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I FARMACI GENERICI: UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE Catania, 16 novembre 2006 Equivalenza farmacocinetica ed equivalenza clinica Roberto.

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1 I FARMACI GENERICI: UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE Catania, 16 novembre 2006 Equivalenza farmacocinetica ed equivalenza clinica Roberto Padrini Università di Padova

2 Equivalenza terapeutica di prodotti medicinali Un prodotto medicinale è considerato equivalente ad un altro se: a) contiene la stessa quantità di principio attivo b) dimostra la stessa efficacia e tollerabilità clinica In pratica, lequivalenza terapeutica viene riconosciuta se due prodotti hanno una biodisponibilità equivalente, intendendo per biodisponibilità la velocità e lentità di assorbimento di un principio attivo dalla preparazione farmaceutica

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4 MISURA DELLA BIODISPONIBILITA e criteri statistici di bioequivalenza media geometrica e C.I. 90% compresi tra -20% e +25% della media geometrica del farmaco di riferimento

5 Fattori confondenti, non farmaceutici negli studi di bioequivalenza 1)Determinanti fisiologici, patologici e farmacologici della velocità e dellentità dellassorbimento orale 2)Parametri farmacocinetici non riguardanti lassorbimento che possono modificare i parametri di biodisponibilità (AUC, Cmax, Tmax) 3)Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici) Fattori confondenti, non farmaceutici negli studi di bioequivalenza 1)Determinanti fisiologici, patologici e farmacologici della velocità e dellentità dellassorbimento orale 2)Parametri farmacocinetici non riguardanti lassorbimento che possono modificare i parametri di biodisponibilità (AUC, Cmax, Tmax) 3)Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici)

6 ASSORBIMENTO INTESTINALE stomaco intestino tenue colon capillare intestinale A B C D Determinanti della VELOCITA dellassorbimento (Tmax): A = tempo di disgregazione del preparato e solubilizzazione del farmaco B = tempo di svuotamento dello stomaco (cibo, farmaci, età) C = passaggio attraverso la mucosa intestinale (diffusione, trasposto) D = flusso di sangue portale (malattie, farmaci, attività fisica)

7 Influenza della velocità di assorbimento (Ka) sui parametri di bioequivalenza

8 A = Ka (h -1 ): 2 B = Ka (h -1 ): 1 C = Ka (h -1 ): 0.5 A = Ka (h -1 ): 2 B = Ka (h -1 ): 1 C = Ka (h -1 ): 0.5

9 ASSORBIMENTO INTESTINALE stomaco intestino tenue colon capillare intestinale fegato Determinanti dell ENTITA dellassorbimento (Cmax e AUC): 1.Caratteristiche della preparazione farmaceutica 2.Presenza di cibo o liquidi nello stomaco 3.Inattivazione del farmaco ad opera di: acidità gastrica batteri intestinali enzimi della parete intestinale, del fegato e del polmone polmone

10 Biodisponibilità della felodipina dopo somministrazione orale: A) con 240 mL di acqua B) con 240 mL di succo di pompelmo C) dopo 5 giorni di ingestione di succo di polpelmo 3 volte al dì A B C

11 Plasma metoprolol concentrations in poor ( ) and extensive ( ) metabolizers of debrisoquine after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally. (Lennard MS, et al. NEJM 307: , 1982). Farmacogenetica e studi di biodisponibilità

12 From: Dalen P, et al. Clin Pharmacol Ther 63: , Farmacogenetica e studi di biodisponibilità

13 Influenza di CL e Vd sui parametri di biodisponibilità D F AUC = CL D F Cmax Vd Tmax = log (Ke Ka) Ke-Ka CL Ke = Vd

14 Influenza della velocità di eliminazione (Ke) sui parametri di bioequivalenza

15 A = Ke (h -1 ): 0.05 B = Ke (h -1 ): 0.1 C = Ke (h -1 ): 0.2 A = Ke (h -1 ): 0.05 B = Ke (h -1 ): 0.1 C = Ke (h -1 ): 0.2

16 Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità (AUC, Cmax, Tmax) Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare) Vantaggi: estrapolazione della AUC allinfinito Metodi non parametrici: I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo Problemi: non applicabili al di fuori dellintervallo di campionamento Vantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti e il tipo di cinetica Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità (AUC, Cmax, Tmax) Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare) Vantaggi: estrapolazione della AUC allinfinito Metodi non parametrici: I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo Problemi: non applicabili al di fuori dellintervallo di campionamento Vantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti e il tipo di cinetica

17 AUC 24h = 699 Cmax = 80 Tmax = 2 AUC = 700 Cmax = 74 Tmax = 2.9 Metodi a confronto Non parametriciParametrici

18 NECESSITA DI STANDARDIZZARE IL DISEGNO DELLO STUDIO 1) Disegno crossover, con randomizzazione e washout adeguato tra i due periodi di trattamento 2)A digiuno da 10 ore prima della somministrazione 3)Somministrazione con quantità standard di acqua (~ 240 mL) 4)Posizione clinostatica per almeno 2 ore dalla somministrazione, successivamente lattività fisica e la postura vanno standardizzate 5)Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore, successivamente lalimentazione va standardizzata 6)Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione 7)Selezione dei volontari: preferibilmente non fumatori, ambo i sessi, età: anni, BMI normale

19 PROBLEMI APERTI A)Secondo lFDA il 20% dei generici non sono bioequivalenti: maggiori problemi con i farmaci più idrofili, a più stretto indice terapeutico e con cinetica non lineare. B)Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (I.C. 90% tra -20% e +25%) sono adeguati anche per i farmaci a indice terapeutico stretto? C)Allequivalenza farmacocinetica corrisponde sempre unequivalenza clinica? La bioequivalenza viene dimostrata su soggetti sani, dopo dosi singole: esistono differenze nei pazienti? (età, patologie, co-trattamenti) esistono differenze dopo dosi multiple? (cinetiche dose-dipendenti e tempo-dipendenti, accumulo di metaboliti attivi)


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