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IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA INTRODUZIONE ALLE APPLICAZIONI E AI METODI SINTETICI TECNOLOGIE DEL FLUORO E DEI MATERIALI ORGANICI FLUORURATI Corso.

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1 IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA INTRODUZIONE ALLE APPLICAZIONI E AI METODI SINTETICI TECNOLOGIE DEL FLUORO E DEI MATERIALI ORGANICI FLUORURATI Corso di Laurea Specialistica in Ingegneria Chimica Dip. CMIC Giulio Natta, Politecnico di Milano A.A Fabio Parmeggiani Matr Prof. Walter NAVARRINI

2 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 2 Abbondanza terrestre del fluoro = 0.08% (13° in ordine di abbondanza) Presente in larghissima parte come CaF 2, ma non esclusivamente! Composti organici fluorurati naturali Lantibiotico nucleocidina, isolato dal batterio Streptomyces Calvus, si è dimostrato troppo tossico per usi clinici. Praticamente tutti i (pochi) composti organici naturali contenenti fluoro sono estremamente tossici. Primo composto fluoroorganico isolato in natura: acido monofluoroacetico, dallarbusto Dichapetalum Cymosum. Veleno letale, usato come rodenticida come sale sodico (LD 50 circa 2 mg/kg) Non esiste un antidoto comprovato.

3 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 3 Composti organici fluorurati naturali acido fluoroacetico 4-fluorotreonina ω-fluoroacidi grassi acido ω-fluorooleico acido (2R,3R)-2-fluorocitrico fluoroacetone nucleocidina acido (2R,3R)-2-fluoro-3-idrossiglutarico acido (9S,10R)-9,10-diidrossi-ω-fluorostearico

4 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 4 Principi attivi farmaceutici fluorurati Nel 1957 compare sul mercato il primo principio attivo farmaceutico fluorurato: 5-fluorouracile (5-FU) usato come antineoplastico (chemioterapico anticancro). Nel 1990 già oltre 200 fluorofarmaceutici in commercio, in netto aumento negli anni recenti. Attualmente circa il 20% del mercato dei principi attivi farmaceutici è coperto da sostanze fluorurate per un business di oltre 100 GUS$. (percentuale ancora maggiore si è stimata per il mercato degli agrochemicals) Fonte: IMS Health, IMS Market Prognosis International, Feb 2007 Aumento % Mercato mondiale GUS$

5 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 5 Rank 2006 Brand namesGeneric name Sales 2006 (M$US) Change from 2005 Companies 1 LipitorATORVASTATIN14,3857% Pfizer, Astellas Pharma 2 Advair, SeretideFLUTICASONE6,12912% GlaxoSmithKline 3 Plavix, IscoverCLOPIDOGREL6,057-5% Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis 4 NexiumESOMEPRAZOLE5,18212% AstraZeneca 5 NorvascAMLODIPINE4,8663% Pfizer 6 RemicadeINFLIXIMAB4,42823% Johnson & Johnson, Schering-Plough 7 EnbrelETANERCEPT4,37920% Amgen, Wyeth 8 ZyprexaOLANZAPINE4,3644% Eli Lilly 9 DiovanVALSARTAN4,22315% Novartis 10 RisperdalRISPERIDONE4,18318% Johnson & Johnson 11 AranespDARBEPOETIN ALFA4,12126% Amgen 12 Rituxan, MabTheraRITUXIMAB3,86116% Roche, Genentech, Biogen Idec, Chugai 13 EffexorVENLAFAXINE3,7228% Wyeth 14 Protonix, PantozolPANTOPRAZOLE3,6214% Wyeth, Altana, Solvay 15 SingulairMONTELUKAST3,57920% Merck & Co. 16 SeroquelQUETIAPINE3,5623% AstraZeneca, Astellas Pharma 17 Prevacid, TakepronLANSOPRAZOLE3,4253% TAP, Takeda 18 Procrit, EprexERYTHROPOIETIN3,18-4% Johnson & Johnson 19 Cozaar, HyzaarLOSARTAN3,1634% Merck & Co. 20 FosamaxALENDRONATE3,134-2% Merck & Co. Rank 2006 Brand namesGeneric name Sales 2006 (M$US) Change from 2005 Companies 1 LipitorATORVASTATIN14,3857% Pfizer, Astellas Pharma 2 Advair, SeretideFLUTICASONE6,12912% GlaxoSmithKline 3 Plavix, IscoverCLOPIDOGREL6,057-5% Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis 4 NexiumESOMEPRAZOLE5,18212% AstraZeneca 5 NorvascAMLODIPINE4,8663% Pfizer 6 RemicadeINFLIXIMAB4,42823% Johnson & Johnson, Schering-Plough 7 EnbrelETANERCEPT4,37920% Amgen, Wyeth 8 ZyprexaOLANZAPINE4,3644% Eli Lilly 9 DiovanVALSARTAN4,22315% Novartis 10 RisperdalRISPERIDONE4,18318% Johnson & Johnson 11 AranespDARBEPOETIN ALFA4,12126% Amgen 12 Rituxan, MabTheraRITUXIMAB3,86116% Roche, Genentech, Biogen Idec, Chugai 13 EffexorVENLAFAXINE3,7228% Wyeth 14 Protonix, PantozolPANTOPRAZOLE3,6214% Wyeth, Altana, Solvay 15 SingulairMONTELUKAST3,57920% Merck & Co. 16 SeroquelQUETIAPINE3,5623% AstraZeneca, Astellas Pharma 17 Prevacid, TakepronLANSOPRAZOLE3,4253% TAP, Takeda 18 Procrit, EprexERYTHROPOIETIN3,18-4% Johnson & Johnson 19 Cozaar, HyzaarLOSARTAN3,1634% Merck & Co. 20 FosamaxALENDRONATE3,134-2% Merck & Co. Cinque dei venti farmaceutici più venduti sono fluorurati! Top-20 dei principi attivi farmaceutici

6 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 6 Un efficace principio attivo farmaceutico deve: 1)essere assorbito facilmente nel flusso sanguigno (per esempio attraverso lepitelio intestinale se somministrato per via orale) 2)ridistribuirsi efficacemente nellorganismo (soprattutto attraversare le pareti fosfolipidiche delle cellule) per raggiungere i siti attivi interessati 3)legarsi facilmente agli opportuni enzimi e recettori per esercitare la sua azione specifica nel meccanismo biologico 4)dopo lazione decomporsi rapidamente e in metaboliti atossici Effetti indotti dal fluoro nelle interazioni biologiche Lintroduzione del fluoro in virtù delle sue peculiari proprietà può influenzare profondamente ognuno di questi passaggi il fluoro è intrinsecamente bioattivo. So why something so rare in nature has become so common in medicines? [Prof. J. Swinson]

7 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 7 Per esempio la fluorurazione di anelli aromatici, di doppi legami C=C o di catene alifatiche corte aumenta sempre la lipofilicità della molecola. Il gruppo trifluorometile è uno dei sostituenti più lipofili noti. Eccezioni importanti sono le catene alchiliche sature lunghe e alcuni α- fluorocarbonili. Effetto lipofilo Prof. Corwin Hansch π X = Δ logP = logP X – logP H In generale, la fluorurazione aumenta la lipofilicità. CF 3 CH 2 OH 0.68 CF 3 (CH 2 ) 2 OH 0.05 CF 3 (CH 2 ) 4 OH-0.04 CH 3 (CH 2 ) 4 F π F C 6 H 5 F FC 6 H 4 OH FC 6 H 4 OH FC 6 H 4 COOH FC 6 H 4 COOH FC 6 H 4 OCH 2 COOH 0.22 C 6 H 5 COCF C 6 H 5 OCF CH 3 COCH 2 COCF C 6 F Quantificazione tramite i coefficienti di partizione:

8 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 8 Lintroduzione di fluoro aumenta lacidità dei centri acidi adiacenti e diminuisce la basicità dei centri basici. Leffetto è dovuto allattrazione elettronica ed è di validità molto generale. Effetto acido Esempio: serie degli acidi fluoroacetici e delle 1-fluoroetilammine Inoltre lacidità influenza anche in modo rilevante gli equilibri di solubilità del composto nei fluidi biologici (coefficiente di distribuzione, logD). pK a (25°C) ΔpK a CH 3 COOH CH 2 FCOOH 2.6 –2.2 CHF 2 COOH 1.3 –3.5 CF 3 COOH 0.2 –4.6 pK a (25°C) ΔpK a CH 3 CH 2 NH CH 2 FCH 2 NH –1.7 CHF 2 CH 2 NH –3.4 CF 3 CH 2 NH –5.0

9 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 9 Aumento della lipofilicità Riduzione della basicità Stabilizzazione metabolica Biodisponibilità = Frazione del composto in esame somministrato che raggiunge inalterato la circolazione sistemica (intravenoso = 100%). Aumento della biodisponibilità generalmente lintroduzione del fluoro aumenta la biodisponibilità del farmaco Esempi: aumento della biodisponibilità per effetto lipofilo e per effetto acido 4 ng/ml 0.5 h post 3 mg/kg p.o. 216 ng/ml 0.5 h post 3 mg/kg p.o. 4.2 μg/ml 0.5 h post 30 mg/kg p.o μg/ml 0.5 h post 30 mg/kg p.o. pK a = 9.7 pK a = 8.0

10 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 10 I valori classici dei raggi di van der Waals (calcolati da Pauling) sono ormai considerati obsoleti per quanto riguarda lanalogia sterica tra idrogeno e fluoro. Misure più accurate hanno mostrato che latomo di fluoro è in realtà sensibilmente più voluminoso rispetto allidrogeno. Effetto sterico Dal punto di vista sterico il fluoro è più simile allossigeno che allidrogeno e la sostituzione di C=O con C-F si è rivelata promettente in molti casi. Il gruppo CF 3 invece non trova equivalenti alchilici adeguatamente isosterici. Il più simile come dimensioni è lisopropile, ma in alcuni casi lanalogia è debole perché è più ingombrante e non assialsimmetrico. Raggi di van der Waals [Å]

11 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 11 Ciononostante, spesso si verifica lassenza di effetti sterici tra H e F, anche se lingombro sterico del fluoro è sempre maggiore. Bioisosteria = Possibilità di scambiare due atomi o gruppi funzionali con forma e dimensione analoghe ma non necessariamente uguali, senza alterare lefficacia biologica del composto in esame. Effetto sterico Esempio: gruppo peptidomimetico -CF=CH- nello sviluppo di un inibitore stabile della DPP-IV -CO-NH- peptidico -CF=CH- peptidomimetico

12 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 12 Sono complementari e conseguenti agli aspetti sterici gli aspetti conformazionali. Lintroduzione del fluoro altera spesso notevolmente la conformazione molecolare preferita (anche nei casi di isosteria). Effetto conformazionale Esempio: differenti conformazioni a minore energia di anisolo e trifluorometossibenzene Ciò ha diretta influenza sulle interazioni biologiche del composto. Tanto più la molecola è predisposta ad assumere la conformazione ideale per linterazione con i siti attivi, tanto più favorita sarà tale interazione. φ PhOCH 3 Δ E [kcal/mol] φ [°] PhOCF 3 Δ E [kcal/mol] φ [°]

13 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 13 Esempio: sviluppo di inibitori della trombina – simulazione dellinterazione substrato-enzima Effetto conformazionale ΔΔG = –1.1 kcal/mol X K i [μM] H 1.60 F0.26 X

14 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 14 Approccio tipico alla ricerca farmaceutica: lead optimization Variazione sistematica delle funzionalità di un composto guida e verifica sperimentale dellattività biologica (in vitro o in vivo). Strategia di ottimizzazione nella drug discovery Ezetimibe lead compound Every time you see a biologically active molecule that has fluorine in it, it could be there for a different reason. [Prof. W. Dolbier] I composti vanno sintetizzati! Una simulazione al computer dellinterazione substrato-enzima (in silico) può fornire solo uno screening preliminare! Esempio: lead optimization di un inibitore dellassorbimento del colesterolo

15 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 15 Reagenti di fluorurazione per applicazioni in chimica fine Quindi, indipendentemente dal modo di procedere, è indispensabile trovare metodi sintetici adeguati per il composto voluto.

16 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 16 Reagenti di fluorurazione fondamentali Reagenti fluoruranti NUCLEOFILI F – ELETTROFILI F + RADICALICI F· F2F2 KF, HFCF 3 OF I problemi nelluso dei reagenti tradizionali sono esclusivamente di sicurezza e di selettività. Per la ricerca farmaceutica sono necessari metodi specifici.

17 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 17 Sostituzione di alogeni con ioni fluoruro HF reazione di Swarts Fluoruri metallici (KF, CsF, NaF, AgF/CaF 2, …) e processo Halex Ammonio quaternario (TBAF, TMAF, TBABF, …) e fosfonio quaternario Altre fonti di fluoruro (PS·HF, TAS-F, Cp 2 CoF, …) Sostituzione di idrogeno con fluoro F 2 elementare Reagenti elettrofili O-F (R f OF, RCOOF, FClO 3, …) Reagenti elettrofili N-F (R 2 NF, R 3 NF + A –, …) XeF 2 Fluorurazione di gruppi funzionali ossigenati (deossifluorurazione) Py:(HF) x reattivo di Olah SF 4 e derivati modificati (DAST, Deoxofluor, …) FARs fluoroalkylamine reagents (Ishikawa, Yarovenko, …) Fluorurazione di gruppi funzionali azotati Fluorurazione di gruppi funzionali solforati Perfluoroalchilazione (trifluorometilazione) Reagenti di fluorurazione selettiva

18 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 18 Reagenti fluoruranti elettrofili N-F 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]ottano bis(tetrafluoborato) F-TEDA-BF 4 (Selectfluor ® ) N-fluoroperfluoropiperidina N-fluorobenzensolfonimmide (NFSI) N-fluoropiridinio triflato (reagente di Umemoto) N-fluorochinuclidinio fluoruro Vantaggi: - solido cristallino non igroscopico - notevolmente stabile (oltre 190°C) - praticamente atossico (LD mg/kg) - utilizzabile nella comune vetreria

19 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 19 Sintesi del Selectfluor ® Selectfluor ® (F-TEDA-BF 4 ) La reattività può essere modulata cambiando il gruppo quaternarizzante (-CH 3, -C 8 H 17 < -CH 2 Cl < -CH 2 CF 3 ). Il controanione influenza ligroscopicità % TEDA (DABCO)

20 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 20 Meccanismi di azione del Selectfluor ® Selectfluor ® (F-TEDA-BF 4 ) A fully developed substrate-dependent mechanistic continuum S N 2(F) to SET. [Prof. R. E. Banks] SET S N 2(F) δ+δ+ δ+δ+

21 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 21 Radical clock (esempio di esperimento per lindagine sul meccanismo) Selectfluor ® (F-TEDA-BF 4 ) …però questo dimostra solo che la reazione è più veloce della ciclizzazione. Con i reattivi N-F non si osserva la formazione di prodotti ciclici, (mentre con XeF 2 sì). F–X SET F–X S N 2(F)

22 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 22 Applicazioni del Selectfluor ® 82% o/p = 6:2 80% o/p = 62:38 96% o/p = 1:1 65% 32% Fluorurazione di composti aromatici

23 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 23 Applicazione commerciale: 4-fluororesorcinolo Applicazioni del Selectfluor ® La sintesi precedentemente impiegata prevedeva una sequenza di quattro stadi, basata sulla chimica tradizionale (textbook chemistry): 60% 6% ~12%

24 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 24 Applicazioni del Selectfluor ® 91% 87% 96% Fluorurazione di carbanioni stabilizzati

25 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 25 Applicazioni del Selectfluor ® 90% 95% si può arrivare con ottime rese (85-90%) anche al difluoruro Fluorurazione di enoli

26 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 26 Applicazione commerciale: steroidi fluorurati 16- e 6- Applicazioni del Selectfluor ® Androsterone acetato R = Ac R = TMS 90% (2h) da enolacetato 92% (15 min) da sililenoletere Idrocortisone enolacetato 95% (15 min)

27 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 27 Applicazione industriale: sviluppo di processo per la fluorurazione-6 α di uno steroide-tipo (androstadiendione) Applicazioni del Selectfluor ® Epimerizzazione in ambiente acido (HCl (g) ) porta a α/β = 83:17 allequilibrio Cristallizzazione frazionata separa α puro 97% (EtOAc, 18 h) Temperatura di reazione –25°C 1.1 eq Selectfluor Tempo di reazione circa 2 h Resa 88% Rapporto α/β = 57:43 α/βα/β M [kg], X [-] T [°C], Q R [W/kg subst ] Tempo di reazione [h] QRQR M T X

28 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 28 Fluorurazione-addizione di alcheni e alchini attivati Applicazioni del Selectfluor ® 96% 98% 51%

29 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 29 Transfer fluorination Applicazioni del Selectfluor ® Sfruttata per la preparazione di reagenti fluoruranti analoghi chirali: Chinina (QN) F-QN-BF 4 Cinchona officinalis

30 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 30 Applicazione: sintesi enantioselettiva del Maxipost ® Applicazioni del Selectfluor ® (S)-(+)-BSM Maxipost ® F-2NphQN-BF 4 chiral fluorinating agent resa = 98% ee% = 88% ee% ricrist. = 99%

31 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 31 La previsione sistematica degli effetti dellintroduzione del fluoro nelle molecole biologiche è ancora molto spesso difficile. Grazie allintroduzione di nuovi reattivi di fluorurazione sempre più specifici, sicuri e versatili, i ricercatori hanno potuto e potranno sperimentare lintroduzione sistematica del fluoro in sempre nuove molecole bioattive al fine di ottimizzare assorbimento, distribuzione, azione e metabolismo della sostanza, cioè lintero viaggio del principio attivo attraverso lorganismo vivente e ottenere i farmaci del futuro. Conclusione Fluorine leaves nobody indifferent; it enflames emotions, be that affections or aversions. As a substituent it is rarely boring, always good for a surprise, and often completely unpredictable. [Prof. M. Schlosser]

32 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 32 In realtà, un lavoro simile non termina mai. Lo si deve dichiarare concluso quando, a seconda del tempo e delle circostanze, si è fatto il possibile. J. W. Goethe (Il viaggio in Italia, 1817) GRAZIE PER LATTENZIONE

33 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 33 B. E. Smart, J. Fluor. Chem. 2001, 109, 3-11 K. L. Kirk, Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, A. M. Thayer, Chem & Eng News 2006, 84, 23, K. Müller et al., Science 2007, 317, H. J. Böhm et al., ChemBioChem 2004, 5, J. Swinson, PharmaChem, 2005, 6, F. M. D. Ismail, J. Fluor. Chem. 2002, 118, C. Isanbor et al., J. Fluor. Chem. 2006, 127, K. L. Kirk, J. Fluor. Chem. 2006, 127, D. B. Harper et al., Nat. Prod. Rep. 1994, 11, W. R. Dolbier, J. Fluor. Chem. 2005, 126, M. Schlosser, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 110, Esempi specifici citati: T. Fujita et al., J. Med. Chem. 1964, 86, A. Leo et al., Chem. Rev. 1971, 6, J. L. Castro et al., J. Med. Chem. 1998, 41, D. L. Gernert et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, T. D. Penning et al., J. Med. Chem. 1997, 40, J. W. Clader, J. Med. Chem. 2004, 47, 1-9 J. T. Welch et al., Tetrahedron 1996, 52, K. Zhao et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, J. Klocker et al., Chem. Phys. Lett. 2003, 367, Bibliografia sulla chimica farmaceutica dei fluorurati

34 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 34 R. D. Chambers, Fluorine in organic chemistry, CRC press R. E. Banks, J. C. Tatlow, Organofluorine chemistry: principles and commercial applications, Plenum L. German, S. Zemskov, New fluorinating agents in organic synthesis, Springer-Verlag Reviews generali su gruppi specifici di reattivi: S. D. Taylor et al., Tetrahedron 1999, 55, S. Rozen, Chem. Rev. 1996, 96, G. S. Lal et al., Chem. Rev. 1996, 96, T. Umemoto, Chem. Rev. 1996, 96, G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 22, H. Sun et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, T. B. Patrick, Chem. Rev. 1986, 86, J. S. Molliet, J. Fluor. Chem. 2001, 109, W. Navarrini et al., J. Fluor. Chem. 1999, 95, Documentazione tecnica SIGMA-ALDRICH Documentazione tecnica AIR PRODUCTS Documentazione tecnica ALFA AESAR Bibliografia sui reagenti di fluorurazione selettiva

35 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 35 Generalità sulle caratteristiche e potenzialità del reattivo: P. T. Nyffeler et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, G. S. Lal, J. Org. Chem. 1993, 58, R. E. Banks, J. Fluor. Chem. 1998, 87, 1-17 R. P. Singh et al., Acc. Chem. Res. 2004, 37, L. Manral, Synlett 2006, 5, J. J. Hart et al., J. Fluor. Chem. 1999, 100, E. W. Oliver et al., J. Electroanal. Chem. 1999, 474, 1-8 Documentazione tecnica AIR PRODUCTS Esempi di applicazioni specifiche citati: R. E. Banks et al., J. Fluor. Chem. 1999, 96, M. D. Burkhart et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, J. Yang et al., Heteroatom Chem. 1998, 9, 2, B. Greedy et al., Chem. Commun. 2001, L. Zoute et al., Org. Biomol. Chem. 2003, 1, M. Zupan et al., J. Org. Chem. 1995, 60, A. K. Forrest et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, Bibliografia sulle applicazioni del Selectfluor ®

36 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 36 Procedura generale per la fluorurazione con Selectfluor ®

37 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 37 Sostituzione di alogeni con ioni fluoruro HF reazione di Swarts Fluoruri metallici (KF, CsF, NaF, AgF/CaF 2, …) e processo Halex Ammonio quaternario (TBAF, TMAF, TBABF, …) e fosfonio quaternario Altre fonti di fluoruro (PS·HF, TAS-F, Cp 2 CoF, …) Sostituzione di idrogeno con fluoro F 2 elementare Reagenti elettrofili O-F (R f OF, RCOOF, FClO 3, …) Reagenti elettrofili N-F (R 2 NF, R 3 NF + A –, …) XeF 2 Fluorurazione di gruppi funzionali ossigenati (deossifluorurazione) Py:(HF) x reattivo di Olah SF 4 e derivati modificati (DAST, Deoxofluor, …) FARs fluoroalkylamine reagents (Ishikawa, Yarovenko, …) Fluorurazione di gruppi funzionali azotati Fluorurazione di gruppi funzionali solforati Perfluoroalchilazione (trifluorometilazione) Reagenti di fluorurazione selettiva

38 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 38 Una delle possibilità per aumentare la nucleofilicità dello ione fluoruro (base di Lewis hard) è accoppiarlo a un acido di Lewis soft, per esempio lo zolfo. Il reagente di deossifluorurazione classico è infatti SF 4. Problemi connessi: - poco selettivo in alcuni casi, per disidratazioni, riarrangiamenti, etc. - gas liquefatto (bp = –40°C a pressione atmosferica) - estremamente tossico (TLV-C = 0.1 ppm) - corrosivo quasi come HF sia per i tessuti biologici che per i materiali Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF 4 dietilamminozolfo trifluoruro (DAST) Uno dei primi sostituti proposti è il DAST. Vantaggi: - liquido a temperatura e pressione ambiente - stabile in assenza di umidità - assai meno tossico - utilizzabile nella comune vetreria

39 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 39 Ma luso su larga scala del DAST è fortemente limitato da problemi di instabilità termica. Già a 80-90°C si osserva linizio della decomposizione con sviluppo di gas e pochi gradi sopra si ha linnesco del runaway. In questottica sono stati sviluppati composti analoghi del DAST dotati di maggiore stabilità termica, di cui il più efficace scoperto nel 1999 e attualmente commercializzato con il nome di Deoxofluor ®. Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF 4 pirrolidinozolfo trifluoruro morfolinozolfo trifluoruro (morpho-DAST) bis(metossietil)amminozolfo trifluoruro (Deoxofluor ® )

40 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 40 Meccanismo di decomposizione del DAST La lenta (e insidiosa) decomposizione che si verifica oltre gli 80-90°C forma il difluoruro, molto meno stabile del trifluoruro di partenza. Attorno ai 130°C (quando si è accumulata una quantità sufficiente di difluoruro) avviene la decomposizione molto esotermica di questultimo che fa da innesco per la detonazione dellintera massa di DAST. Si ottengono prodotti gassosi e residui carboniosi solidi. Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF 4

41 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 41 Analisi del comportamento termico di decomposizione Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF 4 Temperatura [°C] Tempo [h] Temperatura [°C] (plot -1/T [K]) Temperatura [°C] Flusso termico [W/g] Pressione [psia] Flusso termico [mW] Self heat rate [°C/min] DAST 1720 J/g Deoxofluor 1120 J/g DAST Deoxofluor DAST morpho-DAST Deoxofluor DAST 90°C DAST 80°C Deoxofluor 90°C Deoxofluor 80°C

42 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 42 Sintesi del Deoxofluor ® Meccanismo di deossifluorurazione degli alcoli Deoxofluor ®

43 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 43 Fluorurazioni di gruppi funzionali con Deoxofluor ® Applicazioni del Deoxofluor ® ALCOLI ALDEIDI CHETONI SOLFURI (E SOLFOSSIDI) TIOESTERI ACIDI CARBOSSILICI (E CLORURI ACILICI) 63% 95% 85% 96% 94% 96%

44 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 44 Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Applicazioni del Deoxofluor ® DEOXOFLUOR SOLVENTE MICROMIXER IR SOLUZIONE DI STEROIDE T1 T2 T3 T4 T5 CAMPIONE LAVAGGIO GAS QUENCH REATTORE PFR P1 P2 R1 M1 Bayer Schering Pharma, 2008

45 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 45 Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Raccolta dati cinetici batch Applicazioni del Deoxofluor ® Conversione (X) e selettività (S) in funzione del tempo Solventi: toluene (bp 110°C), mesitilene (bp 165°C), tetralina (bp 207°C)

46 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 46 Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Cinetica di reazione Applicazioni del Deoxofluor ® Parametri del modello calcolati da fitting dei dati batch (Berkeley Madonna 8.0.1) steroide (S) + deoxofluor (D) difluoruro (F) + byprod. steroide (S) + deoxofluor (D) vinilfluoruro (V) + byprod. 2 deoxofluor (D) byprod. deoxofluor (D) byprod. k1k1 k2k2 k3k3 k4k4

47 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 47 Applicazione industriale: sviluppo di processo per la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone) Verifica del modello e ottimizzazione delle condizioni Applicazioni del Deoxofluor ® Conversione (X) e selettività (S) in funzione del tempo di residenza (i punti sono dati sperimentali, le curve sono simulazioni dal modello) Condizioni ottimizzate per PFR: T = 120°C, τ = 30 min

48 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 48 Procedura generale per la fluorurazione con Deoxofluor ®

49 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 49 Generalità sulle caratteristiche e potenzialità dei reattivi: M. Hudlickŷ, Org. React. 1988, 35, C. J. Wang, Org. React. 1985, 34, J. Mann, Chem. Soc. Rev. 1987, 16, W. J. Middleton, J. Org. Chem. 1975, 40, 5, R. P. Singh et al., Synthesis 2002, 17, P. A. Messina et al., J. Fluor. Chem. 1989, 42, G. S. Lal et al., J. Org. Chem. 1999, 64, W. J. Middleton et al., Org. Synth. Coll. 1988, 6, Documentazione tecnica AIR PRODUCTS Esempi di applicazioni specifiche citati: D. S. Negi et al., Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, Bibliografia sulle applicazioni di DAST e Deoxofluor ®

50 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 50 Principi attivi farmaceutici fluorurati CIPROFLOXACINA (antibatterico ad ampio spettro) FLUOXETINA (antidepressivo) ALOPERIDOLO (antipsicotico) FLUPREDNISOLONE (antinfiammatorio) DIFLUNISAL (analgesico antipiretico) ATORVASTATINA (anti-ipercolesterolemia) GALOCITABINA (antineoplastico) RISPERIDONE (anti-schizofrenia)

51 Tecnologie del fluoro e dei materiali organici fluorurati 51 2-fluoro-2-deossiglicosidi Glicosil fluoruri Applicazioni del Selectfluor ® 70% 97%


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