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DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA: CLASSIFICARION AND INITIAL INVESTIGATION Alfredo Pontecorvi & Pietro Locantore Cattedra di Endocrinologia Policlinico.

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1 DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA: CLASSIFICARION AND INITIAL INVESTIGATION Alfredo Pontecorvi & Pietro Locantore Cattedra di Endocrinologia Policlinico Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore FOCUS ON ENDOCRINE NEOPLASIA - Roma Luglio 2010

2 Motivi più frequenti di riscontro occasionale di nodulo tiroideo ECD vasi epiaortici Screening ecografico dal ginecologo Familiarietà tireopatica Aritmie cardiache Visita dietologica Mal di gola, disfagia, ecc. Screening in piazza

3 The widespread use of ultrasonography has resulted in a dramatic increase in the prevalence of clinically inapparent thyroid nodules - Mortensen et al., JCEM Gharib, Mayo Clin Proc Ezzat et al., Arch Intern Med 1994 The epidemic of thyroid nodules -Tan & Gharib, Ann Intern Med Ross, UpToDate, 2005

4 Thyroid nodule: a common clinical problem In iodine-sufficient areas the prevalence of palpable thyroid nodules ranges between 3-7% of the population In mild to moderate iodine-deficient areas (i.e.: Italy) the prevalence is higher (~10%) Thyroid nodules are more common: in elderly persons in women in subjects with a history of radiation exposure 1) Tunbridge et al., Clin Endocrinol ) Vander et al., Ann Intern Med 1968

5 at autopsy or by US by palpation Prevalence (%) Mazzaferri Age (years) Prevalence: The epidemic of thyroid nodules by palpation at autopsy or US

6 Ultrasound prevalence of thyroid nodules Author Country Frequenecy Prevalence (MHz) (%) Carroll USA Horlocker USA Stark USA Brander Finlandia Tomimori Brasile Woestyn Belgio Range: 19-67%

7 Primary need is to exclude the presence of a thyroid malignant lesion, independent of nodule size Because of the high prevalence of nodular thyroid disease, it is neither economically feasible nor necessary to: submit all thyroid nodules to surgery submit all thyroid nodules for a complete assessment of their structure and function It is essential to develop and follow a reliable, cost- effective strategy for diagnosis and treatment of thyroid nodules Preoperative Diagnosis of Thyroid Nodules

8 Vast majority of nodules are asymptomatic Absence of symptoms does not rule out malignancy Risk of cancer similar in a solitary nodule and MNG History and Physical Examination in Patients with a Thyroid Nodule

9 Prevalence of Occult Thyroid Carcinoma Method AuthorSubjects (n) Prevalence (%) Autopsy Mortensen,1955 Silversbeg, 1966 Fukunaga, 1971 Sampson, ,8 2,7 24 5,7 Surgery Delides, 1987 Pelizzo, ,8 10,5 Burguera and Gharib 2000

10 Prevalence of thyroid nodules at US = 30-50/100 pts. Thyroid US = Autoptic exam Prevalence of Autoptic Ca = ~ 5/100 Estimated Prevalence of Clinical Ca = ~5/1000 Thyroid US detects 9 out of 10 cancers that would probably remain silent throughout life Thyroid Nodule vs. Thyroid Carcinoma

11 Yearly incidence of thyroid cancer is increasing (rank #8) In the USA 23,500 cases of differentiated thyroid cancer are diagnosed each year Gharib, Mayo Clin Proc 1994 Belfiore et al, Acta Endocrinol 1989 Hodgson et al., Ann Surg Oncol 2004 Jemal et al., Cancer J Clin 2005 Thyroid Nodules and Thyroid Cancer

12 Trends in Incidence and Mortality of Thyroid Cancer ( ) and Papillary Tumors by Size ( ) in the United States Davies L et al., JAMA 2007

13 High incidence of thyroid cancer 13.2/10 5 inhabitants/year (total: ~ 670 cases/year in Sicily) Papillary Thyroid Cancer (PTC) represents ~ 90% of all thyroid cancers 11.6/10 5 inhabitants/year Thyroid Nodules and Thyroid Cancer Thyroid Tumor Registry of Sicily ( )

14 Carcinoma Tiroideo Istotipo Registro Tumori Tiroide - Regione Sicilia ( )

15 Benign tumors Follicular adenoma - Follicular adenoma Colloid Embryonal Fetal Hurtle cell - Papillary adenoma - Teratoma Malignant tumors - Papillary carcinoma Pure papillary Mixed papillary/follicular (tall cell, follicular, oxyphil, solid) - Follicular carcinoma Hurtle cells Clear cells Insular carcinoma - Medullary carcinoma - Undifferentiated - Miscellaneous Lymphoma, Sarcoma, Squamous cell carcinoma, Metastatic tumors Neoplasms of the thyroid

16 ATA Guidelines for management of thyroid nodules

17 Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Data clinici e anamnestici Funzionalità tiroidea Scintigrafia Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

18 Race Age 70 years Male sex Persistent hoarseness, dysphonia or dysphagia Firm or hard consistency, fixed nodule Growing nodule Cervical adenopathy Thyroid function Physical Data in Patients with a Thyroid Nodule Factors suggesting increased risk of malignant potential:

19 History of thyroid cancer in one or more first degree relatives History of cancer syndromes with TC (i.e: FAP, Cowden, etc.) History of external beam radiation as a child Exposure to ionizing radiation in childhood or adolescence Environmental factors Prior hemithyroidectomy with discovery of thyroid cancer MEN2/FMTC-associated RET protooncogene mutation 18 FDG avidity on PET scanning Calcitonin >100 pg/mL High-risk history

20 Nodulo e Cancro della Tiroide: fattori ambientali Hawaii: lincidenza è la più elevata del mondo (soprattutto uomini cinesi e donne filippine) Sicilia:Elevata incidenza carcinoma papillifero Ruolo metalli pesanti, radiazioni, carenza iodica ?

21 Prevalenza di carcinoma papillifero della tiroide in soggetti esposti a fall-out radioattivo (Chernobyl) Bambini Adolescenti Giovani adulti Numero di casi

22 Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Data clinici e anamnestici Funzionalità tiroidea Scintigrafia Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

23 Nodulo tiroideo Funzionalità tiroidea Il riscontro di valori di TSH ridotti o ai limiti inferiori della norma, specie se in presenza di gozzo multinodulare, suggerisce lesecuzione della Tireoscintigrafia per valutare la presenza di noduli tiroidei autonomamente funzionanti

24 Scintigrafia tiroidea Nodulo tiroideo (> 1 cm) Nodulo freddo non irradiato <10% maligno irradiato 30-40% maligno Nodulo caldo o isocaptante TSG-I 123 < 1% maligno TSG-Tc 99 < 5% maligno ~ 10% ~ 90% * Discordanza tra 99 Tc vs. 131 I = 3-5%

25 Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Data clinici e anamnestici Funzionalità tiroidea Scintigrafia Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

26 Nodulo tiroideo La rivoluzione ecotomografica Più sensibile della palpazione - noduli < 1,0 cm - noduli localizzati posteriormente Più sensibile della tireoscintigrafia Troppo sensibile? - incidentaloma tiroideo

27 Nodulo tiroideo Vantaggi dellecotomografia 1.Misura diametri e volume del nodulo (tempo 0) 2.Identifica altri noduli non palpabili 3.Individua alcune caratteristiche di sospetto 4.E di ausilio allFNA

28 Identificazione ecografica di ulteriori noduli tiroidei in pazienti con apparente singolo nodulo tiroideo AutorePaeseFrequenza sonda (MHz) Pazienti (n) Paziente con >1 nodulo (%) Scheible et al.USA Walker et al.Europa Brander et al.Finlandia Tan et al.USA

29 Nodulo Tiroideo Caratteristiche ecografiche di sospetto Ipoecogenicità Assenza della capsula e margini irregolari Microcalcificazioni DAP > DT (taller than wider) Vascolarizzazione intranodulare disordinata Linfonodi laterocervicali sospetti

30 Nodulo tiroideo: struttura 63-78% dei carcinomi tiroidei sono ecograficamente ipoecogeni Isoecogeno Ipoecogeno

31 - margini irregolari e poco definiti - alone ipoecogeno assente - margini regolari e definiti - alone ipoecogeno presente Nodulo tiroideo: margini

32 Nodulo tiroideo Infiltrazione tessuti circostanti Margini irregolari e infiltrazione muscolare

33 Taller than wider Nodulo tiroideo: forma

34 Nodulo tiroideo con microcalcificazioni interne - particelle iperecogene non ecoattenuanti - elevata specificità (76-93%) - elevato PPV (76%) - bassa sensibilità (36-59%) - prevalenza nei Ca papilliferi (corpi psammomatosi) Microcalcificazioni

35 Nodulo tiroideo con macrocalcificazioni Calcificazioni anche nei noduli benigni: - capsulari, sottili, a guscio duovo - intranodulari e grossolane a zolle Macrocalcificazioni

36 Nodulo tiroideo ECD: disorganizzazione vascolare Carcinoma midollare bilaterale

37 US features suggestive for malignancy Sipos. Thyroid, 2009

38 US features suggestive for malignancy Rago T et al, EJE 1998 Quadro ecografico predittivo di malignità soprattutto quando coesistono più caratteri di sospetto

39 Metastasi linfonodale di carcinoma tiroideo papillifero

40 Nodulo tiroideo Identificazione linfoadenopatie secondarie Forma rotonda (DL/DAP<1.5) Ilo vascolare assente o eccentrico Microcalcificazioni Lacune fluide (necrosi) Corticale ispessita e ipoecogena Vascolarizzazione corticale con sovvertimento della angioarchitettura

41 Elastography: New Developments in Ultrasound for Predicting Malignancy in Thyroid Nodules Rago T et al, J Clin Endocrinol Metab 2007 Elasticità

42

43 US is a very subjective method and highly dependent on the skill of the performer Four expert radiologists independently reviewed US images twice at 6-week intervals Echogenicity, composition, margin, shape, calcification, vascularity were evaluated. Overall sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and accuracy for the four radiologists were 88.2%, 78.7%, 76.2%, 89.6%, and 82.8%, respectively Experienced radiologists showed more than a moderate degree of agreement in US assessment of thyroid nodules, and their final assessments were highly accurate. Ultrasonography Variability

44 Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Dati clinici e anamnestici Scintigrafia Funzionalità tiroidea Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

45 Agoaspirazione Tiroidea (FNA) Effettuabile ambulatoriamente Senza anestesia Ago sottile (23-27G) 2-3 aspirazioni/nodulo Elevata sensibilità e specificità FN = 2-4%, FP = <1% 5-20% prelievi indeterminati

46 The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, November 2009 Nodulo tiroideo: quali noduli tiroidei sottoporre a FNA?

47 Classificazione clinico-citologica su agoaspirato delle lesioni nodulari tiroidee (Consensus Italiana SIAPEC/IAP – Ott 2007) CLASSE DIAGNOSTICA CATEGORIA DIAGNOSTICA TRATTAMENTO RACCOMANDATOCORRISPONDENZA ISTOLOGICA TIR-1 Non diagnostico/ non rappresentivo Non diagnostico: ripetizione dopo 1 mese Cisti/emorragia: controllo e/o ripetizione Cisti TIR-2 Negativo per cellule maligneControllo clinico. A giudizio del clinico o su suggerimento del citopatologo si puo ripetere per minimizzare i FN Gozzo nodulare; nodulo adenomatoso microfollicolare in gozzo; tiroidite TIR-3 Inconclusivo/indeterminato (proliferazione follicolare) Asportazione chirurgica della lesione ed esame istologico. Non esame estemporaneo. Decisione presa sulla base del contesto clinico-strumentale. Alcuni marcatori possono essere utili nella discriminazione tra casi chirurgici e casi medici (GAL-3, HBME-1, CK19) Adenoma follicolare; neoplasie a cellule ossifile; carcinoma follicolare minim. invasivo; carcinoma papillare var. follicolare TIR-4 Sospetto di malignit à Eventuale ripetizione della FNC a giudizio del clinico o su suggerimento del citopatologo. Asportazione chirurgica della lesione con eventuale esame estemporaneo Prevalentemente variet à follicolare del carcinoma papillare TIR-5 Positivo per cellule maligneIntervento chirurgico per i carcinomi differenziati (anche in considerazione del contesto clinico). Prosecuzione dell iter diagnostico in caso di ca. anaplastico, metastasi o linfoma Neoplasia maligna

48 Necessità per il citologo di ottenere una scheda clinica che riassuma i principali dati anamnestici e clinico-strumentali

49 Tireoglobulina Calcitonina, CEA, Cromogranina A, PTH HBME-1 Galectina-3 Citocheratina 19 ret/PTC Rb p53 p21, p27 PPAR (?) BRAF Carcinomi Tiroidei Markers Immunocitochimici (ICC) Markers di identificazione Markers di malignità o prognostici

50 HBME-1 and Galectin-3 In combination with Galectin-3, HBME-1 represents a very useful diagnostic marker This combination helps in better identifying malignant neoplasms of the thyroid (especially papillary carcinoma) even on fine-needle aspiration biopsies. De Matos et al, Histopathology 2005 Papotti et al, Mod. Pathol Rossi et al, Cancer 2005 Rossi et al, Histopathology 2006

51 NODULO FOLLICOLARE (TIR 3) Polimorfismo Nucleare ICC Polim. Nucl. + ICC SENSIBILITA 96%100% SPECIFICITA 70,8%76,4%92,3% ACCURATEZZA DIAGNOSTICA 83,7%89,1%97% VALORE PREDITTIVO POSITIVO 77,4%83,3%95% VALORE PREDITTIVO NEGATIVO 94,4%100% Nodulo Follicolare Morfologia e ImmunoCitochimica

52 TSH-R Gs- H-, K- e N-ras Ret/PTC BRAF Trk PAX8-PPAR MdmX p53 Molecular genetics of thyroid disease Geni implicati nella trasformazione neoplastica tiroidea

53 V900E accounts for almost all BRAF oncogenic mutations V900E down-regulates major tumor suppressor genes and thyroid iodide-metabolizing genes and up-regulates of cancer-promoting molecules Worse prognosis (clinical progression, recurrence, and treatment failure) BRAF mutation will likely have significant impact on the clinical management of PTC. Role of BRAF mutation in PTC

54 Sun et al, JCEM 2010 BRAF mutation in cytological diagnosis of PTC 1074 pazienti Sensibilità FNA aumentata da 67,5 89,6% Accuratezza diagnostica aumentata da 90,9 96,6% 9 casi di PTC identificati solo da analisi BRAF 5 falsi positivi di BRAF

55 Algorithm for the evaluation of patients with one or more thyroid nodules

56 DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA: CLASSIFICARION AND INITIAL INVESTIGATION Alfredo Pontecorvi & Pietro Locantore Cattedra di Endocrinologia Policlinico Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore FOCUS ON ENDOCRINE NEOPLASIA - Roma Luglio 2010

57 Trends in Incidence and Mortality of Thyroid Cancer ( ) and Papillary Tumors by Size ( ) in the United States Davies L et al., JAMA 2007

58 Strength of Panelists Recommendations Based on Available Evidence

59 US features suggestive for malignancy Color flow doppler sonography Rago T et al, EJE 1998


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