PRINCIPI DI PATOLOGIA GENERALE

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1 PRINCIPI DI PATOLOGIA GENERALE
DEFINIZIONE DELLO STATO DI SALUTE: Corrisponde ad una situazione di regolato ed equilibrato funzionamento di tutto l’organismo detto “omeostasi” OMEOSTASI: L’insieme dei meccanismi messi in atto da ogni essere vivente pluri o monocellulare, per mantenere in equilibrio le varie funzioni tra loro e l’ambiente esterno . La capacità di una cellula o di un organismo di mantenersi in uno stato fisiologico costante, indipendentemente dalle variazioni chimico-fisiche esterne. Tra le piu’ importanti funzioni che contribuiscono al mantenimento della condizione omeostatica sono: i meccanismi che presiedono all’equilibrio idro-elettrolitico, equlibrio acido-base, meccanismi che regolano la termoregolazione, equilibrio emocitopoietico-emocateretico.

2 PRINCIPI DI PATOLOGIA GENERALE
La PATOLOGIA GENERALE è stata definita come la Scienza che si occupa del COME e PERCHE’ avviene il turbamento dello stato di salute La PATOLOGIA GENERALE mira a comprendere i meccanismi molecolari e biochimici che sono alla base delle malattie. Studia le CAUSE (EZIOLOGIA) e i MECCANISMI (PATOGENESI) che determinano le malattie.

3 PRINCIPI DI PATOLOGIA GENERALE
STATO MORBOSO: Condizione patologica stazionaria spesso asintomatica risultante da un equilibrio che si verifica tra la noxa etiologica e la reattività dell’organismo. Es. miopia, presbiopia, presenza di cicatrici, agenesia renale. MALATTIA : la malattia è il turbamento della funzione di uno o piu’ organi che si riflette in una modificazione della condizione omeostatica originaria ed induce contemporaneamente uno stato di reattività dell’organismo. Non ha le caratteristiche di una condizione statica ma di una condizione dinamica, cioe’ in evoluzione. La malattia produce quasi sempre fenomeni soggettivi ed obiettivi che vanno sotto il nome di “sintomi”.

4 CELLULA Nella cellula si possono distinguere:
Membrana cellulare, il rivestimento esterno della cellula Nucleo con gli acidi nucleici, DNA e RNA Citoplasma, sostanza gelatinosa contenente i vari elementi della cellula Organuli, sono una serie di organi interni alla cellula, suddivisi in compartimenti e circondati da citoplasma, separati da esso attraverso la membrana plasmatica

5 CELLULA

6 CELLULA MEMBRANA CELLULARE
La membrana cellulare, anche detta membrana plasmatica o plasmalemma, è un sottile rivestimento che delimita la cellula in tutti gli organismi viventi. Formata in prevalenza da lipidi, e più precisamente fosfolipidi, viene chiamata anche bilayer fosfolipidico. Nella componente lipidica si vanno a collocare, con importanti funzioni fisiologiche, proteine e una piccola percentuale di glucidi, in forma di glicoproteine e glicolipidi, e di molecole di colesterolo che la stabilizzano. Negli organismi procarioti è ricoperta da un rivestimento protettivo chiamato parete cellulare, assente invece negli eucarioti animali; nelle cellule eucariotiche vegetali essa è presente sottoforma di una parete cellulare primaria (composta principalmente da pectina) e di una parete cellulare secondaria (composta principalmente da lignina).

7 CELLULA CITOPLASMA Il citoplasma è una soluzione acquosa dalla consistenza gelatinosa al cui interno vi sono i vari organuli che compongono la cellula: mitocondri, ribosomi, apparato di Golgi, reticolo endoplasmatico granulare (o ruvido), reticolo endoplasmatico liscio, lisosomi.

8 CELLULA NUCLEO NUCLEOLO

9 CELLULA NUCLEO Il nucleo è il centro di comando da cui partono tutti gli ordini che regolano la vita della cellula. Nelle cellule eucariotiche, esso è immerso nel citoplasma, delimitato da una membrana nucleare (detta anche cisterna perinucleare). Il nucleo è ricoperto da una membrana nucleare che permette il passaggio nel nucleo solamente a determinate sostanze. Il nucleo contiene DNA (acido deossiribonucleico), abbinato a delle proteine strutturali; questa unione forma delle lunghissime fibre dette cromatina. Durante la riproduzione cellulare, la cromatina si spiralizza, formando i cromosomi.

10 CELLULA Il nucleolo è l'organulo responsabile della sintesi dell'RNA ribosomiale (rRNA). Si tratta di una struttura fibrosa e granulata presente in una o più copie nel nucleo cellulare della maggior parte delle cellule eucariotiche superiori, specialmente quelle che presentano una attiva sintesi proteica. Al microscopio ottico appare come un granulo rotondeggiante, non delimitato da membrana e circondato da uno strato di cromatina condensata. È costituito da tratti di DNA che codificano per l'RNA ribosomiale, da filamenti di rRNA nascenti e da proteine.

11 DNA L'acido desossiribonucleico o deossiribonucleico (DNA) è un acido nucleico che contiene le informazioni genetiche necessarie alla biosintesi di RNA e proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto funzionamento della maggior parte degli organismi viventi. Dal punto di vista chimico, il DNA è un polimero organico costituito da monomeri chiamati nucleotidi. Tutti i nucleotidi sono costituiti da tre componenti fondamentali: 1) un gruppo fosfato 2) il deossiribosio (zucchero pentoso) 3) base azotata che si lega al 1C’ dello zucchero deossiribosio con legame N-glicosidico. Quattro sono le basi azotate che possono essere utilizzate nella formazione dei nucleotidi da incorporare nella molecola di DNA: le purine (adenina, guanina) e le pirimidine ( citosina, timina e uracile).

12 DNA Negli organismi viventi, il DNA non è quasi mai presente sotto forma di singolo filamento, ma come una coppia di filamenti saldamente associati tra loro. Essi si intrecciano tra loro a formare una struttura definita doppia elica. Ogni nucleotide è costituito da uno scheletro laterale, che ne permette il legame covalente con i nucleotidi adiacenti, e da una base azotata, che instaura legami idrogeno con la corrispondente base azotata presente sul filamento opposto.

13 DNA La struttura laterale del DNA è composta da unità ripetute ed alternate di gruppi fosfato e di 2-deossiribosio, uno zucchero pentoso (a cinque atomi di carbonio) che si lega ai fosfati adiacenti attraverso legami fosfodiesterici presso il terzo ed il quinto carbonio; in pratica, ogni molecola di fosfato forma un ponte molecolare collegando, attraverso legami fosfodiesterici, il carbonio in posizione 3′ di una molecola di deossiribosio con quello in posizione 5′ dello zucchero successivo. Conseguenza di questi legami asimmetrici è che ogni filamento di DNA ha un senso, determinato dalla direzione dei legami fosfodiesterici. In una doppia elica, il senso di un filamento è opposto a quello del filamento complementare

14 CELLULA RIBOSOMI Ribosomi sono granuli scuri presenti nel citosol, sulla membrana nucleare e sul reticolo endoplasmatico rugoso (RER);sono composti da RNA ribosomiale (r-RNA) e materiale proteico. La loro funzione è quella di sintetizzare le proteine partendo da una catena di RNA messaggero (m-RNA). I ribosomi si associano quasi sempre in gruppi, denominati poliribosomi o polisomi, costituiti da 3 a 30 ribosomi legati da un esile filamento di mRNA. Il ribosoma ha come funzione essenziale quella di leggere il messaggio proveniente dal DNA e di tradurlo, e la traduzione consiste nella sintesi di proteine.

15 CELLULA RETICOLO ENDOPLASMATICO RUVIDO
Il reticolo endoplasmatico ruvido è costituito da una serie di membrane piegate l'una sull'altra a formare tubuli e sacchetti (una prosecuzione della membrana nucleare), mentre il termine ruvido si riferisce al fatto che la sua superficie è punteggiata di corpiccioli, i ribosomi. Compito del ribosoma è quello di sintetizzare proteine tramite la sintesi proteica. Una volta ottenuta la proteina, questa viene racchiusa in una membrana (gemmazione della vescicola di transizione) che, trovatasi nel citoplasma può fuoriuscire dalla cellula per esocitosi, sostare nel citoplasma o andare nell'apparato di Golgi dove verrà modificata.

16 CELLULA APPARATO DI GOLGI
L' APPARATO DI GOLGI è adibito a rifinire e rendere fruibili le sostanze prodotte dai ribosomi che verranno utilizzate dalla cellula stessa o espulse. Esso è formato da sacche membranose impilate le une sulle altre, che modificano proteine e lipidi, sintetizzano carboidrati e "impacchettano" le molecole che devono essere trasportate all'esterno della cellula. Anche se può variare leggermente a seconda delle cellule studiate, in linea di massima la sua struttura è pressoché uniforme: è formato da dittiosomi, strutture formate a loro volta da sacculi appiattiti e da piccole formazioni cave, le vescicole golgiane. I sacculi sono posti gli uni sopra gli altri e possono trovarsi singolarmente nel citoplasma o associati nei cosiddetti corpi golgiani. I sacculi che si trovano localizzati in prossimità del nucleo sono detti inferiori o prossimali e costituiscono la regione cis del dittiosoma. I sacculi che invece si trovano localizzati in prossimità della superficie cellulare sono detti superiori o distali e costituiscono la regione trans dello stesso dittiosoma.

17 APPARATO DEL GOLGI

18 CELLULA RETICOLO ENDOPLASMATICO LISCIO
Il reticolo endoplasmatico LISCIO è costituito da una serie di membrane piegate l'una sull'altra non guarnite di ribosomi. E’ costituito a vescicole e/o tubuli. Svolge un ruolo principale nella sintesi di lipidi, e negli epatociti è sede di processi di detossificazione farmacologica, nella sintesi di ormoni steroidei e nell’immagazzinamento di calcio nelle cellule muscolari.

19 CELLULA LISOSOMI I lisosomi sono organuli facenti parte del citoplasma delimitati da una membrana propria di natura fosfolipidica, al cui interno sono racchiusi degli enzimi idrolitici capaci di idrolizzare, cioè di rompere i legami delle macromolecole biologiche. Sono adibiti a digerire tutte quelle sostanze inutili o dannose alla cellula. Sono presenti solo nelle cellule eucariote animali. Si trovano anche nei globuli bianchi per assolvere il compito di distruggere le macromolecole biologiche di microorganismi patogeni. Dunque i lisosomi si possono definire organuli digestivi che eliminano le sostanze di rifiuto della cellula e i microrganismi nocivi. I lisosomi si fondono con i vacuoli alimentari in ingresso e sottopongono i nutrienti all'attività digestiva degli enzimi, rendendoli così disponibili per la cellula.

20 CELLULA PEROSSISOMA Il perossisoma è un organello cellulare vescicolare, di circa 0,5-1 μm di diametro, ubiquitario negli eucarioti, separato dal citoplasma da una membrana, che contiene almeno 50 enzimi ossidativi. All’interno delle cellule epatiche vi possono essere fino a 600 perossisomi al cui interno è a volte rintracciabile un nucleo denso (che contiene vari enzimi urato ossidasi, catalasi, D-aminoacido ossidasi). Essi furono scoperti da Christian de Duve a seguito dei suoi studi condotti negli anni ‘60 del XX secolo. I perossisomi esercitano molte azioni che vanno dall’ossidazione degli acidi grassi a lunga catena (detta beta-ossidazione), alla sintesi del colesterolo e degli acidi biliari nelle cellule epatiche, alla produzione di plasmalogeni, al metabolismo degli amminoacidi e delle purine ed allo smaltimento dei composti metabolici tossici. I perossisomi elaborano al loro interno il perossido di idrogeno (H2O2), da cui presero il nome a seguito dei processi di ossidazione, catalizzati da vari enzimi (urato ossidasi, glicolato ossidasi, amminoacido ossidasi), che per svolegersi necessitano di ossigeno molecolare (O2). Il perossido di idrogeno è altamente reattivo ed ha azione ossidante per cui viene subito eliminato dall’enzima catalasi (uno dei più rappresentati) che catalizza la seguente reazione: 2 H2O2 → O2 + 2 H2O

21 CELLULA Mitocondrio: la Centrale d'energia
La centrale energetica della cellula è costituita dal mitocondrio (dal Greco μιτος o mitos, filo + κουδριον o khondrion, granulo). Si tratta di un organello, rilevabile in quasi tutte le cellule eucariote. Essi convertono le molecole ricavate dal cibo in energia nella forma di ATP attraverso il processo della fosforilazione ossidativa. Una cellula eucariota normalmente contiene circa 2,000 mitocondri, i quali occupano circa un quinto del suo volume totale.I mitocondri contengono un DNA mitocondriale, che è indipendente da quello situato nel nucleo della cellula. L'Adenosintrifosfato o ATP è un ribonucleotide trifosfato formato da una base azotata, cioè l'adenina, dal ribosio, che è uno zucchero pentoso, e da tre gruppi fosfato. È uno dei reagenti necessari per la sintesi dell'RNA, ma soprattutto è una sostanza-chiave per il metabolismo energetico. Esso viene idrolizzato ad ADP (adenosindifosfato), che viene riconvertito in ATP mediante vari processi.

22 MITOCONDRI Struttura del mitocondrio
Ogni mitocondrio contiene una membrana esterna e una interna composte da un doppio strato fosfolipidico e proteine. Le due membrane, tuttavia, hanno proprietà differenti. A causa della sua organizzazione a doppia membrana, vi sono 5 compartimenti distinti all'interno del mitocondrio. Vi è la membrana esterna, lo spazio intermembrana, la membrana interna, lo spazio delle creste (formate dalle inflessioni della membrana interna) e la matrice. La dimensione dei mitocondri varia da 1 a 10 micrometri. I mitocondri è come se fossero i polmoni della cellula e procurano energia a essa per la sua sopravvivenza.

23 MITOCONDRI

24 CELLULA Funzioni del mitocondrio
Anche se è ben noto che i mitocondri convertono materiali organici in energia per la cellula sotto forma di adenosintrifosfato, essi giocano anche un ruolo fondamentale in alcune funzioni metaboliche, come: Morte cellulare programmata grazie all'apoptosi Proliferazione cellulare Regolazione dello stato ossidativo della cellula Sintesi dell'Eme Sintesi di steroidi Conversione dell'energia Il ruolo più importante dei mitocondri è la produzione di ATP acronimo di adenosintrifosfato. Questo è compiuto ossidando i derivati principali della glicolisi: il piruvato e il NADH prodotti nel citoplasma. Tale processo di respirazione cellulare, nota anche come respirazione aerobica, dipende dalla presenza di ossigeno. Quando l'ossigeno scarseggia i prodotti della glicolisi vengono metabolizzati mediante la respirazione anaerobica, un processo che è indipendente dai mitocondri. La produzione di ATP dal glucosio ha un'efficienza di circa 15 volte superiore durante la respirazione aerobica rispetto a quella anaerobica.

25 MITOCONDRI

26 RESPIRAZIONE CELLULARE
In biochimica si usa il termine di respirazione in senso microscopico per riferirsi ai processi molecolari che implicano consumo di O2 e formazione di CO2 da parte della cellula. La respirazione cellulare è schematizzata in tre stadi: Glicolisi Ciclo di Krebs Fosforilazione ossidativa

27 GLICOLISI fosforilazione del glucosio: alla molecola di glucosio vengono aggiunti due gruppi fosfato, forniti da due molecole di ATP che a loro volta diventano ADP. Si forma così glucosio 1,6-difosfato;

28 CELLULA Nel primo stadio le molecole organiche combustibili (glucosio, acidi grassi, alcuni amminoacidi) vengono trasformate in acetil-coenzima A (acetil-CoA). La glicolisi è una catena di reazioni che avvengono nel citoplasma dove il glucosio è degradato ed ossidato ad acido piruvico. L’acido piruvico, poi, entra nei mitocondri dove subisce una decarbossilazione ossidativa formando acetil-CoA Nel secondo stadio l’acetil-CoA viene ossidato a CO2 attraverso il ciclo di Krebs. Il ciclo di Krebs, o ciclo dell'acido citrico, consiste in una serie di reazioni che avvengono all'interno dei mitocondri, nello spazio della matrice. Queste reazioni sono realizzate attraverso otto tappe enzimatiche e hanno lo scopo di ossidare completamente i due carboni del gruppo acetilico dell'acetil-CoA formando due molecole di CO2 in modo però da conservare l'energia libera per la produzione di ATP.

29 CICLO DI KREBS PRINCIPALI REAZIONI     Al termine della glicolisi si formano due molecole di piruvato, che entrano nei mitocondri e vengono trasformate in gruppi acetilici. Ciascun gruppo acetilico, contenente due atomi di carbonio, si lega a un coenzima, formando un composto denominato acetilcoenzima A.

30 CELLULA La fosforilazione ossidativa costituisce la via di sintesi dell’ATP (partendo da ADP e Pi) attraverso il trasferimento di elettroni all’ossigeno ed avviene nelle creste mitocondriali. E’ la tappa finale di tutte le reazioni enzimatiche che prevedono la degradazione ossidativa dei carboidrati, degli acidi grassi e degli amminoacidi nelle cellule aerobiche.

31 RESPIRAZIONE CELLULARE
L'energia che si ricava dalla completa demolizione di una molecola di glucosio attraverso i tre diversi stadi della respirazione cellulare (glicolisi, ciclo di Krebs e catena di trasporto di elettroni), è idealmente di 36 molecole di ATP. In realtà sono 38 le molecole nette di ATP ad essere prodotte, ma 2 di esse vengono consumate per trasportare (tramite trasporto attivo) dal citoplasma alla matrice mitocondriale le 2 molecole di NADH + H+ prodotte nella glicolisi.

32 CICLO DI KREBS

33 DANNO CELLULARE DANNO CELLULARE

34 PRINCIPALI ASPETTI PATOGENETICI DEL DANNO CELLULARE
Quattro sistemi sono particolarmente vulnerabili: Integrità delle membrana plasmatica Respirazione aerobica produzione di ATP Sintesi di proteine enzimatiche e strutturali Integrità del sistema genetico

35 PRINCIPALI ASPETTI PATOGENETICI DEL DANNO CELLULARE
L’EFFETTO PATOLOGICO DIPENDE DA: AGENTE PATOGENO: -TIPO (meccanismo d’azione, potere patogeno) - DURATA D’AZIONE - INTENSITA’ D’AZIONE CELLULA: Tipo - Stato nutritivo e ormonale - Capacità di risposta adattativa cellulare (antiossidanti, sistemi di detossicazione, citochine, ..)

36 DANNO CELLULARE AGENTI FISICI AGENTI CHIMICI AGENTI BIOLOGICI

37 DANNO CELLULARE CAUSE DI DANNO CELLULARE
AGENTI FISICI: RADIAZIONI IONIZZANTI RADIAZIONI ECCITANTI ALTE E BASSE TEMPERATURE CORRENTI ELETTRICHE

38 DANNO CELLULARE AGENTI FISICI RADIAZIONI ECCITANTI:
Infrarosso, visibile, U.V. Radiazioni eccitanti: le radiazioni U.V. hanno massimo effetto biologico Gli acidi nucleici e le proteine subiscono maggiormente gli effetti di tali radiazioni. Il lontano U.V. provoca formazione di DIMERI DI TIMINA a livello del DNA. Nella cute, le cheratine, prodotte dai cheratinociti, assorbono fortemente gli U.V. impedendo di raggiungere gli stadi profondi, si ha ossidazione dei loro gruppi –SH della cisteina IPERCHERATOSI Le radizioni U.V. meno penetranti delle infrarosse, ma piu’ dannose determinano ERITEMA per liberazione locale dei mediatori dell’infiammazione.

39 DANNO CELLULARE RADIAZIONI IONIZZANTI:
Radiazioni elettromagnetiche (raggi X, raggi gamma), radiazioni corpuscolate. Il danno biologico consiste nell’inattivazione diretta di acidi nucleici e proteine e di effetti indiretti sui grassi insaturi delle membrane cellulari. Le proteine vanno incontro a denaturazione con perdita della loro attività. Il DNA puo’ subire danni a livello di un singolo o di entrambi i filamenti, con modificazione chimica delle basi (distruzione delle basi e rottura del legame zucchero-fosfato) con comparsa di mutazioni puntiformi. Gli acidi grassi insaturi (linoleico, linolenico) vanno incontro a perossidazione. A livello subcellulare sono colpiti maggiormente : il nucleo, i mitocondri con alterazione della fosforilazione ossidativa, blocco della sintesi proteica a livello del reticolo endoplasmatico.

40 DANNO CELLULARE RADIAZIONI IONIZZANTI
I tessuti piu’ radiosensibili sono quelli ad alta capacità proliferativa, quali i tessuti emopoietici (midollo osseo con anemie e leucopenie rigenerative e tessuto linfatico), tessuto delle gonadi, delle mucose e dell’epidermide, i tessuti neoplastici in cui pero’ vi è impiego terapeutico delle radiazioni ionizzanti. Radiolabili sono l’occhio (cataratta), l’apparato gastroenterico, il tessuto nervoso.

41 RADIAZIONI USI TERAPEUTICI DELLE RADIAZIONI
Tra gli usi terapeutici "d'urgenza" pensiamo al fatto che i neonati in cui si presenta un ittero (colorazione giallastra della pelle dovuta alla presenza in quantita' eccessiva di bilirubina, una specie di "scarto" tossico della continua rigenerazione del sangue) vengono messi in un'incubatrice speciale con lampade a raggi ultravioletti (radiazioni eccitanti) le quali stimolano un rapidissimo riassorbimento dell'ittero, con l'eliminazione del rischio di danni connessi alla tossicita' della bilirubina (danni cerebrali).

42 RADIAZIONI USI TERAPEUTICI DELLE RADIAZIONI
Onde elettromagnetiche di frequenza elevatissima (infrarosso o visibile) emesse da un laser vengono usate ad esempio per la saldatura della retina e per vari interventi di precisione sull'occhio ma anche su altri organi (laserterapia). Un'altra branca terapica (complessa e molto in evoluzione) e' quella della radioterapia, dai molteplici utilizzi. In questo caso le onde elettromagnetiche hanno frequenze elevatissime e sono caratterizzate da una grande capacita' di alterazione dei tessuti e delle molecole (ionizzazione). Si tratta di onde elettromagnetiche che hanno anche caratteristica corpuscolare, in quanto sono caratterizzate dall'emissione di particelle elementari (protoni, elettroni, neutroni) . Vengono utilizzate per la cura dei tumori.

43 DANNO CELLULARE AGENTI FISICI ALTE TEMPERATURE:
USTIONE DI I°-II°-III° e IV° GRADO USTIONI I° GRADO: Eritema dovuto ad iperemia attiva . Liberazione dei mediatori dell’infiammazione EDEMA riparazione rapida con LIEVE IPERPIGMENTAZIONE. USTIONI II°GRADO: Se lo stimolo termico è piu’ intenso e prolungato si ha lo stesso quadro come sopra piu’ la formazione di bolle o flittene causate da aumento della permeabilità vascolare, con fuoriuscita dai vasi di acqua, sali minerali, fibrinogeno. La riparazione è piu’ lunga ma abbastaza rapida; possibilità di penetrazione di batteri, perdita di liquido per evaporazione o rottura di flittenedesquamazione  IPERPIGMENTAZIONE.

44 DANNO CELLULARE AGENTI FISICI ALTE TEMPERATURE: USTIONI III°GRADO:
Necrosi dei tessuti colpiti. Le zone necrotiche esposte all’aria disseccano e formano le escare. Alla caduta delle escare sulla zona lesa compare tessuto di granulazione in attiva rigenerazione. USTIONI IV°GRADO: Carbonizzazione dei tessuti.

45 DANNO CELLULARE BASSE TEMPERATURE: EFFETTI LOCALI
CONGELAMENTO: I°, II°, III°, IV° grado. I° grado : Gelone. Inizialmente, ischemia locale da vasocostrizione per minore dispersione di calore cui segue flogosi. Cianosi da stasi venosa. Perdita nella zona congelata della sensibilità al dolore e al calore. II° grado: PIEDE DA TRINCEA con trombosi e proliferazione dell’intima con difetti di circolazioneipossia, flogosi essudativabolle e flittene, necrosi superficiale del tessuto colpito e perdita definitiva della sensibilità. III° grado: NECROSI non solo dei tessuti superficiali (cutanei) ma anche dei piani muscolari, e finanche il tessuto osseo. IV° grado: NECROSI + GANGRENA UMIDA dovuta all’impianto di germi patogeni sulla zona necrotica e conseguente colliquazione e perdita di sostanza nella zona colpita.

46 DANNO CELLULARE AGENTI FISICI: BASSE TEMPERATURE: EFFETTI SISTEMICI
ASSIDERAMENTO: Complesso di lesioni provocate dall’esposizione a una temperatura ambientale estremamente bassa cosicche’ l’organismo non è capace di sfruttare i propri meccanismi termoregolatori. Oltre ai danni tissutali comporta nei casi estremi, un progressivo rallentamento della circolazione ematica con riduzione della pressione, del volume totale ematico, e per il passaggio dei liquidi nei tessuti e riduzione della filtrazione renale fino a causare la morte. Quando i centri corticali raggiungono i 32 °C si instaura la NARCOSI DA FREDDO, sotto i 28°C, PARALISI VASOMOTORIA a causa dell’arresto dei centri regolatori, sotto i 27°C FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE con BLOCCO CARDIACO.

47 DANNO CELLULARE AGENTI FISICI: ALTE TEMPERATURE: EFFETTI SISTEMICI
COLPO DI SOLE

48 DANNO CELLULARE COLPO DI SOLE
E’ causato dall’esposizione prolungata dei raggi solari a capo scoperto, con grave sintomatologia consistente in cefalea, delirio, allucinazioni. Caratteristica del colpo di sole è la scottatura di I e II grado e conseguente eritema. Abnorme permeabilizzazione dei capillari aumentata quantità di liquor nei ventricoli e negli spazi subaracnoidei sintomi cerebrali e meningei  in casi gravi, morte. Incidenza maggiore nei paesi tropicali, la copertura del capo con caschi di sughero costituisce un sicuro mezzo preventivo.

49 DANNO CELLULARE CAUSE DI DANNO CELLULARE AGENTI FISICI: ELETTRICITA’
Le correnti di basso voltaggio e debole intensità non sono causa di malattia, ma svolgono effetti fisiologici (ad es. stimolazione dei muscoli e dei nevi). I fenomeni morbosi prodotti dalla corrente elettrica si verificano quando il nostro corpo è attraversato dalla corrente. Le singole parti dell’organismo offrono resistenza elettrica differente . I lipidi delle membrane cellulari si oppongono al passaggio di corrente elettrica. Il sangue ha un’ elevata conducibilità (presenza di acqua), per cui organi molto vascolarizzati offrono poca resistenza. Anche i muscoli sono buoni conduttori di elettricità ; il cuore viene facilmente attraversato dalla corrente elettrica. La cute ha alta resistenza elettrica che diminuisce a seconda del grado di umidità superficiale. IL PASSAGGIO DELLA CORRENTE ELETTRICA NEL CORPO UMANO DETERMINA MIGRAZIONE DEGLI IONI PRESENTI A LIVELLO INTRA-ED EXTRACELLULARE

50 CORRENTE ELETTRICA L'intensità di corrente elettrica, indicata usualmente col simbolo I, è stata assunta come grandezza fondamentale nel sistema internazionale SI. La sua unità di misura è l'ampere (simbolo A). Da essa si ricava l'unità di misura di carica elettrica, il coulomb, che corrisponde alla carica elettrica che fluisce con una corrente (costante) di un Ampere per un secondo. La corrente si divide in corrente alternata e corrente continua. La corrente continua è sempre costante e ha un unico verso di percorrenza. La corrente alternata è variabile e non ha un unico verso di percorrenza.

51 DANNO CELLULARE EFFETTI DELLA CORRENTE ELETTRICA SUL CORPO UMANO LA CORRENTE CONTINUA determina effetti elettrochimici legati al flusso di elettroni con produzione di ioni cloro e solfato, ioni sodio e potassio. A livello cellulare le lesioni dipendono dalla migrazione degli ioni e dalle variazioni di polarizzazione delle membrane. La differenza di carica porta a squilibri biochimici, come modificazioni della solubilità di alcune proteine. A livello del cuore il passaggio di corrente provoca extrasistoli ed aumento della frequenza cui segue fibrillazione prima atriale e poi ventricolare. EFFETTI TERAPEUTICI : Un cuore fibrillante puo’ essere ricondotto alla frequenza normale da un dispositivo particolare a corrente continua che per uno stimolo di breve durata, lo depolarizza tutto contemporaneamente permettendogli di riprendere il ritmo (DEFIBRILLATORE) Valori di corrente Definizione Effetti 1-3 mA SOGLIA DI PERCEZIONE Non si hanno rischi o pericoli per la salute mA ELETTRIFICAZIONE Produce una sensazione di formicolio più o meno forte e può provocare movimenti riflessi. 10 mA TETANIZZAZIONE Si hanno contrazioni muscolari. Se la parte in tensione è stata afferrata con la mano si può avere paralisi dei muscoli, rendendo difficile il distacco. 25 mA DIFFICOLTÀ RESPIRATORIE Si hanno a causa della contrazione di muscoli addetti alla respirazione e del passaggio di corrente per i centri nervosi che sovrintendono alla funzione respiratoria mA ASFISSIA La tetanizzazione dei muscoli della respirazione può essere tale da provocare la morte per asfissia mA FIBRILLAZIONE Se la corrente attraversa il cuore può alterarne il regolare funzionamento, provocando una contrazione irregolare e disordinata delle fibre cardiache che può portare alla morte. [modifica] Voci correlate Campo elettrico

52 DANNO CELLULARE LA CORRENTE ALTERNATA (vi è regolare inversione di polarità) è responsabile di gravi effetti sull’organismo dovuti al continuo cambiamento di direzione degli ioni nelle cellule e nei liquidi extracellulari. (responsabile del maggior numero di incidenti domestici e professionali) Le piu’ dannose sono le correnti a bassa frequenza. Effetti gravi a livello del cuorefibrillazione ventricolare A livello dei muscoli scheletricicontrazione tetanicaparalisi dei muscoli respiratoriasfissia. Le correnti alternate ad elevata frequenza possono essere utilizzate a scopo terapeutico perché producono un effetto termico molto manifesto.

53 CORRENTE ELETTRICA Valori di corrente
Definizione Effetti 1-3 mA SOGLIA DI PERCEZIONE Non si hanno rischi o pericoli per la salute. 3-10 mA ELETTRIFICAZIONE Produce una sensazione di formicolio più o meno forte e può provocare movimenti riflessi. 10 mA TETANIZZAZIONE Si hanno contrazioni muscolari. Se la parte in tensione è stata afferrata con la mano si può avere paralisi dei muscoli, rendendo difficile il distacco. 25 mA DIFFICOLTÀ RESPIRATORIE Si hanno a causa della contrazione di muscoli addetti alla respirazione e del passaggio di corrente per i centri nervosi che sovrintendono alla funzione respiratoria. 25-30 mA ASFISSIA La tetanizzazione dei muscoli della respirazione può essere tale da provocare la morte per asfissia. 60-75 mA FIBRILLAZIONE Se la corrente attraversa il cuore può alterarne il regolare funzionamento, provocando una contrazione irregolare e disordinata delle fibre cardiache che può portare alla morte.

54 USI TERAPEUTICI CORRENTE ELETTRICA ALTERNATA
La TERMOABLAZIONE MEDIANTE RADIOFREQUENZA (RFA) è una tecnica di distruzione tessutale in situ che utilizza l’energia termica generata dalla corrente elettrica alternata ad alta energia prodotta da un generatore, per creare una necrosi coagulativa. La metodica è di largo uso nel trattamento delle neoplasie primitive e secondarie del fegato, ma presenta oggi numerosi altri campi di applicazione. L'impiego della RFA nel trattamento dei tumori sfrutta l'effetto necrotizzante esercitato dal calore sui tessuti biologici

55 DANNO CELLULARE AGENTI CHIMICI: CAUSE DI DANNO CELLULARE
Via d’introduzione Tempo di esposizione Dose Sensibilità di specie di ogni tessuto Possibilità di interferire con le reazioni metaboliche VELENI (DDT, pesticidi, insetticidi, erbicidi, funghi superiori) INQUINANTI AMBIENTALI E ATMOSFERICI FARMACI (digossina, penicillina, alcaloidi dell’oppio) TOSSINE BATTERICHE, FUNGINE (Amanita phalloides), VEGETALI METALLI PESANTI (mercurio, arsenico, bismuto) AGENTI CHIMICI INORGANICI: CCL4 tetracloruro di carbonio, acidi e basi forti. AGENTI CHIMICI ORGANICI: alcaloidi, glicosidi, dinitrofenolo, fluoroacetato.

56 DANNO CELLULARE 2. AGENTI CHIMICI: Meccanismi di azione patogena:
Spostamento del ph del mezzo per effetto della loro natura di acidi o basi. Gli acidi forti provocano denaturazione immediata ed irreversibile delle proteine (causticazione da acidi). Provocano ustioni di III e IV grado che a causa della disidratazione dei tessuti indotta dall’evaporazione dell’acqua formano escare secche cioe’ placche di materiale necrotico che tendono a staccarsi. Le basi forti provocano ustioni della stessa gravità inducendo macerazione dei tessuti con conseguenti escare molli che formano cicatrici retratte e molto deturpanti. I solventi dei lipidi: azione sui lipidi della cellularottura delle membrane cellulari, variazioni di permeabilità. Solventi dei lipidi CCL4 , acetone, cloroformio (gli effetti patologici sono dovuti all’ingestione o alla inalazione dei solventi dei lipidi). Denaturazione delle proteine, alterazione della viscosità, della solubilità (rame,zinco, ferro, tiocianato, cloruro di calcio, urea, guanidina) Danni reversibili o irreversibili aberrazione genetichecancro (Veleni) Bloccano i gruppi-SH degli enzimi bloccando la loro attività (metalli pesanti). Gli esteri organofosforici, DDT, insetticidi, gli erbicidi, bloccano in modo irreversibile l’acetilcolinesterasi con danno della conduzione nervosa.

57 VELENI INORGANICI E ORGANICI:
DANNO CELLULARE VELENI INORGANICI E ORGANICI: TOSSICITA’ DA ACIDO CIANIDRICO E CIANURI L’acido cianidrico e i cianuri provocano rapidamente la morte per anossia istostossica anche se assunti in piccolissima dose, in conseguenza della capacità dello ione CN di inattivare specificamente la citocromossidasi mitocondriale (Con conseguente impossibilità di utilizzazione dell’ossigeno). L’avvelenamento per inalazione di acido cianidrico è stato praticato nelle camere a gas dei campi di concentramento nazisti e lo è tuttora in Nordamerica per i condannati a morte. L’avvelenamento da cianuro viene contrastato con antidoti come iposolfito di sodio che interagiscono con l’emoglobina formando metaemoglobina per la quale i cianuri hanno spiccata affinità dando origine alla formazione di cianometaemoglobina, priva di tossicità. citocromi sono proteine vettori di elettroni che permettono l'utilizzazione dell'ossigeno a livello cellulare. Trasportano gli elettroni da un livello di alta energia ad un livello più basso. Questa liberazione energetica permette all'ATP-sintetasi di produrre molecole di ATP a partire da ADP e gruppo P.

58 DANNO CELLULARE TETRACLORURO DI CARBONIO
All'inizio del XX secolo il tetracloruro di carbonio era ampiamente usato come solvente per il lavaggio a secco, come liquido di raffreddamento e negli estintori. Dal 1940 il suo impiego comincia a diminuire, per via della sua dimostrata tossicità. Solvente dei lipidi e delle membrane cellulari ad alte concentrazioni. Viene metabolizzato nel reticolo endoplasmatico liscio; qui viene scisso in radicale libero CCl3 e ione Cl- . CCl3 in presenza di O2 genera un secondo radicale libero, CCl3 O2 . I due radicali tendono a captare ioni idrogeno da un altro substrato, come per es. un acido grasso insaturo come l’acido arachidonico di cui le membrane cellulari sono ricche, e si trasforma in CHCl3 (cloroformio) che provoca perossidazione lipidica. L’effetto tardivo sulle membrane sarà: rigonfiamento mitocondriale, labilizzazione dei lisosomi, alterazioni della normale permeabilità cellulare.

59 DANNO CELLULARE La perossidazione lipidica è un processo dovuto ai cosiddetti "radicali liberi" (o "perossili"), contenenti ossigeno molecolare con carenza di un elettrone; in virtù di questo, i lipidi contenenti acidi grassi insaturi vengono direttamente ossidati dall’ossigeno molecolare (il danno è in grado di propagarsi mediante una reazione a catena, in quanto i lipidi privati di elettroni tendono a reintegrare la perdita "rubandoli" alle molecole contigue, fino a coinvolgere anche le proteine del nucleo centrale ed il DNA). Quando vi sia un numero limitato di radicali liberi in circolazione nell'organismo, questa azione si esplica soprattutto contro germi e batteri, la cui membrana cellulare viene così erosa. In caso di sovrabbondanza di questi, invece, l'azione coinvolge in modo massiccio le cellule dell'intero organismo, causando il precoce "invecchiamento" delle cellule e nell'insorgere di varie patologie più o meno gravi come, ad esempio, cancro, sclerosi multipla, diabete, artrite reumatoide, enfisema, cataratta, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, ecc.

60 Gli acidi grassi possono essere, in base all'assenza o alla presenza di doppi legami nella catena carboniosa classificati come: Acidi grassi saturi se essi sono assenti. (p. e. acido caprilico C 8:0, acido palmitico C 16:0, acido stearico C 18:0) Acidi grassi insaturi se essi sono presenti, monoenoici se ne è presente uno e polienoici se ne sono presenti più di uno. (p. e. acido oleico C 18:1, acido linoleico C 18:2, acido linolenico C 18:3, acido arachidonico C 20:4) omega-3 quando l'ultimo doppio legame è presente sul terzo carbonio a partire dalla fine. (p. e. acido linolenico C 18:3) omega-6 quando l'ultimo doppio legame è presente sul sesto carbonio a partire dalla fine. (p. e. acido linoleico C 18:2) omega-9 quando l'ultimo doppio legame è presente sul nono carbonio a partire dalla fine. (p. e. acido oleico C 18:1)

61 DANNO CELLULARE CAUSE DI DANNO CELLULARE 3. AGENTI BIOLOGICI:
virus, batteri, protozoi, parassiti, miceti.

62 DANNO CELLULARE TOSSINE BATTERICHE La produzione di tossine sono molecole batteriche che agiscono dannosamente sulla cellula ospite. Per tossina batterica si identifica quella molecola prodotta dal batterio e rilasciata all’esterno per andare a danneggiare cellule anche poste a distanza L'esotossina è un tipo di tossina batterica. Le esotossine si ritrovano negli estratti cellulari e nel terreno di coltura; sono rilasciate all'esterno dai batteri, al contrario delle endotossine che sono invece componenti strutturali interne o della parete cellulare. Come quasi tutte le proteine sono termosensibili, e sono quindi velocemente inattivate dal calore per denaturazione della loro struttura molecolare. Sono proteine solubili a volte glicosilate. Le esotossine sono costituite di due parti: una parte A tossica ed una parte B che funge da legame con la parete cellulare. Sono suddivise in tre gruppi, in base al tipo di azione svolta: Neurotossine: interferiscono con la normale trasmissione degli impulsi nervosi. Citotossine: aggrediscono enzimaticamente le cellule dell'ospite, uccidendole. Enterotossine: attraverso una stimolazione anormale sono responsabili del funzionamento anomalo delle cellule dell'apparato gastroenterico

63 DANNO CELLULARE ESOTOSSINE
Alcune esotossine interagiscono con la membrana cellulare dall’esterno inducendo la lisi della cellula bersaglio. La maggior parte di esse è costituita da due importanti domini (struttura tipo A-B). In uno risiede la porzione enzimatica della molecola (A) responsabile dell’effetto tossico una volta all’interno della cellula, nell’altro risiede la porzione B responsabile dell’ingresso della molecola nella cellula. La subunità B aderisce alla membrana della cellula bersaglio e crea un poro attraverso il quale penetra la subunità A che è quella specificamente tossica e penetra nella cellula.

64 GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
La giunzione neuro-muscolare  Le fibre muscolari sono innervate dalle fibre nervose motorie che originano nei corni anteriori del midollo spinale e nei nuclei motori dell'encefalo. Ogni assone si divide in un certo numero di ramuscoli ciascuno dei quali prende contatto con una fibra muscolare attraverso una sinapsi chiamata  placca motrice (vedi disegno), L'assoplasma delle terminazioni nervose contiene mitocondri ed un grandissimo numero di piccole vescicole, dal diametro di Å ; in queste vescicole si accumula l'acetilcolina  Quando il potenziale d'azione condotto dalla fibra nervosa raggiunge le arborizzazioni terminali situate in corrispondenza della placca motrice si ha la liberazione di acetilcolina che si riversa nello spazio sinaptico e va ad attivare recettori specifici situati sulla membrana postsinaptica. Ne risulta un aumento del flusso ionico che provoca una depolarizzazione locale (potenziale di placca) ; quando questo raggiunge un valore soglia provoca il potenziale d'azione che si propaga ed è seguito dalla contrazione. L'acetilcolina che si è liberata viene rapidamente scissa dall'acetilcolinesterasi dell'apparato sottoneurale (questo enzima è localizzato in corrispondenza od in prossimità del sarcolemma che delimita le fessure secondarie) limitando così la durata della risposta.                                                        

65 GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
La placca neuromuscolare consente la trasmissione dell'impulso nervoso tra una terminazione del nervo motore ed il muscolo. In risposta a questo stimolo avviene la contrazione muscolare. Le terminazioni finali della fibra nervosa costituiscono il cosiddetto terminale presinaptico. Il loro rapporto con la superficie esterna della fibra (sarcolemma) corrispondente, detta superficie postsinaptica, non è diretto, ma mediato da uno spazio, detto spazio sinaptico. Affinché l'impulso superi tale spazio è necessaria la liberazione di un neurotrasmettitore, nello specifico di acetilcolina, da parte del terminale presinaptico; il suo compito è di attraversare lo spazio sinaptico e di consegnare "il messaggio contrattile" alla fibra muscolare. La sinapsi chimica tra nervo e muscolo è chiamata GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

66 ACETILCOLINA L’acetilcolina è un mediatore chimico della trasmissione colinergica in molte zone del sistema nervoso. E’ formata dall’unione della colina e dell’acido acetico .Quando viene liberata va a immagazzinarsi nei recettori della membrana post sinaptica. Questa membrana viene cosi depolarizzata e si va formando un potenziale d’azione nella fibra nervosa o in quella muscolare stimolata. L’acetilcolinesterasi si trova nelle sinapsi tra le cellule nervose e quelle muscolari. Agisce presso le terminazione nervose colinergiche e spezza il legame tra l’acetilcolina e l’acido acetico e ferma la trasmissione dell’impulso nervoso. L’acido acetico e la colina non vanno perduti ma vengono riciclati per sintetizzare nuovi neurotrasmettitori per le prossime contrazioni.

67 ESOTOSSINE Principali Esotossine
Clostridium tetani: la tossina tetanica agisce a livello delle sinapsi motorie bloccando il rilascio dell’acetilcolinesterasi che agisce sui neuroni motori, determinando l’insorgenza di spasmi muscolari dapprima locali e poi generalizzati. Il tetano insorge quale conseguenza delle ferite contaminate con le spore di C.tetani che in ambiente anerobico germinano producendo la tossina. Il tetano viene prevenuto con la vaccinazione. Clostridium botulinum: è la piu’ potente tossina nota all’uomo ed è estremamente reistente al calore. Il botulismo viene contratto per ingestione di alimenti contaminati dalla tossina prodotta da spore che resistono all’ebollizione. La tossina una volta assorbita viene trasportata nei nervi motori, dove blocca il rilascio di acetilcolina a livello delle sinapsi neuromuscolari dando luogo a paralisi flaccida.

68 TOSSINA TETANICA

69 USI MEDICI DELLA TOSSINA BOTULINICA
Nel 1937 Alan B. Scott, oftalmologo del Smith-Kettlewell Institute, utilizzò la tossina botulinica A (BTX-A) in esperimenti sulle scimmie, e nel 1980 utilizzò il BTX-A per la prima volta negli esseri umani per il trattamento dello strabismo. La BTX-A venne approvata nel 1989 dalla Food and Drug Administration per il trattamento dello strabismo, blefarospasmo e spasmo emifacciale in pazienti con età maggiore di 12 anni. Nel 2002 giunse l'approvazione per l'uso in medicina estetica per il miglioramento temporaneo delle rughe di espressione fra le sopracciglia (linee glabellari). La tossina botulinica agisce inibendo la produzione del neurotrasmettitore acetilcolina: bloccandone il rilascio nei muscoli, non si manifestano rughe, spasmi o tic facciali. Dal 1991 è invece utilizzata per il trattamento della spasticità, sia nell'adulto che nel bambino. La tossina botulinica B (BTX-B) è stata approvata nel 2000 dalla FDA per il trattamento della distonia cervicale

70 PARETE CELLULARE Sia la cellula eucariotica che quella procariotica sono delimitate da una membrana costituita principalmente da fosfolipidi, che si dispongono a formare un doppio strato; la cellula procariotica però è anche dotata di una parete cellulare, esterna alla membrana, costituita per la maggior parte da peptidoglicani (molecole formate da zuccheri e peptidi) che conferisce alla cellula forma e rigidità. Inoltre, alcune cellule procariotiche hanno un'altra membrana esterna costituita da lipopolisaccaridi e proteine.

71 DANNO CELLULARE ENDOTOSSINE
I batteri gram-negativi producono come componenti dello strato esterno dell’involucro cellulare i lipopolisaccaridi che in molte circostanti sono tossici. Queste sostanze sono chiamate endotossine poiche sono generalmente parte integrante della cellula e vengono rilasciate solo quando la cellula va incontro a lisi. Sono prodotte da Escherichia Coli, Shighelle, e salmonella. Inducono diversi effetti fisiologici: febbre perche colpiscono i centri nervosi deputati alla termoregolazione, diarrea, vomito, riduzione di leucociti, piastrine ed uno stato di infiammazione genralizzata fino allo shock

72 ENDOTOSSINE

73 DANNO CELLULARE La maggior parte degli agenti patologici puo’ avere meccanismi d’azione diversi ma le alterazioni biochimiche e morfologiche sono assai simili I piu’ comuni meccanismi molecolari di danno cellulare reversibile (subletale) ed irreversibile (letale) sono: Danno da ipossia/anossia Danno da radicali liberi Danno da sostanze tossiche Danno da virus

74 PATOGENESI DEL DANNO REVERSIBILE E IRREVERSIBILE DA IPOSSIA
DANNO CELLULARE PATOGENESI DEL DANNO REVERSIBILE E IRREVERSIBILE DA IPOSSIA CAUSE: ANOSSIA: mancanza totale di ossigeno IPOSSIA: è una condizione patologica determinata da una carenza parziale di ossigeno nell'intero corpo (ipossia generalizzata) o in una sua regione (ipossia tissutale). Essa genera uno stato di confusione e spaesamento, paragonabile a quello di ubriachezza. A differenza di quest'ultima, tuttavia, la persona colpita non riesce a realizzare le condizioni del suo stato. Questo può generare una sopravvalutazione delle proprie ridotte capacità percettive, che possono essere anche fatali. I primi tessuti a risentire della mancanza o del calo di ossigeno sono i tessuti nervosi, in particolare il cervello, l'apparato visivo e quello uditivo, lo scarso apporto di ossigeno al cervello provoca una percezione sbagliata dei colori e un restringimento del campo visivo, oltre che una perdita della visione centrale (scotoma ).

75 PATOGENESI DEL DANNO REVERSIBILE E IRREVERSIBILE DA IPOSSIA
DANNO CELLULARE PATOGENESI DEL DANNO REVERSIBILE E IRREVERSIBILE DA IPOSSIA CAUSE: a) IPOSSIA IPOSSICA per diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; si verifica per compressioni (fasciature, tumori), per occlusioni (trombosi, embolia, arteriosclerosi), spasmi arteriosi (traumi, freddo), insufficienza cardiaca (ipovolemia). ) Riduzione della pressione parziale di ossigeno nell’aria in montagna. Man mano che si sale, diminuisce l’ossigeno. L’organismo cerca di adattarsi con un iperventilazione, fenomeno di breve durata perché iperventilando si espelle più CO2 b) IPOSSIA ISTOTOSSICA per inibizione dei processi respiratori ad opera di agenti tossici (inibitori enzimatici: cianuri) c) IPOSSIA ANEMICA con riduzione di trasporto di ossigeno nelle emazie in seguito ad anemie di qualsiasi genere . d) IPOSSIA STAGNANTE dovuta al ristagno di sangue nei tesuti per rallentamento del circolo (volvoli, stasi da compressioni, strozzamenti erniali) In tutti questi casi, dove si osserva una diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue venoso, si manifesta una ipossia degli apparati.

76 DANNO CELLULARE ISCHEMIA
L'ischemia (Greco ισχαιμία, isch- riduzione, haima sangue) è una riduzione dell'apporto di sangue con un risultante danno o disfunzione del tessuto, che si verifica per cause intrinseche (occlusione) o estrinseche (compressione) ad un vaso sanguigno. Gli effetti dell’ischemia dipendono dalla sua durata, dalla sua gravità (parziale o totale) e dalle caratteristiche biochimiche dei tessuti.

77 DANNO CELLULARE DANNO DA RADICALI LIBERI:
Sono specie chimiche che possiedono un’unico elettrone spaiato in un orbitale esterno. Sottraggono un elettrone alle altre molecole per completare il loro ottetto Anione superossido, perossido di idrogeno, radicale ossidrile, monossido d’azoto, perossinitrito. EFFETTI DANNOSI SULLE CELLULE: perossidazione dei lipidi danno di membrana danno di proteine-SH danno delle pompe ioniche danno del DNA  alterazione della sintesi proteica, mutazioni danno mitocondriale influsso di calcio EFFETTI EXTRACELLULARI Attivazione di enzimi proteolitici ed ossidaz.diretta dei polisaccaridi Perossidazione delle guaine mieliniche Alterazione della parete endoteliale dei vasi

78 DANNO CELLULARE La perossidazione lipidica è un processo dovuto ai cosiddetti "radicali liberi" (o "perossili"), contenenti ossigeno molecolare con carenza di un elettrone; in virtù di questo, i lipidi contenenti acidi grassi insaturi e i loro esteri vengono direttamente ossidati dall’ossigeno molecolare (il danno è in grado di propagarsi mediante una reazione a catena, in quanto i lipidi privati di elettroni tendono a reintegrare la perdita "rubandoli" alle molecole contigue, fino a coinvolgere anche le proteine del nucleo centrale ed il DNA). Quando vi sia un numero limitato di radicali liberi in circolazione nell'organismo, questa azione si esplica soprattutto contro germi e batteri, la cui membrana cellulare viene così erosa. In caso di sovrabbondanza di questi, invece, l'azione coinvolge in modo massiccio le cellule dell'intero organismo, causando il precoce "invecchiamento" delle cellule e nell'insorgere di varie patologie più o meno gravi come, ad esempio, cancro, sclerosi multipla, diabete, artrite reumatoide, enfisema, cataratta, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, ecc.

79 RADICALI LIBERI Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o più elettroni spaiati negli orbitali esterni Sottraggono elettroni ad altre molecole per completare il loro ottetto Acidi nucleici Proteine Membrane biologiche MOLECOLE BERSAGLIO: STRESS OSSIDATIVO

80 RADICALI LIBERI perossidazione ridotta fluidita’ dei PUFA di membrana
(poliunsatured fatty acid) ridotta fluidita’ di membrana compromessa attività cellulare NEOPLASIE INVECCHIAMENTO Malattie CARDIOVASCOLARI

81 DANNO CELLULARE DANNO DA RADICALI LIBERI:
Generazione di radicali liberi da : respirazione cellulare Ischemia-riperfusione Enzimi del citosol Fagociti (infiammazione) Radiazioni ionizzanti SISTEMI TAMPONE (SISTEMI ANTIOSSIDANTI) glutatione perossidasi superossido dismutasi (SOD) trasforma l’anione superossido in acqua e perossido d’idrogeno Catalasi trasforma il perossido d’idrogeno in acqua e ossigeno. SCAVENGER: vit. E, acido ascorbico, metallotionine (aminoacidi che legano metalli pesanti)

82 DANNO CELLULARE Fattori responsabili della produzione di radicali liberi FATTORI AMBIENTALI:  Inquinamento, Droghe, fumo attivo e passivo, alcool e farmaci,  raggi ultravioletti e radiazioni ionizzanti, stress psicofisico prolungato (attività fisica intensa). Alcuni additivi e sostanze tossiche presenti negli alimenti o sviluppate durante la loro cottura. FATTORI ENDOGENI: Trasporto di elettroni nei mitocondri (produzione aerobica di energia),  B-ossidazione (metabolismo degli acidi grassi), reazioni del citocromo P450 (metabolizzazione di farmaci, sostanze tossiche ecc.). Attività delle cellule fagocitarie (sistema immunitario)

83 DANNO CELLULARE DANNO CELLULARE REVERSIBILE:
Alterazione della fosforilazione ossidativa Rigonfiamento di alcuni mitocondri Rigonfiamento cellulare Iniziale aumento di calcio nel citoplasma vacuolizzazione Acidificazione intracellulare Riduzione della disponibilità di ATP DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE: Blocco della funzione mitocondriale Deplezione di ATP Danno di membrana (perossidazione lipidica) Degradazione e diminuita sintesi di fosfolipidi e proteine Danno da riperfusione (aumento di calcio citosolico, aumentata formazione di radicali liberi, aumentati livelli di acido glutammico) Frammentazione di tutte le membrane interne e rotture dei lisosomi Danno dei lisosomi e autolisi della cellula

84 MODIFICAZIONI BIOCHIMICHE NELLE CELLULE DANNEGGIATE
DANNO CELLULARE MODIFICAZIONI BIOCHIMICHE NELLE CELLULE DANNEGGIATE alterazione dell’attivita’ della pompa ionica ingresso di sodio e fuoriuscita di potassio aumento di acqua intracellulare Elevata perdita senza reintegrazione di ATP attivazione della glicolisi anerobia ed aumento di lattato e piruvato. Diminuzione del ph intracellulare Danno delle membrane Aumento elevato di calcio nel citosol Attivazione di proteasi, fosolipasi ed endonucleasi Aumento dei radicali dell’ossigeno Rilascio di enzimi lisosomiali

85 DANNO CELLULARE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE
DEGENERAZIONI CELLULARI Le varie cause di danno cellulare provocano nelle cellule diversi tipi di alterazioni morfologiche classificate con il termine di DEGENERAZIONI CELLULARI O PROCESSI REGRESSIVI Alla base di queste alterazioni vi è sempre una o piu’ lesioni biochimiche che esprimono il danno causato dall’agente patogeno provocano le degenerazioni cellulari.

86 DEGENERAZIONI CELLULARI
DANNO CELLULARE DEGENERAZIONI CELLULARI RIGONFIAMENTO TORBIDO DEGENERAZIONE VACUOLARE DEGENERAZIONE A GOCCIE IALINE STEATOSI MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE PIGMENTAZIONI PROCESSI REGRESSIVI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE IALINOSI FIBRINOIDOSI AMILOIDOSI FIBROSI-SCLEROSI

87 RIGONFIAMENTO CELLULARE
DANNO CELLULARE DEGENERAZIONI CELLULARI Manifestazione costante di quasi tutte le forme di danno cellulare è il RIGONFIAMENTO CELLULARE Causato prevalentemente da uno spostamento di acqua extracellulare all’interno della cellula. Vari tipi di degenerazioni sono caratterizzate da : ACCUMULO DI ACQUA INTRA CELLULARE: RIGONFIAMENTO TORBIDO DEGENERAZIONE IDROPICA DEGENERAZIONE VACUOLARE

88 DANNO CELLULARE DEGENERAZIONI CELLULARI
PER ACCUMULO DI ACQUA INTRACELLULARE RIGONFIAMENTO TORBIDO Degenerazione cellulare assai comune e ben evidenziabile nel fegato, rene, miocardio, che si verifica in seguito a vari stimoli lesivi (ipossia, ischemia, veleni, tossine batteriche, fenoli alogenati) Le cellule sono rigonfie, il nucleo aumenta di volume, rigonfiamento mitocondriale, e nel citoplasma si fa torbido per la presenza di fitte granulazioni di natura proteica.

89 DANNO CELLULARE DEGENERAZIONI CELLULARI
PER ACCUMLO DI ACQUA INTRACELLULARE DEGENERAZIONE VACUOLARE -IDROPICA Degenerazione cellulare caratterizzata dalla comparsa nel citoplasma di cavità dette vacuoli, a contenuto acquoso. La sua comparsa è legata all’instaurarsi di stati di anossia e si verifica soprattuttto a carico del fegato, rene e del cuore.

90 DANNO CELLULARE DEGENERAZIONI CELLULARI
Vari tipi di degenerazioni sono caratterizzate da : ACCUMULO DI SOSTANZE NORMALMENTE PRESENTI MA NON RIMOSSE IN MANIERA ADEGUATA: STEATOSI DEGENERAZIONE A GOCCIE IALINE ACCUMULO DI SOSTANZE NON PRESENTI NORMALMENTE MA CHE SI ACCUMULANO PER CARENZA CONGENITA DI UN ENZIMA MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE (GLICOGENOSI, SFINGOLIPIDOSI, ..) ACCUMULO DI SOSTANZA ANOMALA ESOGENA O ENDOGENA (PIGMENTI), PERCHE’ LA CELLULA NON L’APPARATO ENZIMATICO PER DEGRADARLA PIGMENTAZIONI: ITTERO, EMOSIDEROSI LIPOFUSCINOSI, ANTRACOSI. Si definisce ittero la colorazione giallastra della pelle, della sclera e delle membrane causata dall'eccessivo innalzamento dei livelli di bilirubina nel sangue. Affinché l'ittero sia visibile il livello deve superare 3-5 mg/dL.

91 DANNO CELLULARE GLICOGENOSI
Il glicogeno è un polimero del glucosio che costituisce una riserva energetica è conservato prevalentemente nel fegato e nei muscoli scheletrici. Il processo di demolizione del glicogeno consta di tre fasi, operate da tre enzimi, quali: glicogeno fosforilasi, enzima deramificante e fosfoglucomutasi Queste malattie genetiche rare vengono denominate glicogenosi e la loro forma specifica è determinata dal tipo di enzima mancante. Si parla così di glicogenosi epatiche, caratterizzate da un accumulo prevalentemente nel fegato e muscolari, in cui l'accumulo è soprattutto muscolare. Ad oggi ne sono state scoperte otto forme, tra le quali quella di tipo I (malattia di von Gierke, con difetto dell'enzima glucosio 6-fosfatasi). Nel gruppo epatico, vi sono poi la tipo III (difetto amilo-1,6 glucosidasi, enzima deramificante), IV (difetto 1,4-1,6 transglucosidasi, enzima ramificante), VI (difetto fosforilasi) e IX (difetto fosforilasi chinasi). Alle forme muscolari appartengono invece il tipo II (malattia di Pompe, con difetto di alfa-glucosidasi, maltasi acida), V (malattia di McArdle, con difetto di miofosforilasi) e VII (malattia di Tarui, con difetto di fosfofruttochinasi).

92 GLICOGENOSI

93 GLICOGENOSI Tutte le glicogenosi vengono trasmesse con modalità autosomica recessiva, con entrambi i genitori portatori sani del gene difettoso che codifica l'enzima mancante. Fa eccezione il tipo IX, che si trasmette con modalità legata alla X. La glicogenosi è dovuta ad un errore del codice genetico. Le persone affette da questa malattia non sono in grado di utilizzare gli zuccheri che sono indispensabili per la crescita e per il buon funzionamento dei loro organi. Gli zuccheri si accumulano nell'organismo diventando dei veri e propri veleni per il fegato, i reni, la milza, i muscoli e il cervello La glicogenosi di tipo I, (malattia di von Gierke, con difetto dell'enzima glucosio 6-fosfatasi)ovvero la più diffusa e studiata, può causare ingrossamento e malfunzionamento del fegato, ipoglicemia a distanza dei pasti (con sudorazione, debolezza muscolare, tremori e convulsioni, fino alla perdita di conoscenza e al coma), valori glicemici costantemente inferiori a quelli normali, alterazione di alcuni esami di laboratorio (con acetone nelle urine, aumento di acido urico, e di acidità nel sangue), adenomi epatici, osteoporosi, bassa statura, deficit immunitario (sono frequenti le infezioni a carico dei vari apparati), insufficienza renale e calcolosi renale. I pazienti affetti da glicogenosi di tipo I sono condannati a mangiare continuamente (sia di giorno, che di notte, con la febbre, il vomito ecc...). Ciò li rende estremamente fragili e vulnerabili e richiede una continua e attenta sorveglianza.

94 DANNO CELLULARE STEATOSI