio della terapia* Peso del paziente Dose di Stelara ® raccomandata ≤100kg 45 mg >100kg 90 mg Dose di mantenimento (ogni 12 settimane)


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