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LAUREA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE CORSO INTEGRATO B3 MEDICINA E CHIRURGIA GENERALE, FARMACOLOGIA e ANESTESIOLOGIA Programma di Farmacologia AA 2008-2009.

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1 LAUREA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE CORSO INTEGRATO B3 MEDICINA E CHIRURGIA GENERALE, FARMACOLOGIA e ANESTESIOLOGIA Programma di Farmacologia AA Dr. Maria Grazia Giovannini Dipartimento di Farmacologia Viale Pieraccini Firenze Tel Cell fax Obiettivi dell’insegnamento: Lo studente dovrà conoscere i concetti generali di farmacocinetica e farmacodinamica, le azioni terapeutiche e gli effetti collaterali indesiderati e le modalità di somministrazione dei farmaci. Inoltre lo studente dovrà conoscere il meccanismo d’azione, le indicazioni, controindicazioni, tossicità ed interazioni farmacologiche degli specifici farmaci oggetto del programma di farmacologia speciale

2 Farmacologia Generale: Assorbimento dei Farmaci: Fattori che influenzano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche. Vie di somministrazione dei farmaci. Cinetiche di assorbimento. Distribuzione dei Farmaci: Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci. Metabolismo ed eliminazione dei farmaci: Reazioni di fase I e di fase II. Isoforme del citocromo P450. Biodisponibilità ed effetto di primo passaggio. Induzione ed inibizione del metabolismo dei farmaci. Volume di distribuzione, clearance, emivita plasmatica, escrezione renale e biliare dei farmaci. Farmacodinamica: recettori di membrana ed intracellulari: caratteristiche. Interazione farmaco-recettore. Farmaci agonisti totali e agonisti parziali. Farmaci antagonisti reversibili ed irreversibili. Specificità recettoriale e trasduzione del segnale: adenilato ciclasi, fosfolipasi C, sistema dei secondi messaggeri cAMP, IP3 e diacilglicerolo (DAG). Sicurezza di un farmaco. Fasi della sperimentazione preclinica e clinica di un farmaco. Farmacovigilanza Farmacologia Speciale: Farmacologia del sistema respiratorio Basi farmacologiche della terapia dell’asma bronchiale. Basi farmacologiche della terapia antidolorifica ed antinfiammatoria ed antiallergica (FANS, steroidi antinfiammatori, morfina).

3 Farmacologia cardiovascolare Basi farmacologiche della terapia dell’ipertensione e dei fattori di rischio delle malattie cardiovascolari (diabete); Basi farmacologiche della terapia dell’ischemia cardiaca (fibrinolitici, antiaggreganti ed anticoagulanti; antianginosi; antiaritmici); Basi farmacologiche della terapia dello scompenso cardiaco (ACE-I, sartani, diuretici e beta-bloccanti). Neuropsicofarmacologia Basi farmacologiche della terapia dell’ansia, dell’insonnia e dell’epilessia; Basi farmacologiche della terapia della depressione; Basi farmacologiche dell’uso dei farmaci miorilassanti e medicazione pre-anestetica. Farmacologia del sistema gastrointestinale Basi farmacologiche della terapia delle sindromi ipersecretive gastriche; Basi farmacologiche dell’uso dei purganti, lassativi ed antidiarroici; Basi farmacologiche della terapia antiemetica Chemioterapia: Principi di chemioterapia antibatterica. Libri di testo consigliati: Amico-Roxas, Caputi, Del Tacca, Compendio di farmacologia generele e speciale UTET, 2005

4 FARMACOLOGIA La farmacologia è la disciplina che studia i farmaci Per farmaco s’intende qualsiasi sostanza chimica dotata di attività biologica e capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali Secondo l’OMS….. …..un farmaco è “una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente” A) l’effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici ossia l’efficacia del farmaco B) il beneficio del paziente e cioè il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati

5 Specialità medicinali e nomenclatura del principio attivo SpecialitàDCIClasse terapeutica Aulin, Leroden,NimesulideFANS Mesulid…. Amplital, Ibimicin,Ampicillina sodicaAntibiotici Pentrexyl DCI= denominazione Comune Internazionale La conoscenza della DCI è molto importante perché permette di conoscere il principio attivo contenuto nel medicinale. Questo permette di evitare la somministrazione di altri medicinali contenenti lo stesso principio attivo o principi attivi diversi che possono portare ad interazioni farmacologiche.

6 SOMMINISTRAZIONE FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA

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8 FARMACOCINETICA Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo mediante l’analisi di processi di: SOMMINISTRAZIONE ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE

9 Vie di somministrazione di un farmaco Enterale: orale, sublinguale, rettale Parenterale: endovenosa, intramuscolare, subcutanea, intrarteriosa, intracardiaca Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche (cutanea, facile allergizzazione ), oculare, vaginale (es. inalazione di un broncolitico, somministrazione orale di carbone per adsorbire tossici nell’intestino, applicazione locale di un antibiotico nelle vaginiti infettive, infiltrazione di un glucocorticoide nelle articolazioni) Transcutanea: topica regionale o sistemica Razionale per la scelta della via di somministrazione Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore). Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche

10 Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Orale (PO) Assorbimento irregolare Inizio dell’effetto terapeutico variabile e distante nel tempo PRIMO PASSAGGIO attraverso il fegato Inutilizzabile nelle urgenze Facilità della somministrazione Compliance del paziente Sicura Non dolorosa Non necessita aiuti Può essere utilizzata per la maggior parte dei farmaci

11 Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Endovenosa (EV) Costo e difficoltà della somministrazione (riflesso di Bezold-Jarish) Scarsa compliance del paziente Effetti tossici improvvisi Infezioni Embolismo Farmaco solubile in acqua Dosaggio preciso Inizio rapido dell’effetto terapeutico Possibile in ogni stato patologico Possibile per ogni tipo e quantità (grandi) di farmaco

12 Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Transdermica Non può essere utilizzata per tutti i farmaci Inizio dell’azione lento Profilo ematico del farmaco risulta abbastanza costante, simile ad infusione e.v. Evita effetto di primo passaggio Evita variazioni di assorbimento g.i. Buona compliance Permette rapido allontanamento del farmaco

13 Meccanismo di rilascio transdermico Esempi: Scopolamina come anticinetosico Nitroglicerina per trattamento angina pectoris Fentanyl per il dolore grave oncologico

14 FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dall’ambiente esterno alla circolazione sistemica Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilità…. Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute….. Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente…. Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura)…..

15 Assorbimento di un farmaco Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte dei farmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall’ATP L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

16 MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUÒ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE ABCD E A: diffusione passiva B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da carrier D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore

17 Proteine periferiche Proteina integrale La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. MEMBRANA CELLULARE Influenzano l’assorbimento…..  Flusso ematico  Superficie totale disponibile  Tempo di contatto  pH dell’ambiente e pKa del farmaco Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente.

18 E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H 2 O e olio: [farmaco] nella fase oleosa COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase acquosa Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

19 Influenzano l’assorbimento…..  Flusso ematico  Superficie totale disponibile  Tempo di contatto  pH dell’ambiente e pKa del farmaco

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21 Grado di ionizzazione Un Acido è non ionizzato in ambiente acido Una Base è non ionizzata in ambiente basico

22 Influenzano l’assorbimento….. Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es. eccipienti, granulazione) Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 A B1 B2 C digossina plasmatica  g/ml) Tempo (h)

23 ALTRI FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO

24 FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE  Legge di azione di massa  Equazione di Henderson-Hasselbach  Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)  Area della superficie di assorbimento  Velocità del flusso ematico  Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino e della flora intestinale  Trasporto specializzato  Circolo enteroepatico  Effetto di primo passaggio

25 DISTRIBUZIONE Processo di ripartizione in tre fasi liquide: - Plasma - Fluidi extracellulari - Fluidi intracellulari La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti E’ influenzata: a)Flusso ematico b)Permeabilità capillare c)Struttura del farmaco d)Legame con le proteine plasmatiche (albumina, alfa1-glicoproteina)

26 Alla somministrazioneAll’equilibrio Farmaco idrosolubile Farmaco liposolubile Plasma Cellule Plasma Cellule DISTRIBUZIONE

27 La DISTRIBUZIONE è quel processo che serve a portare il farmaco ai differenti organi e tessuti includendo fra questi anche la sede dell’azione terapeutica. Ne determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di eliminazione. VOLUME DI DISTRIBUZIONE = V = D/Co (dose assunta /concentrazione plasmatica) VOLUMI DEI VARI LIQUIDI CORPOREI: Plasma 3,5 L ; fluidi extracellulari 14 L ; fluidi intracellulari 50 L ; Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica significativamente il processo di distribuzione di farmaci e composti endogeni

28 Vd = Dose/ Conc. Plasma Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

29 Fattori che modificano il Vd Cambiamenti del volume extracellulare o del pH Condizioni cliniche: –neonati/anziani –emoconcentrazione e disidratazione –edema –variazioni del tasso di proteine –modificazioni dell’equilibrio acido-base

30 Fattori che influenzano la distribuzione di un farmaco - Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco - Fissazione proteica della molecola - Irrorazione degli organi - Affinità specifica dei tessuti

31 Tipi di barriere tissutali ai farmaci mucosa gastroenterica barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni occludenti) barriera emato-encefalica peritoneo placenta

32 Modelli di distribuzione ed eliminazione dei farmaci A B

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35 Andamento delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione EV IM OS [C] plasmatica (  g/ml) Tempo (h)

36 Biodisponibilità di un farmaco Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico

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39 Legame alle proteine Soprattutto alle albumine Il farmaco legato non attraversa le membrane Equilibrio continuo tra parte libera e legata Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: –FANS –warfarin –doxiciclina –furosemide –chinidina –diazepam –propranololo

40 Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: –Insufficienza epatica –Insufficienza renale –Enteropatie –Parassitosi –Ustioni Se aumenta la quota libera: –Aumento dell’effetto –Aumento della velocità di eliminazione

41 Es Warfarin

42 Metabolismo di un farmaco Metabolismo = biotrasformazione del farmaco. Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri organi (intestino, rene, polmone, ecc…) hanno enzimi biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco somministrato La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco somministrato

43 Metabolismo di un farmaco

44 METABOLISMO Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE

45 Fase I del metabolismo di un farmaco smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH) sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450 (da molecole lipofile a molecole più idrofile) Citocromi P450 (ossidasi miste) Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato, rene, intestino, polmone F(RH)+ O 2 + NADPH + H + F(ROH) + H 2 O + NADP +

46 Fase II del metabolismo di un farmaco (reazioni di coniugazione) Legame del farmaco con molecole quali Acido glucuronico Glutatione Gruppi solfato Gruppi acetato Le reazioni con Acido glucuronico sono le più importanti Sono generalmente processi di inattivazione ma ci sono eccezioni (morfina-6-glucuronide è più attivo della morfina)

47 Fasi del metabolismo di un farmaco Fase 1 Fase 2 Fase I: il farmaco risulta attivato, inatti- vato, immodificato o più tossico Il farmaco coniugato è solitamente inattivo Alcuni farmaci subi- scono direttamente la fase II Prodotti di coniugazione Farmaco Oxid Riduz Idrol

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49 Fattori che influenzano il metabolismo

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55 INDUZIONE ENZIMATICA

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57 INIBIZIONE ENZIMATICA

58 Circolo entero-epatico dei farmaci

59 VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA PRINCIPALI SECONDARIE

60 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

61 ELIMINAZIONE PER VIA RENALE 1)I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezionedipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente. A pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano sotto forma ionizzata, quindi sono meno riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti. Viceversa vale per i farmaci che sono basi deboli.

62 Riassorbimento Attivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) PassivoFarmaci Secrezione (meccanismo attivo) Farmaci anionici (penicillina/probenecid) Farmaci coniugati

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64 CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell’urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio) Cl = flusso plasmatico renale (PAI) Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina) Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto

65 Clearance Eliminazione completa di un farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione Cl = volume di liquido depurato dal farmaco nell’unità di tempo (ml/min/kg) Dipende dal t 1/2 e dal Vd Cl = K x Vd

66 Tempi di emivita Necessari per determinare: –Intervalli tra le dosi –Durata dell’effetto benefico o tossico –Tempi di sospensione Per reazioni di I° ordine –t 1/2 SEMPRE costante –t 1/2 = / K

67 Emivita *** Sono necessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%*** N° di t½ Frazione di farmaco rimanente % 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% %

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69 Somministrazione ripetuta Somministrazione i.v. ripetuta di dosi uguali di un farmaco; intervallo tra le dosi= t 1/2. I rettangoli bianchi indicano la quantità di farmaco presente nell’organismo nel momento immediatamente precedente la somministrazione della dose; i rettangoli gialli rappresentano la dose e la somma indica la quantità di farmaco presente nell’organismo nel momento immediatamente successivo ad ogni somministrazione. In teoria il plateau è raggiunto dopo un numero infinito di dosi e quindi di t 1/2, in realtà per t=7 t 1/2 si raggiunge il 99% del valore del plateau; lo stesso intervallo di tempo riduce la quantità di farmaco nell’organismo, a somministrazione interrotta, ad 1/128 del valore di plateau

70  Etnia  Sesso (gravidanza)  Peso  Condizioni ambientali  Effetti psicologici (effetto PLACEBO)  Alimentazione  Età: neonato, bambino, adulto, anziano

71 DOSE ORALE TRATTO G.I. FEGATO CLEARANCE DOSE I.V. CIRCOLAZIONE SISTEMICA ORGANO BERSAGLIO EFFETTO DISTRIBUZIONE PERIFERICA Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per un tempo adeguato RECETTORE

72 Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche Caratteristiche del farmacoPassaggio attraverso le membrane biologiche PROCESSO PASSIVO Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool) - Filtrazione attraverso i pori Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal gradiente di pH ai due lati della membrana MECCANISMO DI TRASPORTO Sostanze idrosolubili non ionizzate con diametro superiore a 4 Å (glucosio) - Diffusione facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore Acidi e basi organiche ionizzate-Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore Proteine ed altre grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)


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